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Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.

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1 Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 Conflits dintérêts sur cette session MSD: prise en charge congrès SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

3 Lipides –statines et insuffisance rénale chronique: Le décor LIRC: Une maladie fréquente : 2,5 à 3 millions dIRC en France Sous-diagnostiquée 50% liée à diabète ± HTA A haut risque cardio-vasculaire Facteurs de progression identifiés Associée à une dyslipidémie athérogène Essais de traitements avec hypolipémiants (Statines) négatifs (sauf dans les études post-hoc et les méta-analyses) Du nouveau… LIRC: Une maladie fréquente : 2,5 à 3 millions dIRC en France Sous-diagnostiquée 50% liée à diabète ± HTA A haut risque cardio-vasculaire Facteurs de progression identifiés Associée à une dyslipidémie athérogène Essais de traitements avec hypolipémiants (Statines) négatifs (sauf dans les études post-hoc et les méta-analyses) Du nouveau… SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

4 Définitions de linsuffisance rénale chronique SHARP-LYON CNCF-Octobre Stade Description DFG (ml/min/1.73m 2 ) Signes datteinte rénale IRC débutante IRC modérée IRC sévère IRC terminale 90 60–89* 30–59 15–29 <15 ou dialyse K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES N 3 M

5 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Altérations du Métabolisme des Lipides au cours des Néphropathies (Landray AJKD 2001) CholestérolTGHDL N Protéinuriques IRC Diabète Transplanté

6 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 AS Go et al., N Engl J Med 2004 n = between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs Estimated GFRCV event Adjusted hazard ratio 60 ml/min/1.73 m Stade III ( ) Stade IV2.8 ( ) Stade V3.4 ( ) Un risque de décès et dévènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de linsuffisance rénale Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) x3 x10

7 Le risque de mortalité cardiovasculaire augmente avec le déclin du DFG et laugmentation de la protéinuruie (ACR) Mortality is reported for general population cohorts assessing albuminuria as urine ACR. Each cell represents a pooled relative risk from a meta-analysis; bold numbers indicate statistical significance at Po0.05. Incidence rates per 1000 person-years for the reference cell is 4.5. Adapted from Levey, AS Kidney Int Jul;80(1): >105 > <10 ACR Relative Risk eGFR

8 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Facteurs de risque cardio-vasculaire chez linsuffisant rénal FRCV «traditionnels» Age Sexe masculin HTA Hyperlipidémie Diabète Tabac Obésité Facteurs de RCV additionnels Hyperhomocystéinémie LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant Dysfonction endothéliale Protéinurie… Anémie, activité physique diminuée Surcharge volémique, HVG Etat inflammatoire chronique Produit PxCa Insulinorésistance Rigidité artérielle

9 9 Des facteurs de progression de linsuffisance rénale chronique en partie identifiés 1.HTA 2.Protéinuri e 3.Lipides ? 4.Néphrotox icité 5.Tabac, protides Temps (an) ml/min/an ralentissement -12ml/min/an Ccr (ml/min) Intervention rémission régression Facteurs de progression : IR modérée IR sévère Dialyse IR terminale Stade 3 Stade 4 Stade 5

10 Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusquen Novembre 2010 (ASN DENVER) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

11 Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Baigent C, et al. Lancet 2011.

12 SHARP : justification de l'étude Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100) Les essais réalisés avec les statines dans lIRC terminale sont négatifs (AURORA / 4D) Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines en population générale (prévention I ou II aire ) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée Le bénéfice dun traitement hypolipémiant sur la progression de linsuffisance rénale nest pas établi chez lhomme (méta- analyses) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

13 SHARP : critères d'inclusion Antécédents d'insuffisance rénale chronique non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée –Hommes : 1,7 mg/dl (150 µmol/l) –Femmes : 1,5 mg/dl (130 µmol/l) dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale Age 40 ans Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire Pas dindication évidente de traitement hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

14 Placebo (4 191) Ezétimibe/Simvastatine (4 193) Simvastatine (1 054) non ré-randomisés (168) Etude SHARP : Méthodologie de létude Randomisés (9 438) Randomisés (886) Placebo (4 620) Ezétimibe/Simvastatine (4 650) Suivi médian 4,9 années Baigent Lancet 2011 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

15 SHARP : caractéristiques initiales CaractéristiqueMoyenne (ET) ou % Age62 (12) Hommes63 % PA systolique (mm Hg)139 (22) PA diastolique (mm Hg)79 (13) Indice de masse corporelle 27 (6) Fumeur13 % Maladie vasculaire15 % Diabète23 % Patients non dialysés uniquement (n = 6 247) DFGe (ml/min/1,73m 2 )27 (13) Albuminurie80 % SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

16 Patients dialysés n = Patients non dialysés n = DFG (ml/mn/1,73m²) moy (SD) 27 (13) < (20 %) 15 – (43 %) 30 – (36 %) 60 – (1 %) (0 %) données manquantes 232 Albuminurie normale1 124 (20 %) microalbuminurie2 125 (37 %) macroalbuminurie2 432 (43 %) données manquantes 701 Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation Am Heart J 2010, 160: SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

17 PatientsPatients Population non-dialysés dialysés globale n = n = 3056 n = Cholestérol total (g/l) 1,941,791,89 LDL-cholestérol (g/l)1,111,001,08 HDL-cholestérol (g/l)0,440,420,43 Triglycérides (g/l)2,062,062,06 Etude SHARP : Paramètres lipidiques initiaux Am Heart J 2010, 160: SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

18 SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude Ezé. /simv.Placebo Observance66 %64 % Statine hors étude5 %8 % Tous hypolipémiants confondus 71 %8 % ~2/3 d'observance Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

19 SHARP : principaux objectifs Objectif principal Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Objectifs secondaires Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs Principal objectif au niveau rénal Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

20 Suivi (années) Proportion de patients présentant un événement (%) Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94) Log-rank 2 P = 0,0022 Placebo Ezé. /simv. SHARP : événements athérosclérotiques majeurs SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

21 Relation entre la réduction de lincidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C Lancet 2005; 366: % 40% 30% 20% 10% 0% -10% 0,5 1,0 1,52,0 Réduction des évènements Réduction du LDL-C mmol/L Evènements vasculaires majeurs 0,83 17% SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 % SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

22 SHARP : évts vasculaires majeurs RR et IC à 95 % EvénementPlaceboEzé. /simv. (n = 4 620)(n = 4 650) Evénement coronaire majeur213(4,6 %)230(5,0 %) AVC non hémorragique131(2,8 %)174(3,8 %) Revascularisation284(6,1 %)352(7,6 %) Evts athérosclérotiques majeurs526(11,3 %)619(13,4 %)diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) Autre décès cardiaque162(3,5 %)182(3,9 %) AVC hémorragique45(1,0 %)37(0,8 %) Autres évts vasculaires maj.207(4,5 %)218(4,7 %)diminution de 5,4 % SE 9,4 (p = 0,57) Événement vasculaire majeur701(15,1 %)814(17,6 %)diminution de 15,3 % SE 4,7 (p = 0,0012) 0,60,81,01,21,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur SHARP : évts athérosclérotiques majeurs

23 RR et IC à 95 % PlaceboEzé. /simv. Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur (n = 4 620)(n = 4 650) Non dialysés (n = 6 247)296(9,5 %)373(11,9 %) Dialysés (n = 3 023)230(15,0 %)246(16,5 %) Évt athérosclérotiques maj.526(11,3 %)619(13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) 0,60,81,01,21,4 SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation Pas d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25)

24 RR et IC à 95 % EvénementPlaceboEzé. /simv. meilleur Placebo meilleur (n = 3 130)(n = 3 117) Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT)1 057(33,9 %)1 084(34,6 %)0,97 (0,89-1,05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès1 477(47,4 %)1 513(48,3 %)0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x créatinine1 190(38,2 %)1 257(40,2 %)0,94 (0,86-1,01) 0,60,81,01,21,4 SHARP : résultats au niveau réna (= progression IRC)

25 SHARP : incidence de cancer Proportion de patients présentant un événement (%) Placebo Ezé. /simv. Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13) Log-rank 2 P = 0,89 Suivi (années)

26 SHARP : conclusions Tolérance de lassociation Ezetimibe-Simvastatine dans lIRC Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études des statines) Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

27 SHARP : Conséquences SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

28 NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core Curriculum: Management of Dyslipidemia All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes 1 Lipid goals 1,2 Special attention should made to CKD patients with diabetes Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin 1,2 Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment 2 *For people with diabetes and CKD stages Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56: National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S LDL-C GoalNon-HDL-C Goal < 1g/L (<2.59 mmol/L) (<0.7g/L optional)* <1,30 g/L (<3.36 mmol/L) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

29 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769– ESC/EAS Guidelines: Summary Treatment Recommendations for LDL-C Very High Risk Documented cardiovascular disease by: o Invasive or non-invasive testing o Previous MI o Acute coronary syndrome o Coronary revascularization o Ischemic Stroke o Peripheral artery disease Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria) Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m 2 ) 10-year risk SCORE 10% Cardiovascular Risk Levels SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

30 Merci de votre attention … ! Questions SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

31 R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: Registre REACH*** patients > 45 ans avec Antécédents de maladie coronaire, cérébrovasculaire, AOMI, ou 3 FdR athérothrombotiques Prévalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 % Quelques chiffres de prévalence: 2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rénale chronique non terminale 2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7% Soit : 1,5 millions ! * ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant En FRANCE ? SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

32 Commentaires : ce que lon sait après SHARP Confirmation des études post-hoc (CARE, TNT…, des méta-analyses sur le bénéfice des statines avant dialyse Questions : dialysé = point de non retour ? = initier tôt le traitement hypolipémiant Effet hypocholestérolémiant prédominant (SIMVA + EZE) ? BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

33 Observation Ex Clinique: BMI= 29kg/m 2 PA = 170/108 mmHg Biologie Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m 2 ) Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l Cholestérol T = 2,6g/l LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l Glycémie à jeun = 1g/l ECG = HVG H… 54 ans Tabagisme actif (1p/j) Hypertendu

34 BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011 Quel est le RCV de Mr H… Age Fumeur Hypertendu MRC DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV) Albuminurie Dyslipidémie Son risque CV est très élevé !!!!

35 BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011 Que proposer à Mr H… ?

36 BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011 Que proposer à Mr H… ? Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…) Modifications du style de vie Arrêt tabac Restriction sodée, AG insaturés Exercice, réduction pondérale Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour: Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC Agir sur la dyslipidémie (SHARP)

37 BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011 Que proposer ? (suite) Traitement hypolipémiant Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L) Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ? Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique

38 BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011 Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication… Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement) Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004) Maladie coronaire "différente"

39 Merci de votre attention … ! Questions BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

40 SHARP : rapport initial et plan d'analyse des données Am Heart J 2010;0:1-10.e10 Diminution des LDL-C sur un an de 0,3 g/L avec la simvastatine seule et de 0,43 g/L avec ézé./simv. 10/20 mg Confirmation de la sécurité de l'ézétimibe lorsqu'il est associé à la simvastatine (résultats à un an) Plan d'analyse des données modifié, publié sous forme d'annexe avant la levée de l'insu des principaux résultats SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

41 Hyperglycémie chronique et microangiopathie rénale HTA et sténose des artères rénales Dépôts mésangiaux dIgA (maladie de Berger) Glomérulonéphrite lupique Néphropathies interstitielles iatrogènes (abus danalgésiques) Polykystose rénale Syndrome dAlport P Jungers et al., Enquête Ile-de-France Néphrologie 2001 Enquête nationale IRCT - CNAM-DHOS % Maladies de système 6% Maladies de système 6% 7% 9% 14 % 20 % 21 % Diabète + HTA = 44 % Etiologies de lIRC


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