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LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation.

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1 LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation LEvidence based medicine les atouts, les limites en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble INSERM U823

2 Définition n L'Evidence-Based Medicine se définit comme l'utilisation consciencieuse et judicieuse des meilleures données actuelles de la recherche clinique dans la prise en charge personnalisée de chaque patient. Sackett DL, et al. BMJ 1996 ; 312 : Pertinence Expérience Préférence

3 n Patient or problem n Intervention, test of exposure n Comparison interventions n Outcomes

4 Meta-analysis of original data Systematic revue of RCTs RCT Cohort Case-control Analyses using computer databases Series with literature control Cases series case reports Expert opinion Animal research / in vitro studies Evidence pyramid Olkin – J Clin Epidemiol; 48:

5 Intérêt de la randomisation… Prise en compte des facteurs de confusion connus ET inconnus dans lestimation de la relation entre un facteur X et un résultat Y Traitement A TraitementB DC 5% DC 40% IGSII 10 IGS II 48 Fact X 90% Fact X 10%

6 Allocation aveugle et aléatoire Est ce que les investigateurs ont les moyens de savoir (ou de prédire) dans quel groupe sera le prochain sujet?

7 Tirage au sort aveugle aléatoire « Trials with unconcealed allocation consistently overestimate benefit by ~40% » Schulz KF et al. Lancet 2002;359: Altman DG et al – BMJ 2001; 323;

8 EBM.. POUR n amélioration des connaissances, n Des habiletés à la recherche biblio, n support à lenseignement, n permet aux juniors de participer à la décision, n permet une meilleure communication avec les patients et une meilleure utilisation des ressources Permet didentifier le meilleur traitement et de faire le meilleur choix en connaissance de cause Kerridge I & Henry D – BMJ 1998; 1151

9 n Questionnaire étalonné et validé explorant les connaissances et les habiletés (15 scénarios cliniques) n 203 participants (61% réponses) à 3 jours de formation n Amélioration très nette du score restant < aux experts

10 Obstacles à lEBM n Accès à linformation? n Manque de moyens n Manque de formation spécialisée n Interprétation incorrecte n Refus du résultat n Volonté de ne pas concevoir des procédures n Coût Villar J – ICM 2005; 31:196

11 Alternatives à lEBM Facteur décisionnel marqueur Outils de mesure Unité de mesure Evidence-based Essai randomisé Meta-analyse Rapport des cotes Eminence-based Eclat de la crinière argentée Photometre Densité optique Véhémence Volume sonore SonometreDécibels Eloquence Charme du discours et drapé du costume Téflometre Score dadhésion collante Providence Ferveur religieuse Angle de genuflexion Unité de piété Indécision Niveau de morosité NihilometreSoupirs Frousse Degré de phobie juridique Tout est imaginable Solde banquaire Confidence-basedBravade Test à la sueur anidrose Isaacs D and Fitzgerald D - BMJ 1999;319:1618

12 Tout article scientifique est biaisé par 4 (5) acteurs n Auteur n Etre publié (accepte tous les compromis sur le message) n Rédacteur n Innovation, équilibre thématique, plaire au propriétaire (biais de publication) n Expert n Subjectivité prouvée, affectivité n Propriétaire n Liens avec des sociétés savantes, avec des industriels n Lecteur n Ne lit que la version finale, a le droit de ne pas lire, de ne pas accepter Maisonneuve H - EBM J 1996

13 RCT et impact socio-économique n Poids de largent et de lambition n Poids économique vital pour lindustrie n Mise sur le marché 500 millions de $ Études négatives non publiées n Compétitions entre les CRO et les structures indépendantes (academiques) le moins cher et le plus conciliant gagne…. le moins cher et le plus conciliant gagne…. « the use of clinical trials primarily for marketing makes a mockery of clinical investigation » n Poids économique majeur sur la vie dun journal n Impact factor, publicité, suppléments, actionnariat…. Dreyfuss D – ICM 2005; 31:345

14 Source de financement et bénéfice Lexchin J – BMJ 2003; 326:1167 OR=4.05

15 Institutional AcademicIndustry Relationships Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15): National survey, 2006, 125 allopathic medical schools 459 of 688 department chairs completed the survey (67%) 60% of department chairs had personal relationship with industry Consultant (27%) Member of a scientific advisory board (27%) Paid speaker (14%) officer (7%), founder (9%) A member of the board of directors (11%) Two-thirds (67%) of departments as administrative units had relationships with industry. No effect on professional activities (66%) BUT negative impact on conducting unbiased research (72%)

16 Campbell EG et al - JAMA. 2007;298(15):

17 Méta-analyses…. n Hétérogénéité des essais inclus n Analyse minutieuse n Scores de qualité n Qualité de la meta-analyse (double lecture, analyses de sensibilité, exhaustivité biblio) n Biais de publication n 271/1041 des essais réalisés par des « professionnels » ( Dickersin K et al – 1987) n 27 soumis et refusés n 33% stop prématuré n Le reste: résultats négatifs ou sans intérêt n Intérêt des registres dessais déclarés +++ A ne faire que si une RCT de même taille nest pas faisable( ou dans un 1er temps)

18 Discrepancies between large meta-analyses and subsequent large RCT (>1000 Pts) Lelorier J et Gregoire G: NEJM 1997; 337:8:536

19 n Articles originaux sur cirrhose et hépatites de 1945 à 1999 dans Lancet et Gastroenterology (RCTs et non RCTs tiré au sort par période de 5 ans) n Toutes les meta-analyses de 1945 à 1992 (tous les journaux) n Aucune jusquà 1980 n Scores de qualité des RCTs et des meta-analyses n Classification par 6 experts aveugles en 3 classes n Conclusions toujours valables n Conclusions valables mais obsolètes n Conclusions fausses

20 n 285/474 (60%) conclusions sont encore vraies, 91 (19%) obsolètes, 98 (21%) fausses n Conclusions encore vraies entre 1980 et 1999: 76% n Méta-analyses sur données individuelles: 6/6 vraies Survie à 20 ans: Méta-analyses: 57 10% Non RCTs: 87 2 % RCTs: 85 3% P<0.001 IF>10!!

21 Obstacles à lEBM en réanimation 1. Changement de comportement par diffusion passive 2. Population des études non représentative de la vraie vie 3. Le critère de jugement aurait pu être intéressant mais pas de la manière dont il est présenté 4. Les résultats sont en risque relatif et pas en variation du risque absolu 5. Les résultats sont basés sur le sacro-saint petit p dépendant de leffectif et pas du réél effet 6. Une RCT peut être contre dite par une autre quelques temps après

22 Low Tidal volume

23 Obstacles à lEBM en réanimation 1. Changement de comportement par diffusion passive 2. Population des études non représentative de la vraie vie 3. Le critère de jugement aurait pu être intéressant mais pas de la manière dont il est présenté 4. Les résultats sont en risque relatif et pas en variation du risque absolu 5. Les résultats sont basés sur le sacro-saint petit p dépendant de leffectif et pas du réél effet 6. Une RCT peut être contre dite par une autre quelques temps après

24 What patients are we talking about??? n Severe sepsis…what is it? (case-mix infection etc…)

25 Effet consentement éclairé n …Nécessité éthique qui pénalise lapplicabilité externe de la recherche sur les patients non compétents n Sélection non aléatoire de léchantillon inclus n Centres particuliers souvent HU parfois distant de la vraie vie n Délai entre lindication et le début du traitement (sepsis+++, ards, HF haut débit etc…) n Intérêt des nouvelles directives, consentement durgence….

26 AJRCCM 2003; 167:1304 Diminution progressive des VC non influencé par les résultats de lARDS net et largement au dessus de 6 ml/kg…

27 Why 6 ml/kg is not accepted? n Because tidal volume was ml/Kg in 10 centers between 1996 and 1999 and not 12!!! ( Thompson, Chest 2001 ) n These results was confirmed in two large epidemiological study ( Esteban JAMA 2002, Brun-Buisson ICM 2004 ) n Because mortality of not enroled ards patients was similar to the low tidal volume group!!!! ( Hayden AJRCCM 2000 )

28 Les patients ne sont pas nécessairement représentatifs de la population que lon soigne… n 15 % des patients éligibles inclus dans ARDS net n 40% de DC vs 60% dans les études épidémiologiques… Problème de la REPRESENTATIVITE de léchantillon ++++ Problème de la REPRESENTATIVITE de léchantillon ++++ n La randomisation ne garantit pas léquilibre entre les groupes Facteurs de confusion Facteurs de confusion ARDS net: On sait que DC ALI >>> DC ARDS …. n Les critères dinclusion ne garantissent pas nécessairement la comparabilité entre les groupes et léquivalence avec la population que je soigne… Épreuve de 30 mn de VM (8 ml/kg, peep 10, 100%) Ferguson et al – ICM 2004; 30:1111 Épreuve de 30 mn de VM (8 ml/kg, peep 10, 100%) Ferguson et al – ICM 2004; 30:1111

29 The control group… « is an exagerate real life » Finney – JAMA 2003 Control group in the Vandenberghe study (2006)

30 …Could no longer be used because physician attitude changed

31 Prowess n 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! n Uniquement 6.1% de réduction de DC n A peine quelques % des sepsis sévères admis… n Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… n Cette étude est-t-elle généralisable…..?

32 Prowess – a learning curve? Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

33 « CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans. … » Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

34 Obstacles à lEBM en réanimation 1. Changement de comportement par diffusion passive 2. Population des études non représentative de la vraie vie 3. Le critère de jugement ne sont pas forcement bon ou sont mal présentés 4. Les résultats sont en risque relatif et pas en variation du risque absolu 5. Les résultats sont basés sur le sacro-saint petit p dépendant de leffectif et pas du réél effet 6. Une RCT peut être contre dite par une autre quelques temps après

35 Les (les) critères de jugement Précis Reproductible Reflet de ce que lon veux mesurer.. Attention au choix Attention aux critères multiples

36 « Surrogate end-points » n Y a t-il une association forte indiscutable entre le « surrogate » et le « clinical » end-point? n Y a t-il des démonstrations répétées, pour la même famille de traitement, que lamélioration du « surrogate » est associée à une amélioration du clinical end-point? n Quelle est limportance de leffet et sa précision? n Est ce que le rapport coût-bénéfice est dans le bon sens? n Grande circonspection…. Bucher HG – JAMA 1999; 282:771

37 Surrogate end-points…example of failure n Tension artérielle DC n LNMA TA Lopez A et al – Crit Care Med 2004;32:21-30

38 Survival:What is the optimal end-point? Underlying illnesses Acute disease time Day 14Day 28Day 901y

39 Mortality of bacteremic pneumococcal pneumonia

40 Mortalité après un sepsis n 20 to 30 % des évènements surviennent après J28 Median IQR Duration of Hospital stay after infection (European sepsis database - Alberti, 2002)

41 Angus D et al - Crit Care Med 2004; 32:2199 –2206) Drot AAPlacebopLost of Follow upHospital70.3%65.1%0.030% 3-month66.1%62.4%0.116% 1-year58.9%57.2%0.497%

42 Angus D et al - Crit Care Med 2004; 32:2199 –2206)

43 What is the best??? n Day 14 more related to the disease itself…low noise n Day 28 compromise? n Day 90 competing events?, probably more important at the patients point of view n 1 year competing events, more important for patient and at the societal point of view n All of the end-points YES!!BUT Multiple comparisons ( NNT, power)

44 Multiple comparisons n probabilty to obtain one 5 on a throw of dice n Probability to obtain at least one 5 on 2 throws of dice P = 1 – (5/6) 2 = 0.30 P = 1 – (5/6)= 0.16

45 Multiple comparison and type one error n Alpha (type one error) = probability to show a difference whereas there is not (fixed arbitrarily to 5% in biology) n 1 test: =1-95/100= 5% n 2 tests* = 1-(95/100) 2 = 9.7% n 3 tests* = 1-(95/100) 3 = 14.3% (*) En supposant lindépendance entre les facteurs testés

46 Angus D et al - Crit Care Med 2004; 32:2199 –2206) Drot AA Placebop Lost of Follow up Hospital70.3%65.1%0.030% 3-month66.1%62.4%0.116% 1-year58.9%57.2%0.497% If we came back to our example: The probability to show at least one p value less than 5% out of 3 tests is 14.3%! So.. be careful before to conclude…

47 Si lon fait 100 ECR (avec risque alpha de 5%) sur le même sujet, il y a 5 chances sur 100 que lun soit positif

48 Les hypothèses et le nombre de sujets nécessaires ne sont pas là que pour la faisabilité…. n HGH: Pour démontrer un effet délétère de la GH on aurait pu inclure 382 patients de moins et éviter 44 DC… n DCL-Hb: Pas de phase II, Data safety monitoring committee en aveugle…(42 DC évitables) n LNMA: entre lanalyse intermédiaire (n=500) jugeant dun effet potentiellement delétère et larrêt de létude: 297 inclusions!!! Freeman et al – AJRCCM 2001; 164:190

49 JAMA 2005; 294: RCT, 92 dans les 5 « top impact » journaux Surtout: sponsorisé par lindustrie, cardiologie, cancérologie En très forte augmentation ( % en ) 63% du recrutement prévu RR médian: 0.53 ( ) 135/143 (94%) ne renseignent pas sur: Leffectif initialement prévu, lexistence danalyse(s) intermédiaire(s), les règles darrêt. Importance de leffet traitement peu plausible, règles darrêt pas claires, à regarder avec distance…

50 Au nom du petit p…. n Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que lessai Prowess ne soit plus significatif…????? PlaceboXigristotal DC259(30.8%) 210 (24.7%) P=0.005PlaceboXigristotal DC251(29.9%)218(25.6%) P=0.06

51 TFPI in severe sepsis Abraham E et al- JAMA 2003; P<10 -4

52 Conclusion: Treatment with tifacogin had no effect on all-cause mortality in patients with severe sepsis and high INR...

53 Obstacles à lEBM en réanimation 1. Changement de comportement par diffusion passive 2. Population des études non représentative de la vraie vie 3. Le critère de jugement ne sont pas forcement bon ou sont mal présentés 4. Les résultats sont en risque relatif et pas en variation du risque absolu 5. Les résultats sont basés sur le sacro-saint petit p dépendant de leffectif et pas du réél effet 6. Une RCT peut être contre dite par une autre quelques temps après

54 Statistiquement significatif Que veut dire p <0,001?

55 Statistiquement significatif n décès 35% vs 46% n difference: 11%; p <0,001 n Hypothèse nulle (H 0 ) Il ny a pas de différence entre les groupes Que teste t-on? En supposant quil ny ait pas de différence entre les traitements... …Quelle est la probabilité dobserver une différence au moins aussi importante (11%) par hasard? Pitt et al – NEJM1999

56 Statistiquement significatif n si p <0,05 (5%) on conclura que la différence nest pas liée au hasard n pourquoi p <0,05 (1/20)? n À cause de lui...

57 Statistiquement significatif n La difference statistiquement significative ne donne pas la taille et limportance de leffet n Une différence cliniquement significative reflète limportance de lobservation et est en partie subjective

58 Hypothermia after cardiac arrest NEJM 2002; 346: 549 nRa =nRa =nRc =nRc =nRa =nRa =nRc =nRc = ARR = R c – R a n 0,14 NNT = 1/ARR n8n8 RR = R a /R c n 0,74 RRR = 1–RR n 26% death Yesnototal Cooling Normal /137 = 0,41 76/138 = 0,55

59 Hypothermia after cardiac arrest NEJM 2002; 346: 549 n Survival analysis n Relative Hazard (Hazard Ratio) n HR ~ 0, hypothermia normotermia time [days survival [%] RR = 0,74??

60 Survival analysis Survival analysis treated Non-treated 100 Time [years] Survival without recurrence [%] After 4 years RR ~ 0,16 After 12 years RR ~ 0,98 HR ~ 0,68

61 Risque relatif ou absolu Risque de base RaRaRaRa RcRcRcRcRRRRRARRNNT faible élevé 4%3%0,750,250, %15%0,750,250,0520

62 Évaluation de lefficacité des RCTs Recombinant Human Activated Protein C for severe sepsis n Si lon accepte les résultats de Prowess.. on évite 20% des décès n Doit t-on dépenser cet argent? Chez qui? Quel est le coût des effets secondaires? n Qui décide lutilisation (réanimateur, patient, Sec soc, société)? Placebo A P C nonOui Décès à J28 US $ 100, %0, ,7430.8%24.7% coût Number « pills » NNTARRRRRRRORRcRa

63 0$/QALY $/QALY Statines PAC Drotrecogin alfa Airbags Defibrillateurs implantables Thrombolyse Réanimation cardio pulmonaire From: Crit Care Med 2003; Vol.31 (1) Coût-efficacité comparés $ $ $ $ $ $ $

64 Validity n Internal validity: How well was the study done? Do the results reflect the truth? n External validity: can I apply these results to MY patients?

65 Conflit validité interne/externe La spironolactone améliore le pronostic de linsuffisance cardiaque (-30% de risque de dc) Juurlink et al – NEJM 2004; 351:543

66 Essais randomisés contrôlés et pronostic du SDRA Hudson et al, 1998 ERC sur réduction du V T ? ERC sur niveau de PEP ? ERC sur decubitus ventral ? ERC sur NO ?

67 n Dans la décision médicale: n EBM mais aussi n Expérience, valeurs personnelles, considération économiques et politiques, n Principes philosophiques (justice) n Conséquentialisme: n Outcome non mesuré (douleur), non mesurable (justice), complexes (QdV) n Loutcome choisi nest pas forcément celui que choisirait le patient mais celui de linvestigateur principal… n Suprématie de la RCT… n Notion déquipoise n Ne permet pas de tester certaines hypothèses n Utilisation de lEBM n Applicabilité à la population que je soigne… n On ne peut allouer des ressources aux champs de la médecine se prêtant mal à lEBM (soins palliatifs) n Notion de bénéfice individuel? Ou de bénéfice collectif? EBM et éthique EBM et éthique Kerridge I & Henry D – BMJ 1998; 1151

68 Savoir raison garder n EBM est un outil utile… n En recherche, soins, pédagogie… n Ne résout pas tout… n Intérêt du rationnel physiopathologique n Intérêt de la répétition des résultats n Sur dautres RCTs n Sur des bases de données…


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