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Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP.

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1 Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP

2 Noyaux gris centraux = Ganglions Basaux La Terminologie est à la fois (malheureusement) anatomique et fonctionnelle … Du point de vue Fonctionnel, structures clé: – Caudé + Putamen = Striatum – Noyau sous-thalamique – Globus Pallidus = Pallidum – Substantia Nigra - 2 régions distinctes: Reticulata fait partie du Pallidum du point de vue fonctionnel Pars Compacta est distincte, cest la source de stimulation dopaminergique) Ne pas confondre – Corpus striatum: GP + striatum – Noyau lenticulaire = Putamen + Globus Pallidus

3 Caudé + Putamen = striatum Cest une région fonctionnelle Putamen + GP = Noy. Lenticulatire Terme anatomique Q ui regroupe deux régions fonctionnelles distinctes

4 Anatomie des Noyaux gris Centraux

5 Caudé Putamen G. Pallidus Thalamus

6 Noyaux Gris Centraux et cortex moteur: Voie cortico striato pallido thalamo corticale Rôle des GB: modulation (intention et quantité de mouvement), apprentissage moteur, aspects émotifs de la motricité (noyau accumbens – syst. Limbique) Troubles des GB: hypocinétique ou hypercinétique – sans véritable paralysie NB: Vert + (stim), Rouge – (inh.) Chaine complexe de cortex à cortex Donc = + ! Lefférence (output) des GB par le Pallidum (Gpi) est inhibitrice (GABA)

7 Voies Modulatrices 1. Projection sous-thalamique: pied sur le frein Projection sous-thalamique: excitatoire, glutamergique GP I Si le ST est intact: encourage linhibition par le Pallidum (Gpi) = moins de mvt Si le ST est lésé: moins dinhibition par le Pallidum = trouble clinique hypercinétique exemple: mouvements dhémiballisme

8 Voies modulatrices: 2. Nigrostriatale (facilitatrice pour le mvt) Voie Nigrostriatale: SN comp. Striatum (dopaminergique) facilite le mouvement Effet complexe: dopamine effet + pour la voie directe (striatum GP : inh x inh = stim dopamine effet – pour la voie indirecte (striatum ST GP: inh x stim x inh = stim. En résumé: la dopamine a des effets stimulateurs et inhibiteurs sur différents récepteurs de différents neurones du striatum, mais leffet global est de favoriser le mvt, en diminuant loutput négatif du GP. Dans ce diagramme on ne montre pas comment la dopamine agit aussi en inhibant une projection du striatum vers le noyau ST, qui stimule le GP (« pied sur le frein »)

9 A retenir Maladie de Parkinson: perte de neurones Substance Noire, donc de la dopamine dans la voie nigrostriatale, perte de stimulation du striatum Il en résulte un syndrome hypocinétique rigide Traitement: augmenter la dopamine de façon pharmacologique

10 Attention: Confusion possible ! Neurones Moteurs supérieurs ( activation volontaire) – Voie directe (corticospinale) - pyramidale – Voies indirectes - ex: cortico-réticulo-spinale – Clinique: Syndrome du NMS (ex: hémiparésie spastique) Noyaux gris centraux ( modulation involontaire / automatique) – Voie directe: striato pallidale – Voie indirecte: striatum sous-thalamique pallidale – Maladies extrapyramidales ( ex: maladie de Parkinson, autres troubles du mouvement, hyper ou hypocinétiques) Neurotransmetteurs (+ excitateur, - inhibiteur) – glutamate, acétylcholine: toujours + – GABA: toujours - – Dopamine: + (voie directe) ou - (voie indirecte), selon le type de récepteur. Dans les 2 cas, plus de motricité

11 Troubles Centraux de la motricité Neurone moteurs supérieurs Faiblesse spastique Ganglions de la base Cervelet Ataxie Hypocinétique Hypercinétique Stéréotypies Akinésie Rigidité Dystonie Athétosie Chorée Tics Myoclonies Tremblements Compulsions akathisie

12 - Athétose - Ballisme - Chorée - Dystonie - Myoclonies - Stéréotypies - Tics - Tremblement Phénoménologie Hypercinétique Hypocinétique (Parkinsonisme) - Syndrome akinéto-rigide - Rigidité - A/bradykinésie - Tremblement de repos - Trouble de l'équilibre

13 Oscillations rhythmiques involontaires d'un membre ou d'une partie dun membre autour d'un axe Distinguer la fréquence (Lent 2-3hz, rapide 10hz) Circonstances (repos, postural = dattitude, cinétique = intention) Localisation (tête, membres, uni ou bilatéral) Tremblement

14 Classique du syndrome parkinsonien Basse fréquence (3-5 Hz) Au repos: disparait lors du mouvement volontaire Souvent asymétrique 4 membres, menton, langue Généralement pas la tête Relativement peu invalidant (à part laspect cosmétique) NB: dans la maladie de parkinson on peut rencontrer tremblement de repos +/- un tremblement postural ! Tremblement de repos

15 Tremblement de repos, Mal. Parkinson

16 Dattitude = Postural Rapide (5-10 hz), présent lors des postures soutenues, aussi durant laction volontaire Primaire : tremblement essentiel Secondaire: Médicaments, hyperthyroidie, dans certains cas de neuropathie Physiologique (anxiété) Tremblement essentiel: Beaucoup plus fréquent que la M Parkinson Souvent Héréditaire (AD, pénétrance variable) Amélioration avec alcool M. Sup (95%) > Tête (34%) > M inf (20%) > Voix (12%) bénin mais gène sociale et fonctionnelle importante Traitement: bloquants, primidone (barbiturique) Tremblement dattitude

17 Tremblement essentiel

18 Intention = Cinétique Plus variable (plus lent, amplitude variable) saccentue lors des mouvements précis ciblés (intention) Dans le contexte dune atteinte du cervelet: hypotonie, dysmétrie, ataxie de la démarcher etc. Tremblement dintention

19 Mouvements brusques, anarchiques, changeant darticulation et de direction Localisation plutôt distale (membre sup et inf), pouvant aussi atteindre le visage, cou, tronc Pathologies types Chorée de Sydenham (post-streptococcoque, probablement autoimmunitaire, transitoire), danse de St Guy Maladie de Huntington : maladie dégénérative héréditaire AD, grave. Traitement de Mparkins., Paralysie cérébrale, etc Chorée (du grec: `danse`)

20 Chorée de Huntington

21 Maladie de Huntington Perte neuronale (neurones de diamètre moyen lisses - medium aspiny neurons), noyau caudé prolifération astrocytaire

22 - Maladie AD, pénétrance 100% par habitants - Chromosome 4, répétitions tri-nucléotidiques (CAG, 36+; proteine: huntingtine) - Anticipation, pire si transmis par le père -Atteinte caudé, atrophie diffuse -Début typique vers lâge de 40 ans, mort a après apparition des symptômes -Clinique: -Chorée, - Instabilité posturale, - Démence - troubles psychiatriques - Autres: trouble de la parole, dysphagie, anomalies oculomotrices, Traitement - Symptômatique (inhibiteurs dopamine) - Conseil génétique Futur - Neuroprotecteurs … Maladie de Huntington Atrophie du noyau caudé NormalHuntington

23 Athétose Assez semblable à la chorée, souvent jumelée « choréo-athétose » Mêmes causes (Huntington, médicaments, paralysise cérébrale, si unilatéral: lésion des GB (ex: AVC)

24 (Hémi) Ballisme Mouvements de plus grande amplitude, proximaux, généralement unilatéralement Typiquement: AVC, noyau sous-thalamique Lacune impliquant le Thalamus du côté droit

25 Dystonie Contraction involontaire soutenue, souvent en torsion, menant à des postures anormales, parfois douloureuses Geste antagoniste (une légère stimulation sensitive – ex: toucher – peut améliorer certaines dystonies) Saccompagne souvent dun tremblement Peut-être généralisée – Formes héréditaires, dont un type peut être traité avec L-Dopa Formes focales – Torticollis spasmodique – Dystonies occupationelles Crampe de lécrivain Musiciens, etc Difficile à traiter – progrès importants avec injection de Tox Botulinique, effet symptomatique pour ~ 3 mois

26 Dystonie généralisée

27 Torticollis Spasmodique

28 Dystonie focale liée à une activité spécifique Ex: crampe de lécrivain

29 Tics Mouvements stéréotypés, répétitifs, sans but Compulsifs, sensation prémonitoire (inner urge) Suppressibles, mais leur réalisation apporte un soulagement Uniques ou multiples, simples ou complexes – Tics simples, fréquents chez ladolescent – Maladie Gilles de la Tourette Début < 18 ans, 3-4x plus chez le garçon, tic vocaux, tics multiples tous les jours, amélioration à lâge adulte (persiste dans 25%) Associé au TOC, hyperactivité

30 Maladie Gil de la Tourette

31 Dykinésie tardive Trouble hypercinétique, provoqué par lusage à long terme de médicaments, typiquement les neuroleptiques conventionels (ex halopéridol, chlorpromazine) mais aussi métoclopramide. phénomène paradoxal lié au blocage chronique des récepteurs de dopamine (apparition dune hypersensibilité à la dopamine) Syndrome classique: dyskinésie oro-linguale-masticatoire Difficile à traiter : arrêt de la médication impliquée, tétrabénazine (dépletion de la dopamine)

32 Maladie de Wilson Maladie rare, AR Désordre du métabolisme du Cuivre: anomalie du gène transporteur de métaux lourds, protéine importante pour le transport du Cu dans lhépatocyte, incorporation à la céruloplasmine Accumulation de cuivre dans le cerveau (putamen), œil (cornée: anneau de Kayser-Fleischer), le foie (cirrhose) Début symptomatique < 20 ans – Tremblement, dysarthrie, dystonie – Dosage du Cuivre sang/urine ( ), céruloplasmine sérique ( ) – Maladie du foie Traitement: chélation, zinc PO (diminution de labsorption de Cu), greffe de foie

33 Anneau de Kayser-Fleischer

34 Maladie de Wilson

35 GB et le déficit en dopamine

36 Au Canada, ~100,000 patients 1.5 H > 1 F Age moyen début 60, rare avant 40 ans Corrélation directe avec lâge 1-3% de la population agée > 65 Diagnostic entièrement clinique exactitude 65-95% Maladie de Parkinson

37 T – Tremblement de repos R – Rigidité A – Akinésia/Bradykinésie P – Instabilité Posturale

38 Maladie de Parkinson

39 Mal. Parkinson: tableau clinique Symptômes (Brady et hypo kinésie) – Ralentissement des AVQ (toilette, repas, marche) – Hypophonie, micrographie, salivation Tremblement au repos – pill-rolling (parfois aussi associé à un tremblement postural). A/E Typiquement asymétrique au début Faciès figé, clignement infréquents, hypophonie, dysarthrie Tremblement distal lent au repos (main, pied) Rigidité en `tuyau de plomb` ou `roue dentée`, lors du mouvement passif Force musculaire, sensation, réflexes, cutanés plantaires: normaux Démarche lente à petits pas trainants, diminution du balancement du bras. Tronc vouté, parfois accélération (festination: le patient court après son centre de gravité !) Instabilité posturale Anosmie

40 Depression Troubles psychiatriques Dysautonomie Atteinte Cognitive Troubles du sommeil Tremblement Rigidité Akinesie Instab. Posturale Maladie de Parkinson

41 Syndrome rigide -hypocinétique Maladie de Parkinson – perte de cellules pigmentées (SNpc, dopamine) > 60-80% - aussi locus céruleus (NE) et raphé (sérotonine) NormalParkinson Dépigmentation de la S.N., mésencéphale Normal Parkinson

42 Corps de Lewy Inclusion intracytoplasmique éosinophile, avec halo pâle 2 corps de Lewy dans un neurone de la Subst. Noire, dont le cytoplasme contient de la neuromélanine (granulations foncées)

43 Maladie de Parkinson = parkinsonisme idiopathique Parkinsonisme

44 Diagnostic Differentiel du Parkinsonisme Médicaments anti dopaminergiques (ex: neuroleptiques) Paralysie Supranucléaire Progressive – Maladie dégénérative plus grave (démence, invalidité, pas de réponse au traitement dopaminergique) – Atteinte typique du mouvement oculaire volontaire vertical – Atteinte plus symétrique, rigidité axiale, peu de tremblement Atrophies multisystématisées – Maladies dégénératives avec ataxie, dysautonomie, syndrome extrapyramidal Dégénérescence Cortico-basale (rare) Syndromes de Démence: Alzheimer, corps de Lewy corticaux Vasculaire ? Viellissement normal ?

45 Prédisposition Génétique Toxine Environmentale Echec mitochondrial Stress Oxidatif Excitotoxicité ( Ca 2+ ) Apoptose Mort cellulaire programmmée Crise Énergétique Mauvaise Gestion des Protéines Corps de Lewy MORT CELLULAIRE Inflammation

46 Pharmacologie Supplément oral de lévo-Dopa (cause nausée, hypotension en périphérie) Addition de Carbi-Dopa (inhibiteur de DOPA Decarboxylase, ne pénètre pas le SNC: la dopamine ne sera synthétisée que dans le cerveau) Anticholinergiques - effet sur les interneurones du striatum: peut-être bénéfique pour le tremblement, mais effets secondaires ++ (confusion, constipation, etc) Agonistes de la dopamine: bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropirinole Inhibiteurs de la dégradation : sélégiline (inhibe MAO-B) ou entacapone (inhibe COMT) TyrosineDOPA Dopamine Tyr Hydroxylase DOPA Decarboxylase Degradée par - COMT - MAO-B

47 Pharmacothérapie extraordinaire ! L Dopa Barrière hémo-encéph. périphérie SNC Carbi Dopa – pas de pénétration centrale Dopamine Decarboxylase L Dopa, absorbée Neurones de la Subst. Noire Dopamine Dégradée par COMT Dégradée par MAO Action sur récepteurs Du striatum Decarboxylase Agonistes de la Dopamine: Pramipexole, ropirinole Sinemet Ldopa-Cdopa Inhibiteur de COMT entacapone Inhibiteur de MAO rasagiline

48 DA GABA ACh Striatum Substantia Nigra levodopa amantadine* Agonistes de la Dopamine bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole trihexiphenidyl BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone Sites dAction des médicaments antiparkinsoniens

49 Avec le temps, perte accrue des neurones de la SN: - moins bon contôle de la rigidité / akinésie - plus dépisodes de dyskinésie - variations marquées (On –Off) Progression de la MP Olanow CW, et al: Neurology 2001; 56: S1–88.

50 Dyskinésies Traitement L-Dopa, 15 ans

51 L.Dopa demeure le traitement le + plus efficace(avec le moins deffets secondaires) pour traiter tremblement, rigidité, akinésie, mais... 1.Controverse: lintroduction trop hâtive (< 65 ans) augmente/accélère le risque de dyskinésies, on-off, etc ? – Probablement pas... 2.Certains symptômes ne répondent pas au L Dopa: Moteur: instabilité posturale, dysarthrie Troubles mentaux : démence, dépression, agitation Dysautonomie: hypotension posturale, problèmes sexuels et urinaires, sudation Troubles du sommeil

52 Problème à fonctionner Continuer à surveiller Algorithme thérapeutique de la MP NonOui Agonistes dopamineLévodopa Agonist + Lévodopa Ajouter COMT Inhibiteur/rasagiline si pas déjà Traitement médical non-satisfaisant; Considérer chirurgie (DBS) Traitement non- pharmacologique Éducation Service du support Exercise Nutrition MP Traitement pharmacologique Neuro-protéction? < 60 > 70 Rasagiline

53 Stimulation cérébrale profonde de la MP


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