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LES ANTI-PARKINSONIENS Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie Suivant.

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2 LES ANTI-PARKINSONIENS Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie Suivant

3 OBJECTIFS EDUCATIONNELS 1) Identifier les principaux mécanismes daction des anti- parkinsoniens 2) Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la L-dopa 3) Précisez les effets pharmacologiques des anti- parkinsoniens 4) Identifier les effets indésirables et les contre-indications de chaque anti-parkinsonien Suivant Précédent

4 SOMMAIRE 1. Introduction 2. Physiopathologie de la maladie de parkinson 3. Médicaments anti-parkinsoniens 4. Conclusion Suivant Précédent

5 INTRODUCTION 3 signes: - rigidité extrapyramidale -akinésie (absence de mouvement spontanés, balancement des bras et mouvement palpébraux) -tremblement de repos. 1 personne sur mille idiopathique dans 90% des cas ( dopamine) Traitement –purement symptomatiques et à vie –( précurseur de la dopamine, agonistes dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,anticholinergiques) Sommaire Suivant Précédent

6 Physiopathologie de la maladie de parkinson 1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée: - destruction des neurones mélaniques du Locus Niger - atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen) qui => influence inhibitrice sur le pallidum =>Schématiquement : voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non fonctionnelle hyperactivité cholinergique => motricité. Sommaire Suivant Précédent

7 Physiopathologie de la maladie de parkinson 2-Autres voies non dopaminergiques : striatum et Locus Niger : sérotonine striatum vers Locus Coeruleus : noradrénaline Peptides existant dans les NGC 3-Autres voies dopaminergiques : méso-cortico-limbique =>Tr du comportement méso-cortico-limbique =>Tr du comportement hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs dopaminergique, médullaire non encore connue. dopaminergique, médullaire non encore connue. 4-Notion de récepteurs dopaminergiques D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésie D2 : post et présynaptiques => régulation de lactivité synaptique. Sommaire Suivant Précédent

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9 Cibles: But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de deux façons : – tonus cholinergique : les anticholinergiques – tonus dopaminergique : Traitement substitutif: L-DOPA Agonistes dopaminergiques Sopposant à la dégradation de la dopamine: IMAO-B et ICOMT Sommaire Suivant Précédent

10 Sites daction des antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)

11 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA le plus actif akinésie et hypertonie. restaurer une espérance de vie traitement substitutif nempêche pas lévolution de la maladie. Sommaire Suivant Précédent

12 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Médicaments –MODOPAR®: L-Dopa + bensérazide –SINEMET® : L-Dopa + carbidopa 2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique: bensérazide et carbidopa –(-) transformation périphérique dopamine – respect de transformation centrale. – 70 % dose totale L-Dopa (même effet) Sommaire Suivant Précédent

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14 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Pharmacocinétique Absorption digestive bonne (pic = 3 H)(grêle) aliments (interaction au niveau du système de transport avec les acides aminés de lalimentation).

15 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Pharmacocinétique Biotransformation : seule, L-DOPA => dopamine ( tube digestif et sang). transamination et transformation en méthoxy-3- dopa. L-DOPA => dopamine (encéphale): - stockée dans les NGC - => noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase) - => acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA) (MAO) et (COMT). Élimination : HVA => urine

16 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Mécanisme daction (+)D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais dyskinésie) (+) D2 (pré et post-synaptique) => régulation de lactivité synaptique.

17 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets pharmacologiques Effets antiparkinsoniens: hypertonie, akinésie, tremblement Effets endocriniens: Stimulation de la somatotrophine (STH) (-) sécrétion de prolactine (PIF)

18 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables cardio-vasculaires: (+) des R adrénergiques =>hypotension orthostatique et tachycardie transitoire Effets indésirables digestifs: nausées, vomissements (centre de vomissement)

19 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables psychotiques : hallucination voire psychose Effets indésirables extra-pyramidaux : ++ Perte defficacité et les fluctuations motrices de deux types : –akinésie de fin de dose –effet on-off Mouvements anormaux : dyskinésie: mouvements involontaires qui se surajoutent à létat volontaire plus ou moins associés à une dystonie.

20 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Explications des effets extrapyramidaux demi vie courte sécrétion endogène de dopamine perte neuronale devient critique =>Létat moteur tend à suivre lévolution de la concentration plasmatique en L-DOPA Divers solutions : –Fractionnement des doses –L-DOPA à libération prolongée –Association à des inhibiteurs enzymatiques ou à des agonistes dopaminergiques.

21 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Interactions médicamenteuses associations contre-indiquées : IMAO et tous les sympathomimétiques alpha-méthyl dopa (faux neurotransmetteur). NLP

22 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Indications thérapeutiques maladie de parkinson et les syndromes parkinsoniens (intoxication par le Mn ou le CO) Le syndrome parkinsonien des NLP nest pas une indication. résultats dautant meilleurs que le sujet est jeune et la maladie est dapparition récente.

23 Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA Contre-indications Psychose hallucinatoire Démence Insuffisance coronaire

24 Agonistes dopaminergiques Apomorphine Apokinon® Agoniste le plus puissant (R D1 et D2) Fluctuations (L-DOPA) Effets indésirables: -goût désagréable et parfois stomatite -tr digestifs et hypotension => Dompéridone (Motilum®) Effet de premier passage important=> voie s/c

25 Agonistes dopaminergiques Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) PD: –Agoniste dopaminergique, –Augmente synthèse et libération dopamine –Effet anticholinergique –Potentialise effets L-Dopa –Effet antiglutamate –Action sépuise au bout de quelques mois=> médicament dappoint –Antiviral

26 Agonistes dopaminergiques Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) Effets indésirables : –type anticholinergique –type agoniste dopaminergique (hypotension, confusion, tr digestifs) –œdèmes des membres inférieurs

27 Agonistes dopaminergiques Bromocriptine Parlodel ® Cest un dérivé de lergot de seigle. Mécanisme daction: (+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du système hypothalamo-hypophysaire. effets favorables sur les mouvement anormaux et lakinésie, mais peu deffets sur lhypertonie et le tremblement. Indications : maladie de parkinson hyper-prolactinémie avec syndrome daménorrhée galactorrhée ou de gynécomastie.

28 Agonistes dopaminergiques Bromocriptine Parlodel ® Effets indésirables Troubles digestifs Lipothymies, hypotension orthostatique Troubles psychiques, anxiété, insomnie, convulsion. Contre indications antécédents ulcéreux Interactions médicamenteuses favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*) Lassociation à lalcool est contre indiquée (baisse de la vigilance)

29 Agonistes dopaminergiques Piribédil Trivastal ® cp 50 mg vasodilatateur « améliorant la circulation cérébrale ». agoniste dopaminergique efficace, Actions pharmacologiques Cest un agoniste dopaminergique artériel (vasodilatation), mais il stimule également les voies nerveuses dopaminergiques.

30 Agonistes dopaminergiques Piribédil Trivastal ® cp 50 mg Indications Maladie de parkinson en monothérapie ou associé à la dopathérapie. Traitement dappoint de lartérite du membre inférieur. déficits intellectuels ou sensoriels du sujet âgés. Effets indésirables Troubles digestifs : nausées, vomissements. Accidents dhypotension artérielle.

31 Agonistes dopaminergiques Lisuride (Dopergine®) –Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste serotoninergique –EI: dordre psychiatrique –Indiqué: en association L-DOPA, Pergolide (Celance®) –Agoniste récepteurs D1, D2, D3 –Efficace: effets on-off. –EI: digestifs et psychiatriques (confusion, hallucinations).

32 Agonistes dopaminergiques Ropirinole (Requip®) : –Agoniste D2 et D3 Pramipexole (Mirapexim®) –Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le tremblement) Cabergoline –Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par jour)

33 Inhibiteur spécifique de la MAO de type B Selegiline (Déprenyl ®) –Diminution dégradation dopamine cérébrale. –Indiquée: en association L-Dopa (si perte efficacité ou fluctuations effets) Diminuer doses de L-Dopa –EI: mêmes que L-Dopa.

34 Inhibiteurs de la COMT Entacapone Comtan® Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT Association à la L-DOPA

35 Les anticholinergiques Atropine les effets de la libération du striatum Lamélioration très limitée (<30%) lhypertonie et à moindre degré sur le tremblement. Les anticholinergiques de synthèse ont un passage à travers la BHE plus important. Sommaire Suivant Précédent

36 Les anticholinergiques Anticholinergiques de synthèse: –Analogues de structure avec latropine ou certains antihistaminiques: Trihexyphénidyle (Artane®). Bipéridène (Akinéton retard®) –Des dérivés des dibenzothiépines : Tropatépine (Lepticur®) Sommaire Suivant Précédent

37 Les anticholinergiques Utilisation thérapeutique 20 à 30 % de bons résultats. actifs essentiellement: tremblement et lhypertonie. action nulle sur lakinésie. syndrome de sevrage (déshydratation, confusion, désorientation temporo-spatiale). Actuellement ils sont utilisés –Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les NLP : –formes trémulantes pures de la maladie de Parkinson. –En association avec la L-Dopa dans les autres formes. Sommaire Suivant Précédent

38 Les anticholinergiques Effets indésirables Sécheresse de la bouche, constipation, tachycardie, mydriase avec tr de laccommodation. Troubles mnésiques. CONFUSION+++. Contre indications : Glaucome à angle fermé. Adénome prostatique. Bronchite chronique. Sommaire Suivant Précédent

39 Conclusion Thérapeutique antiparkinsonienne large L-DOPA +++ Labile=>association Anticholinergiques: TTT dappoint

40 Évaluation 1-Lassociation dinhibiteur de la Dopa décarboxylase à la L-dopa permet : a- une meilleure efficacité b- une diminution des effets indésirables c- une meilleure cinétique d- de diversifier les indications e- de minimiser les contre-indications

41 Évaluation 2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs dopaminergiques sont : a- Selegeline (DEPRENYL) b- Entacapone (CONTAN) c- Amantadine (MANTADIX) d- Bromocriptine (PARLODEL) e- Piripédil (TRIVASTAL)

42 Évaluation 3- Dans la maladie de parkinson les anti- cholinergiques de synthèse : a- constituent un traitement de première intension b- sont dépourvus deffets parasympatholytiques périphériques c- peuvent engendrer une confusion mentale d- peuvent être arrêtés brutalement e- peuvent être associés à la L-dopa


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