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MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL ANTI-PARKINSONNIENS ANTI-EPILEPTIQUES ANTI-MIGRAINEUX Carine Condy Pharmacien Assistant.

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1 MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL ANTI-PARKINSONNIENS ANTI-EPILEPTIQUES ANTI-MIGRAINEUX Carine Condy Pharmacien Assistant

2 La Maladie de Parkinson Ù Affection dégénérative touchant les neurones dopaminergiques de la Substance noire Ù La perte lente et progressive de ces neurones provoque une diminution dramatique des concentrations de la dopamine au niveau de son territoire dinnervation, le striatum. La déplétion importante de ce neuromédiateur est responsable de lapparition des principaux signes moteurs de la maladie. Touche environ 2% des adultes de plus de 55 ans Manifestations symptomatiques tardives

3 La Maladie de Parkinson Expressions cliniques

4 Quels sont les traitements de la maladie de Parkinson ? « Carence » en dopamine => traitements dopaminergiques Précurseur de la dopamine : LevoDopa Agonistes dopaminergiques Diminuer la dégradation de la dopamine : => Inhibiteurs du catabolisme de la dopamine : IMAO B / ICOMT Anticholinergiques Stimulation cérébrale profonde

5 Traitement de la maladie de Parkinson Traitements dopaminergiques : Lévodopa –Dopamine ne passe pas la Barrière Hémato-Encéphalique –Lévodopa précurseur de la dopamine passe BHE –Transformation en dopamine par enzyme (dopadécarboxylase) –Dopamine en périphérie donne effets secondaires Nausées, vomissements, hypotension artérielle, troubles du rythme –Association avec inhibiteur dopadécarboxylase (ne passe pas BHE) –Lévodopa + bensérazide : Modopar –Lévodopa + carbidopa : Sinemet

6 Modopar / Sinemet® Efficacité sur la triade parkinsonienne –Tremblements, akinésie, hypertonie Effets secondaires –Début : anorexie, nausées, vomissements, hypersécrétion sébacée, hypersialorrhée, hypotension, troubles psychiques (cauchemars, hallucinations, confusion), troubles du rythme –Tardif : effets on-off (en fin dose), mouvements anormaux involontaires –Au cours du traitement : coloration brun noir des urines Précaution demploi –Doses progressives par paliers, jusquà posologie minimale efficace –Prudence quand troubles psychiques, cardiaques, ulcères, hypotendus Contre indication –Affections cardio-vasculaires, Psychoses et névroses sévères –Association IMAO non sélectifs (hypertension), neuroleptiques

7 Traitement de la maladie de Parkinson Traitements dopaminergiques Agonistes dopaminergiques –Analogues synthétiques de la dopamine – I ntérêt par rapport à la L-DOPA : fixation directe sur les récepteurs dopaminergiques => pas de conversion enzymatique. –Cette propriété est importante car pendant la progression de la maladie, le nombre de neurones diminue, ce qui réduit l'activité de la dopa-décarboxylase

8 Traitements dopaminergiques Agonistes dopaminergiques Piribedil Trivastal® très utilisé en France efficacité surtout sur les tremblements Dérives de lErgot seigle : Lisuride : Dopergine, Bromocriptine : Parlodel, pergolide Celance® Les + récents : Ropinirole Requip®, pramipexole sifrol Amantadine : Mantadix moins utilisé Apomorphine : Apokinon forme injectable –Effets II aires identiques lévodopa, mais moins à long terme –CI des dérivés de lergot seigle HTA, artériopathie, S. Raynaud Association avec dihydroergotamine (risque hypertension) Dérivés de lergot, ropinirole ont une durée d'action plus longue que la L-DOPA, et provoquent moins de mouvements anormaux Survenue inexpliquée d'un phénomène de tolérance pharmacologique à long terme => moins d'efficacité Leurs utilisations à fortes doses et chez les personnes âgées induisent des effets secondaires liés à la stimulation non sélective des récepteurs dopaminergiques.

9 Antiparkinsoniens : Inhibiteurs du catabolisme de la dopamine Inhibe lenzyme qui dégrade la dopamine dans la synapse –Administration en Association avec la lévodopa Diminution de la dégradation de la dopamine formée Renforce leffet de la lévodopa 2 classes : 1/ Inhibiteur de la mono amine oxydase IMAO B Sélégiline : Déprényl 2 / Inhibiteur de la catéchol-O- méthyl transferase encacapone : Comtan®

10 Antiparkinsoniens Anticholinergiques Bipéridène : Akineton retard / Trihexyphénidyle : Artane Tropatépine : Lepticur / Scopolamine : Génoscopolamine Bloque les récepteurs de lacétylcholine et inhibe ses effets Blocage non sélectifs des récepteurs centraux et périphériques Action essentielle sur les tremblements Effets indésirables fréquents –sécheresse buccale, dysurie, constipation, troubles de laccomodation –Troubles de la mémoire et syndrome confusionnel Utilisation –Rarement utilisés car Bénéfice/risque < dopaminergiques –Amélioration de lhypersalivation des parkinsoniens

11 Traitement de la maladie de Parkinson en résumé La L-DOPA précurseur endogène de la dopamine Traitement symptomatique de référence de la maladie de Parkinson Corrections spectaculaires des symptômes Mais, « lune de miel » de courte durée : apparition deffets indésirables

12 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Stratégies de prescription Patients dont lâge de début est antérieur à 50 ans Patients dont la manifestation de la maladie apparaît vers la cinquantaine Patients dont lâge de début est au dessus de 60 ans

13 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont l âge de début est antérieur à 50 ans pratiquer des exercices régulièrement si légers tremblements sélégiline si symptômes plus invalidants : - bradykinésie et rigidité amantadine - tremblement anticholinergiques Si pas de handicap fonctionnel : pas de traitement Si handicap : traitement 2 types de stratégie : retarder le + possible la dopathérapie : par une monothérapie avec les agonistes Ou combiner dès le début agonistes + LDopa à faibles doses

14 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont la manifestation de la maladie apparaît vers la cinquantaine même schéma thérapeutique si insuffisant agonistes dopaminergiques + lévodopa - carbidopa

15 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Patients dont lâge de début est supérieur à 60 ans Levodopa modopar® ou Sinemet® si échec : lévodopa + agonistes dopaminergiques ou lévodopa + inhibiteurs de COMT

16 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson L-DOPA fluctuations motrices forme à libération contrôlée de la L-DOPA association L-DOPA - agonistes dopaminergiques association L-DOPA - inhibiteurs de la MAO B et COMT L-DOPA dyskinésies réduction des doses unitaires et fractionnement des prises réduction de la dose de L-DOPA et augmentation de celle des agonistes dopaminergiques

17 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Approche chirurgicale : Stimulation Cérébrale Profonde

18 Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Stimulation cérébrale profonde : Patients - en bon état général - non déments - dont lâge de début de la maladie est antérieur à 50 ans Amélioration substantielle des symptômes parkinsoniens Lève les effets secondaires induits par la L-DOPA

19 Constat traitement à visée symptomatique narrêtent pas la dégénérescence neuronale Stratégies thérapeutiques actuelles de la maladie de Parkinson Agents pharmacologiques Méthodes neurochirurgicales

20 Évaluer les effets indésirables pendant lajustement de posologie –Surdosage à la lévodopa ( mouvements anormaux) –Sous dosage à la lévodopa (persistance de la rigidité) Rechercher les effets atropiniques si traitement anticholinergiques –Sécheresse buccale : chewing gum, eau citroné, bonne hygiène bouche Règles à respecter –Prises toujours aux mêmes heures, en dehors des repas –Prise pendant les repas si intolérance digestive –Instauration graduelle des médicaments (paliers) –Ne pas arrêter traitement sans avis médical Surveillances et conseils

21 Manifestation anormale de lactivité électrique cérébrale –Crise provoquée par un petit nombre de neurones hyperactifs Défaut dinhibition (GABA) Excès dexcitation (Glutamate, Aspartate) Classification cliniques des crises dépilepsie –Partielle Débute dans un hémisphère cérébrale, peut se généraliser Simple sans troubles de la conscience sinon complexe –Généralisée Atteinte des deux hémisphères –Inclassables –État de mal épileptique (urgence absolue) But du traitement : contrôler ou réduire la fréquence des crises Les épilepsies

22 Bloqueurs des canaux sodiques –Diminution de la dépolarisation des neurones Carbamazépine : Tégrétol Phénytoïne : Dihydan, Dilantin Bloqueurs des canaux calciques –Diminution du contrôle de lexcitabilité des neurones Éthosuximide : Zarontin (Absences) Interférences avec la neurotransmission –Système Gaba (système inhibiteur) Ouverture canaux CL- : Phénobarbital (Gardénal ) Inhibition du métabolisme du Gaba : Vigabatrin (Sabril ) Action du Valproate de sodium (Dépakine ) mal défini Augmentation de lactivité du GABA : topiramate Epitomax® Gabapentine : Neurontin® structure proche du GABA méca mal connu –Système glutamate (système excitateur) Diminution de la libération : Lamotrigine (Lamictal ) Mécanismes daction des anti-épileptiques

23 Phénobarbital : Gardénal Présentation –Voie orale (comprimé), voie injectable Indication –Grand mal épileptique et crises focalisées Posologie –VO et Injectable (Ad : 2 à 3 mg/kg/j E : 3 à 4 mg/kg/j) Efficacité jugée après 15 à 20 jours de traitement (équilibre) Prélèvement plasmatique pour dosage sanguin le matin Taux plasmatiques efficaces entre 15 et 25mg/l Surveiller lapparition des effets secondaires Effets indésirables –Somnolence diurne, Réactions cutanées, anémie, arthralgie, rachitisme chez lenfant, troubles psychiques –Surdosage : vigilance, obnubilation, dépression resp., coma

24 Phénobarbital : Gardénal Contre indication –Insuffisances respiratoires sévères, ATCD allergie barbituriques Précautions demploi –Attention aux conducteurs de véhicules –Ne pas arrêter brutalement le traitement (risque de crise) –En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter –Prévention du rachitisme chez enfant prise de vitamine D Interactions médicamenteuses (nombreuses) –Contraception oraux ( efficacité), alcool ( sédation) –Dépakine, tégrétol, dihydan, anticoagulant oraux, corticoïdes, ciclosporine, théophylline…

25 Phénytoïne : Di-hydan, Dilantin Présentation –Voie orale comprimé 100 mg, voie injectable 250 mg Indication –Grand mal épileptique et autres formes dépilepsie –Pas actif dans le petit mal Posologie –VO : adulte (3 cp / jours en moyenne)et enfant ( 15 ans 2 à 3 cp / j –Prise toujours au même moment de la journée –Pas prise dalcool –Dosage plasmatique : taux efficaces entre 5 et 15mg/l –Injectable : perfusion sous ECG continu –Surveiller lapparition des troubles neurologiques

26 Effets indésirables –Digestifs : Nausée, vomissement, gastralgie, hypertrophie gingivale –Neurologiques : Vertiges, troubles visuels, confusion mentale si surdosage –Hématologiques rares parfois mortels : nécessitant larrêt traitement –Cutanés : rash, érythème, pigmentation cou et visage –Hyperglycémie Contre indication : ATCD allergie Précautions demploi –Surveillance de la formule sanguine, plaquette, bouche, gencive et peau –En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter –Modification posologie progressive, pas arrêt sans avis médical Interactions médicamenteuses (nombreuses) –Contraception oraux ( efficacité) –Dépakine, tégrétol, gardénal, anticoagulant oraux, théophylline… Phénytoïne : Dihydan, Dilantin

27 Valproate de sodium (Dépakine ) Présentation –Voie orale comprimé 200 et 500mg, LP 500mg, sol. Buv., Sirop –Voie injectable 400mg Indication –Épilepsie généralisées : petit mal, grand mal, myocloniques –Épilepsie focalisées –Troubles comportements de lenfant liés épilepsie, tics Posologie –VO : adulte 20 à 30 mg/kg/j –Prise toujours au même moment de la journée –Pas prise dalcool, pas croquer comprimés –Dosage plasmatique (matin): taux efficaces entre 50 et 100mg/l –Injectable : perfusion 25 mg/kg/j ou IV directe 400 à 800 mg –Surveiller lapparition des troubles neurologiques

28 Effets indésirables –Digestifs : Nausée, vomissement, gastralgie, hypertrophie gingivale –États confusionnels ou convulsifs, à larrêt traitement –Hépatotoxicité, chutes cheveux, tremblements, plaquettes, poids Contre indication –Hépatites, ATCD allergie Précautions demploi –Bilan hépatique avant début traitement et pendant 6 mois –En cas de grossesse et de traitement équilibré ne pas arrêter Interactions médicamenteuses –CI : méfloquine, déconseillée : carbamazépine, :gardénal, di-hydan Valproate de sodium (Dépakine )

29 Carbamazépine (Tégrétol ) Présentation : comprimés, LP, solution buvable Indication : grand mal, épilepsie partielle Posologie : –adulte 10 à 15 mg/kg/j enfant 10 à 20 mg/kg/j –dosages plasmatiques Effets indésirables –début : somnolence, vertiges, anorexie, céphalée, digestifs, confusion et agitation chez le sujet âgé (pendant 8 à 15j) –chute des cheveux –cardiovasculaires, dermatologiques, hématologiques, hépatiques si effets graves, surdosage arrêt du traitement Contre indication –allergie, problème cardiaque, prise de contraceptif oral...

30 Traitement antiépileptique Suppression des facteurs favorisants Confirmation diagnostic Mise en route progressive Première intention Épilepsies partielles : carbamazépine Épilepsies généralisées : valproate de sodium Seconde intention Monothérapie –Épilepsie avec crise convulsive : phénobarbital, lamotrigine –Épilepsie-absences : éthosuximide, lamotrigine –Myoclonies : phénobarbital, lamotrigine –Épilepsies généralisées : carbamazépine et phénytoïne –Épilepsies partielles : phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine gabapentin…

31 Traitement antiépileptique Bithérapie Épilepsies généralisées avec myoclonie ou abscence –valproate de sodium + lamotrigine ou éthosuximide Épilepsies généralisées convulsives (grand mal) –Valproate ou carbamazépine + lamotrigine ou vigabatrin Épilepsies réfractaires (pharmacorésistantes) Nouveaux antiépileptiques (Neurontin® trileptal®) + traitement habituel Appréciation de lefficacité Monothérapie –Pas de crise, poursuivre le traitement même dose –Crise : vérifier observance, dose jusquà la dose maxi 2ème monothérapie : si crises persistent Bithérapie : si crises persistent

32 Traitement antiépileptique Suivi thérapeutique : (dosage concentration plasmatique) Début traitement pour ajuster la dose, contrôle de routine En cas déchec au traitement, en cas dintoxication Surveillance des médicaments avec index thérapeutique faible, toxicité importante, interactions médicamenteuses importantes –Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate de Na Échec au traitement Traitement bien suivi, bonne posologie mais persistance des crises Effets indésirables sérieux Mauvaise observance Attention, arrêt brutal déclencher un état de mal épileptique –Traitement urgent benzodiazépine ou phénytoïne en IV Arrêt du traitement si disparition des crises pendant 2 à 5 ans

33 Conseils au patient Améliorer la qualité de vie –Temps de sommeil minimum, Pratique dun sport –Regarder un écran est possible si non épilepsie photosensible –Conduite dun véhicule sur autorisation médicale –Épilepsie et contraceptif oral : traitement non inducteur enzymatique –Épilepsie et grossesse : équilibrer le traitement avant la conception Minimiser les conséquences des crises –Éviter morsures de la langue avec une canule –Éviter traumatismes en mettant une couverture ou coussin sous le patient –Placer le patient dans la position latérale (éviter inhalation liquides)

34 Migraine : céphalée chronique –Évolution par crises –intervalles libres sans douleur –Variation interindividuelle (fréquence et intensité) Diagnostic clinique –7 formes différentes de crises de migraine –Deux formes les plus fréquentes Migraine sans aura dite "commune" Migraine avec aura Traitements de la migraine

35 2 phases : Vasoconstriction brève non douloureuse Vasodilatation douloureuse Stimuli : –endogènes (rythme biologique) –exogènes (stress, lumière, aliments) Implication de la serotonine –Libération de sérotonine Vasoconstriction artères cérébrales (aura) –Rapide dégradation de la sérotonine plasmatique Vasodilatation réactionnelle Physiopathologie : mécanisme de la migraine

36 Migraine sans aura (80 à 90% des migraineux) –Prodromes (asthénie, somnolence, faim, troubles de l'humeur) –Crises de céphalées récurrentes, pendant 4 à 72 heures –Localisation unilatérale, pulsatile, intensité modérée ou sévère –Aggravation par l'activité physique –Association avec nausées, photo et phonophobie Migraine avec aura –Aura : dysfonctionnements neurologiques transitoires Troubles visuels, sensitifs (fourmillements, engourdissements) Troubles du langage, troubles moteurs –Apparition graduelle (5 à 20 minutes), durée 60 minutes –Céphalée, nausées, et/ou photophobie Apparition après l'aura ou en même temps, durée 4 à 72 heures Les deux migraines les plus fréquentes

37 1.Confirmer le diagnostic de migraine (clinique) 2.Mise en confiance du patient 3.Rechercher facteurs déclenchants Psychologique (émotion, stress, anxiété, surmenage) Alimentaire (jeûne, chocolat, graisses, œufs, alcool) Sensoriel (odeurs, luminosité, chaleur) Endocrinien (traitements hormonaux, cycle menstruel) Tabac, sommeil (trop ou pas assez) 4.Préférences et réticences du patient vis à vis des traitements 5.Estimer le fréquence, l'intensité et la durée des crises 6.Bilan des médicaments déjà essayés (efficacité/tolérance) 7.Évaluer les pathologies associées Choix préférentiel de traitement selon les contre-indications Règles préalables à l'instauration d'un traitement

38 Traitements curatifs : traiter la crise –Réduire la sévérité et la durée des symptômes –Traitement ponctuel –Prise précoce (prodromes ou aura ou céphalée) –Différentes classes de médicaments Traitements non spécifiques : Antalgiques et AINS Traitements spécifiques : Dérivés de l'ergot de seigle Agonistes 5-HT1 (récepteurs de la sérotonine triptans) –Ne pas associer les traitements au cours d'une même crise Choix thérapeutiques

39 Première intention : Antalgiques et AINS –Voie extra vasculaire (orale, nasale, rectale) –Crise peu sévère ou modérée Antalgiques périphériques : Aspirine et paracétamol –Même efficacité, Utilisable quelque-soit l'âge –Facilité d'obtention (peu coûteux et sans ordonnance) Antalgiques d'efficacité moyenne : Associations, prescription –Aspirine + métoclopramine (Migpriv et céphalgan ) –Paracétamol + codéine (codoliprane, efferalgan codéiné ) –Paracétamol+ dextropropoxyphène (propofan, di-antalvic ) Antalgiques d'efficacité forte : Noramidopyrine –Réservé à l'adulte –Dernier recours, effets imprévisibles et graves (agranulocytose) AINS : Ibuprofène (attention effets secondaires digestifs) Traitements de la crise de migraine

40 Seconde intention : Vasoconstricteurs –Si échec des traitements antalgiques –Si intensité sévère de la crise (première intention) Dérivés de l'ergot de seigle –Tartrate d'ergotamine par voie orale (gynergène, migwell ) –Dihydroregotamine (DHE) par voie injectable ou nasale (spray) Même efficacité (disparition céphalée dans 70% en 2 heures) CI : < 10 ans et femmes enceintes (contractions utérines) Effets secondaires plus fréquents avec le tartrate d'ergotamine –Accoutumance (état de mal migraineux) –Ergotisme : vasoconstriction périphérique sévère (gangrène) Avantages de DHE –Tolérance, action rapide (nasale), utilisable en cas de nausées Traitements de la crise de migraine

41 Seconde intention : Vasoconstricteurs artériels Les triptans : agonistes récepteurs à la sérotonine (5HT1) –Sumatriptan : imigrane Disparition rapide des céphalées dans 70% SC : 6 mg et 100mg : orale –Zolmitriptan : zomig –Naratriptan : naramig Même efficacité après prise de 2.5 mg par voie orale - EI : impression de tête vide, faiblesse, somnolence, sensation vertigineuse sensation de chaleur ou brûlure (< 10 % cas) –Réservé à l'adulte <65 ans –Action sur nausées, photophobie et phonophobie –Efficace si prise tardive au cours de la crise –Coût élevé Traitements de la crise de migraine

42 Traitements préventifs : traitement de fond de la migraine –Chez patients où crises constituent une gêne notable Intensité sévère, fréquence importante (> 2 à 3 par mois) –But : limiter la fréquence et l'intensité des migraines –Monothérapie par voie orale ( dose jusqu'à bonne tolérance) –Différentes classes de médicaments Bêta bloquants Dihydroergotamine Antisérotoninergiques Autres molécules : –Alpha bloquants, inhibiteurs calciques, antidépresseurs tricycliques –Choix du traitement selon Sévérité des migraines, tentatives précédentes de traitements –Durée du traitement efficace : 4 à 12 mois puis arrêt progressif Choix thérapeutiques

43 Première intention Béta bloquants –Propranolol : avlocardyl, Métoprolol (seloken®) AMM dans cette indication Réduction 30% de la fréquence des crises migraineuses Intéressant chez patients migraineux et anxieux CI chez patients asthmatiques et sportifs (substances dopantes) Dihydroergotamine par voie orale (gouttes ou comprimé) –Tamik, ikaran, séglor Bonne tolérance Traitements de fond de la migraine

44 Seconde intention –Si échec aux traitements de première intention –Si contre-indication aux béta bloquants Antagonistes de la sérotonine Oxétorone : nocertone neuroleptique mineur Pizotifène : sanmigran dérivé tricyclique (antidépresseur) Méthysergide : désernil dérivé de l'ergot de seigle –Effets secondaires fréquents (communs) Nausées, troubles sommeil, vertiges, oedèmes membres inf. –Effet secondaire spécifique méthysergide fibrose rétropéritonéale endocardique ou pleuropulmonaire Nécessite une fenêtre thérapeutique (1 à 2 mois) Traitements de fond de la migraine

45 Bon usage des médicaments –Respecter doses maximales (dérivés de l'ergot de seigle) –Risques de somnolences ou vertiges (triptans, certains anti 5 HT) – progressive des doses à l'arrêt du traitement chronique Béta bloquants ou méthysergide –Attention interactions médicamenteuses (crise et fond) –Prendre les dérivés de l'ergot de seigle pendant les repas Hygiène de vie –Éviter les facteurs déclenchants les migraines –Pratiquer la relaxation –En cas de crise : Repos au lit dans l'ombre Compression de la tempe ou application d'eau froide sur le visage Conseils aux patients

46 Maladie dAlzheimer Démence sénile en France ( nouveaux cas par an) Principaux signes cliniques : Perte de la mémoire Troubles du langage et de la motricité Confusion mentale Incontinence, agitation, déambulation Destruction localisée des neurones (niveau cortex) Plaque sénile (dépôt de protéines bêta-amyloïde ) et dégénérescence neurofibrillaire (débris filamenteux dans les neurons : Composés de protéine TAU anormalement phospholyé) Déficit cholinergique

47 Traitements de la maladie dAlzheimer Traitements andépresseurs : Prozac® Floxyfral® Stablon® Mesures de protection / aide Inhibiteurs de la cholinestérase : efficacité modérée Cognex® tacrine : toxicité hépatique : peu utilisé Aricept® donepezil Reminyl® galantamine Exelon® rivastigmine Indication : maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérérément sévères. Les effets indésirables le plus souvent observés : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.


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