C ’était il y a 60 ans. La bataille de Berlin s’est déroulée du16 avril au 2 mai 1945. Cette ultime grande bataille en Europe a fait 700.000 victimes.

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1 C ’était il y a 60 ans. La bataille de Berlin s’est déroulée du16 avril au 2 mai Cette ultime grande bataille en Europe a fait victimes soviétiques et de victimes allemandes en …15 jours. La seconde guerre mondiale allait prendre fin dans quelques mois. Elle fit de morts et de disparus en 6 ans jour pour jour… La photo aurait été réalisée le lendemain de la prise de Berlin pour les besoins de la propagande soviétique.

2 Glucophage et Acidose Lactique Réalité ou « truc d’anesthésiste pour alléger la garde»?
Dr R. Vreven

3 Rappel Antidiabétique oral de la famille des biguanides La metformine (glucophage®) : utilisée dans plus de 90 pays depuis (USA : 1996) La phenformine : retirée du marché dans les années 70 pour association reconnue avec l’acidose lactique La buformine : retirée du marché pour acidose lactique

4 Rappel de pharmacocinétique
Metformine : Biodisponibilité orale de 50 à 60 %. Absorption intestinale en 6 hrs. Volume de distribution de 63 à 276 litres. Pas de métabolisation. Fixation aux protéines plasmatiques négligeable. Elimination inchangée dans les urines (90 %) T/2 élimination est de +/- 6 hrs 30 min

5 Rappel de pharmacodynamique (1)
Metformine : Trois mécanismes d’action sur la glycémie (pas d’hypoglycémie). 1) Au niveau du foie : Inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse. Inhibition de l’oxydation des acides gras. 2) Au niveau musculaire : Augmentation de la sensibilité à l’insuline et amélioration de l’utilisation périphérique du glucose

6 Rappel de pharmacodynamique (2)
3) Au niveau intestinal: En retardant l’absorption du Glucose (?). Autres actions : a) Diminution du LDL et du cholestérol total ainsi que des triglycérides, diminution du poids. b) Ovaires polykystiques : restauration des cycles, amélioration de la conception et diminution de FC au 1er trimestre c) petite diminution de la T.A., …

7 Complication de la metformine
Anémie hémolytique Hépatite aiguë Et… Anorexie Nausées, vomissements Douleurs abdominales Goût métallique en bouche Malabsorption de la vit B12 et de l’acide folique

8 Acidose métabolique (pH < 7.35).
...L’ACIDOSE LACTIQUE Définition de l’acidose lactique associée à la metformine (MALA). Acidose métabolique (pH < 7.35). Trou anionique augmenté ((Na +K)– (Cl + HCo3)). Lactate sanguin > 5.0 mmoles/l. Prise de metformine.

9 L’acidose lactique associée à la metformine
Possibilité de déterminer 3 types de MALA en dosant la metformine plasmatique (Ji-Tseng Fang, MD:J Nephrol 2002;15: ) Type A : associée à une maladie qui entraîne un métabolisme anaérobe et une acidose lactique (sepsis, IR, IC, IH…) sans accumulation de metformine. Type B : associée à une accumulation de Metformine sans maladie associée (surcharge ou overdose sinon l’IR est un prérequis.) Type mixte : type A + type B (le plus fréquent)

10 Mécanisme supposé d’apparition de l’acidose lactique J. C. Orban et al
Mécanisme supposé d’apparition de l’acidose lactique J.C. Orban et al. /AFAR 22(2003) Lors d’un surdosage : inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale entraînant une faillite énergétique avec diminution de l’ATP et une augmentation de l’AMP. Le glucose est alors métabolisé de manière anaérobe. Il s’en suit la transformation du pyruvate en lactate. Inhibition de la néoglucogenèse à partir du lactate au niveau du foie. Augmentation du risque en cas d’IR, IH

11 Résumés de case reports, de revues de case reports et d’études.

12 Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(1) S.K.Mercker et al. Anesthésiology, V 87, N°4, oct 1997 Cas:Ho 66 ans, en bonne santé au moment de l’opération. Atcd: HTA, diab II, insuffisance artérielle périphérique, obésité, embolie pulm. Biologie: dans les limites de la normale. R/: nifédipine, isosorbidemononitrate, metformine et phenprocoumone (Marcoumar®). Prémédication: Phenprocoumone remplacé par de l’héparine IV, le reste est donné la veille de l’opération dont 500 mg de metformine mais pas le jour opératoire. Intervention: cure de hernie inguinale. R.A.S.

13 Postopératoire: médications normales au jour 1.
Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(2) Postopératoire: médications normales au jour 1. Durant les 4 jours à l’étage : HTA (15/9-18/9), tachycardie ( /’), apport calorique ( kcal/j) Biologie: hyperglycémie ( mg/dl), urée (13 mg/dl) et créatinine (1 mg/dl). Jour 2: Apparition d’une dyspnée. Jour 4: Descente aux soins, dyspnée, hypotension et T° (39.7°C). Aggravation, IOT et support médicamenteux. Biologie : chute des GB et des PS, T° 40°C, acidose métabolique (pH 7.15, BE –12.5, lactate 95 mg/dl), IR rapidement progressive.

14 Evolution: DCD après 7 semaines aux soins.
Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(3) Diagnostic: pneumonie localisée au scanner. Les auteurs ont considéré que l’association metformine, alimentation hypocalorique et infection respiratoire est responsable de l’acidose lactique. Evolution: DCD après 7 semaines aux soins. Autopsie: Pneumonie bilatérale et signes de choc prolongé sur les autres organes. Conclusion des auteurs : Stopper la metformine plusieurs jours avant l’opération et reprendre quand tout est redevenu normal (bio, alimentation, …)

15 Qu ’en est-il à propos de l’anesthésie et de la chirurgie ?
On en parle très peu, la plupart des études trouvées sont en allemand… On ne parle pas de l’utilisation de tel ou tel hypnotique ou autres drogues en présence de metformine. La chirurgie n’est pas identifiée comme une cause spécifique de MALA, mais les patients traités par metformine sont à risque de la développer suite à une complication périopératoire (hypotension d’induction, hémorragie, infarctus, sepsis…).

16 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (1) A.M.E.Stades et al.;Journal of internal medecine 2004; 255: Revue de la littérature de 1957 à 1999. Critère d’éligibilité : diabète type II ou NIDDM metformine avant l’installation de l’acidose lactique. pH < 7.35 ou HCo3 < 22 mmol/l AL > 5 mmol/l Qualité de case report > 10/27

17 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (2) Critères de qualité : 26 variables Recherche des facteurs de risques potentiels pour AL : Aigus : Dans les 72 hrs avant l’AL Détérioration aiguë de la fonction rénale Evénements cardiovasculaires aigus Décompensation respiratoire aiguë Décompensation hépatique aiguë Sepsis, chocs

18 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (3) Chroniques: IRX IC ischémique ou congestive Pathologies vasculaires périphériques AVC Alcool IHX

19 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (4) Résultats : 80 cas trouvés 33 cas exclus dont 5 avaient un AL < 5 mmol/l 1 avait un pH > 7.35 12 manquaient de données sur l’acidose lactique. 13 étaient de qualité insuffisante

20 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (5) 47 cas utilisés Score de qualité : (16) Descriptif Variables générales Nombre Médiane (P25-75) Nb total 47 Genre (m/f) 21/23 Age 32 66 (60-72) Dose de metformine (mg) 31 1700 ( ) Durée du traitement (mois) 16 24 (1.5-48) Morts 15

21 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (6) Descriptif (suite) Valeurs de labo Nombre Médiane (P25-75) Ph 44 7 ( ) Pa Co2 (mmHg) 18 22.5 ( ) Pa O2 (mmHg) 17 ( ) Acide lactique (mmol/l) 47 14.4 (9.6-19) Créatinine (mg/dl) 39 3.94 ( ) Metformine plasmatique (mg/l) 19 11.5 ( )

22 Score de facteurs de risques:
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (7) Facteurs de risques Score de facteurs de risques: 0: 1 (2 %), 1: 13 (28 %), 2: 20 (42 %), 3: 12 (25 %), 4: 1 (2 %) Facteurs de risques chroniques Nombre (%) Facteurs de risques aigus Mal. cardiovasculaires 24 (51) IRA 43 (92) IRX 12 (26) Produit de contraste Alcool 5 (11) Chocs IHX 4 (8.5) Sepsis 9 (19) Insuffisance pulmonaire 2 (4.3) ICA 3 (6.4)

23 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (8) Commentaires des auteurs : 1) 80 cas publiés mais 33 n’incluaient pas les infos telles que pH, AL, conc. de metformine. 2) Pas de relation quantitative entre la [plasmatique] de metformine et [acide lactique] (ce qui invaliderait l’hypothèse d’origine de l’acidose lactique) . 3)Ni la [acide lactique], ni la [plasmatique] de metformine ne sont associées à la mortalité (37.4 mg/l* de metformine chez les survivants et 4.9 mg/l* chez les dcd.)

24 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (9) Commentaires (suite) 4) Principaux facteurs de risques associés à la mortalité: Sepsis, problèmes cardiaques aigus, IH terminale. 5)La plupart des patients développent une acidose lactique en association avec une IRA ou une aggravation d’une IRX. La sévérité de l’IR exprimée par [créatinine] n’est pas un facteur de risque de mortalité et n’est pas corrélé avec la [acide lactique] ni avec la [metformine ] 6)Maintenir les contre-indications à la metformine qui sont souvent outrepassées.

25 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence
Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (10) Commentaires (suite) : 7) IR sévère : stopper la metformine, IR modéree (créatinine : mg/dl) faire très attention. Attention aussi en cas d’utilisation d’un produit de contraste. 8) Ne pas perdre de vue qu’il y a le même nombre d’AL chez les diabétiques II avec ou sans metformine (+/- 10/ patients/an).

26 Etudes contrôlées non randomisées (D).
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. (1) S.R. Salpeter et al.: Arch. Intern.Med.2003 Nov 24;163(21): Etudes sélectionnées : Etudes contrôlées randomisées (A, B, C): Procédure de randomisation adéquate. Double aveugle. Raisons bien documentées du retrait de l’étude. Etudes contrôlées non randomisées (D). Observation de cohortes (E).

27 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(2) Objectif de la revue : 1) Contrôler le risque d’acidose lactique fatale et non fatale associé à la metformine chez des patients diabétiques II comparé au placebo et aux autres traitements. 2) Evaluer le taux d’acide lactique (sans acidose) avant et durant le traitement à la metformine comparé au placebo ou à un autre traitement hypoglycémiant

28 194 études avec les critères d’inclusion. Qualité méthodologique :
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(3) 194 études avec les critères d’inclusion. Qualité méthodologique : 3 A, 40 B, 55 C, 28 D, 68 E Metformine Non metformine Nombre de patients/an 36893 30109 Age 57.1 +/- 8.9 57.2 +/- 9.1 Genre (M/F) 61/39 % Durée moyenne des études 2.1 ans (0.08 – 10.7 ans) Taille moyenne des études 55 (6 –683) 76 (8 –1362)

29 Dose de metformine : 1 à 3 gr/j
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(4) Dose de metformine : 1 à 3 gr/j Comparaison de la metformine avec un placebo, avec l’insuline, avec différents sulfamidés hypoglycémiants, avec un inhibiteur des α glucosidases. Aucune étude n’avait pour but le contrôle de l’incidence de l’acidose lactique, mais les effets secondaires ont été décrits et les auteurs contactés afin de savoir s’il y avait eu des cas d’acidose lactique.

30 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(5) Résultats: a) Pas de cas d’acidose lactique décrit dans les 2 groupes. L’incidence statistique de l’acidose lactique calculée : 8.1/ (M) et 9.9/ (NM) b) Dans les études contrôlées randomisées lactate de base = 1.1 mmol/l +/- 0.2 avec metformine = 1.2 mmol/l +/- 0.2 pas de différence avec les non biguanides Pas de différence de lactate entre le groupe « metformine et exercices » et les groupes « autres traitements et exercices »

31 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(6) c) patients/an dans le groupe metformine avaient une IR. d) 5903 patients/an dans le groupe metformine avaient plus de 65 ans

32 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(7) Limitations à la revue: a) Que des études publiées. b) Présence d’études comparatives sponsorisées par des firmes qui produisent d’autres anti-hyperglycémiants que la metformine. c) Evénement rare recherché patients/an, c’est peut être insuffisant. d) Pas assez de patients avec une contre-indication à la metformine pour conclure s’il y a un risque dans ces cas-là.

33 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(8) Conclusion des auteurs: Jusqu’à présent, ils n’ont pas trouvé de support à l’hypothèse qu’il y avait plus de risque d’acidose lactique avec la metformine par rapport à d’autres traitements anti-hyperglycémiants. 54 à 73 % des patients prenant de la metformine ont au moins une contre-indication à son utilisation qui peut entraîner une acidose lactique par elle-même en cas de décompensation.

34 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(1) J.C. Orban et al.: AFAR 22(2003) Cas 1:Fe 59 ans, diab II. R/: metformine + autres anti-diab, ace inh, diurétiques. Problème: agression, stop alimentation 5 jours mais poursuite du traitement. Motif d’hospitalisation: dyspnée paroxystique aiguë. Biologie: acidose mixte dont la composante métabolique est due au lactate. IR et hyperK sont présentes. Evolution: grosse instabilité HD, DCD.

35 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(2)
Cas 2:Fe, 49 ans, diab II, asthme, Σ dépressif R/: metformine et lasix. Problème: no-vo et diarrhée depuis 3 j. Motif d’hospitalisation: douleurs abdominales et collapsus circulatoire Biologie: acidose mixte avec acidose lactique, IRA et hyperK. Evolution: DCD Dosage: metformine plasmatique : 82 mg/l (nle: <1.34) et intra-érythrocytaire: 36.4 mg/l (nle: <1.65)

36 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(3)
Cas 3:Fe, 69 ans, Diab II, HTA, dyslipidémie, R/: metformine, Daonil®, ACE inh, Tildiem®, Lipanthyl®. Problème: gastro-entérite depuis 3 j. Motif d’hospitalisation: collapsus et ARCA Biologie: acidose mixte avec acidose lactique et IRA et hyperK. Evolution: DCD.

37 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(4)
Cas 4: Ho, 40 ans, diab II, dépression. R/: polymédication dont metformine, paroxétine, lithium, Tiapridal®. Motif d’hospitalisation: intoxication volontaire de 30 co. Hemodynamique stable aux urgences instable. Biologie: acidose lactique pure. Evolution: survie Dosage: metformine plasmatique : 12.1 mg/l et intra- érythrocytaire : 16.9 mg/l

38 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(5)
Conclusion des auteurs: Pour les 3 premiers cas, possibilité de la participation partielle d’une cause hypoxique à l’hyper lactatémie mais pas exclusive car l’acidose lactique est d’emblée très importante. Il n’y a pas de causes d’hyperlactatémie de type A mise en évidence. Les patients étaient stables avant l’événement. Dans le dernier cas, il n’y a pas de cause d’hypoxie tissulaire pour expliquer l’AL.

39 L’acidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(6)
Intérêt de doser la metformine plasmatique et intra-érythrocytaire pour confirmer le surdosage (très peu réalisé) Faire attention aux associations médicamenteuses qui précipitent une IR (AINS, ACEI…) Arrêt de la metformine dans les situations à risques.

40 Contre-indications à l’utilisation de la metformine
Hypersensibilité à la metformine. IR: Créatinine > 1.5 mg/dl chez l’homme et 1.4 mg/dl chez la femme. IRA: Contraste, chirurgie majeure, sepsis, infarctus… Causes d’hypoxémie (bpco, embolie pulm, pneumonie…) IH Alcool Décompensation cardiaque et maladie coronaire Grossesse

41 Conclusion générale -1 case report lié à l’anesthésie et à la chirurgie (pas si limpide que ça). -L’anesthésie et la chirurgie ne sont pas des situations particulières. -La revues de case reports bien documentés et des études n’associent pas l’acidose lactique avec l’utilisation de la metformine. -La fréquence d’acidose lactique est identique chez les diabétiques II traités ou non par la metformine. -En cas d’acidose lactique et metformine il y a très souvent une autre maladie associée qui peut favoriser l’apparition de lactate.

42 Conclusion générale suite et fin
-Un grand nombre de patients qui utilisent la metformine ont une contre-indication à sa prise. -Des case reports sont toujours publiés concernant l’acidose lactique et la metformine. Il faut rester vigilant. -A la question : « Doit-on la stopper 3 jours avant ? » Je répondrais : tout dépend de la chirurgie envisagée, de l’état du patient mais la pharmacocinétique nous dit qu’en +/- 36 hrs le produit est éliminé s’il n’y a pas d’IR. Probablement que pour un patient en bonne santé et une opération simple, il ne faut pas la stopper. -Pour la remettre, il faut attendre que le patient revienne à son status d’avant l’opération.

43 Pas de questions ?… …Merci,… …bonne journée.