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C était il y a 60 ans. La bataille de Berlin sest déroulée du16 avril au 2 mai 1945. Cette ultime grande bataille en Europe a fait 700.000 victimes soviétiques.

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1 C était il y a 60 ans. La bataille de Berlin sest déroulée du16 avril au 2 mai Cette ultime grande bataille en Europe a fait victimes soviétiques et de victimes allemandes en …15 jours. La seconde guerre mondiale allait prendre fin dans quelques mois. Elle fit de morts et de disparus en 6 ans jour pour jour… La photo aurait été réalisée le lendemain de la prise de Berlin pour les besoins de la propagande soviétique.

2 Glucophage et Acidose Lactique Réalité ou « truc danesthésiste pour alléger la garde»? Dr R. Vreven

3 Rappel Antidiabétique oral de la famille des biguanides La metformine (glucophage®) : utilisée dans plus de 90 pays depuis 1957 (USA : 1996) La phenformine : retirée du marché dans les années 70 pour association reconnue avec lacidose lactique La buformine : retirée du marché pour acidose lactique

4 Rappel de pharmacocinétique Metformine : Biodisponibilité orale de 50 à 60 %. Absorption intestinale en 6 hrs. Volume de distribution de 63 à 276 litres. Pas de métabolisation. Fixation aux protéines plasmatiques négligeable. Elimination inchangée dans les urines (90 %) T/2 élimination est de +/- 6 hrs 30 min

5 Rappel de pharmacodynamique (1) Metformine : Trois mécanismes daction sur la glycémie (pas dhypoglycémie). 1) Au niveau du foie : Inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse. Inhibition de loxydation des acides gras. 2) Au niveau musculaire : Augmentation de la sensibilité à linsuline et amélioration de lutilisation périphérique du glucose

6 Rappel de pharmacodynamique (2) 3) Au niveau intestinal: En retardant labsorption du Glucose (?). Autres actions : a) Diminution du LDL et du cholestérol total ainsi que des triglycérides, diminution du poids. b) Ovaires polykystiques : restauration des cycles, amélioration de la conception et diminution de FC au 1er trimestre c) petite diminution de la T.A., …

7 Complication de la metformine Anorexie Nausées, vomissements Douleurs abdominales Goût métallique en bouche Malabsorption de la vit B12 et de lacide folique Anémie hémolytique Hépatite aiguë Et…

8 ...LACIDOSE LACTIQUE Définition de lacidose lactique associée à la metformine (MALA). Acidose métabolique (pH < 7.35). Trou anionique augmenté ((Na +K)– (Cl + HCo3)). Lactate sanguin > 5.0 mmoles/l. Prise de metformine.

9 Lacidose lactique associée à la metformine Possibilité de déterminer 3 types de MALA en dosant la metformine plasmatique (Ji-Tseng Fang, MD:J Nephrol 2002;15: ) Type A : associée à une maladie qui entraîne un métabolisme anaérobe et une acidose lactique (sepsis, IR, IC, IH…) sans accumulation de metformine. Type B : associée à une accumulation de Metformine sans maladie associée (surcharge ou overdose sinon lIR est un prérequis.) Type mixte : type A + type B (le plus fréquent)

10 Mécanisme supposé dapparition de lacidose lactique J.C. Orban et al. /AFAR 22(2003) Lors dun surdosage : inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale entraînant une faillite énergétique avec diminution de lATP et une augmentation de lAMP. Le glucose est alors métabolisé de manière anaérobe. Il sen suit la transformation du pyruvate en lactate. Inhibition de la néoglucogenèse à partir du lactate au niveau du foie. Augmentation du risque en cas dIR, IH

11 Résumés de case reports, de revues de case reports et détudes.

12 Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(1) S.K.Mercker et al. Anesthésiology, V 87, N°4, oct 1997 Cas:Ho 66 ans, en bonne santé au moment de lopération. Atcd: HTA, diab II, insuffisance artérielle périphérique, obésité, embolie pulm. Biologie: dans les limites de la normale. R/: nifédipine, isosorbidemononitrate, metformine et phenprocoumone (Marcoumar®). Prémédication: Phenprocoumone remplacé par de lhéparine IV, le reste est donné la veille de lopération dont 500 mg de metformine mais pas le jour opératoire. Intervention: cure de hernie inguinale. R.A.S.

13 Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(2) Postopératoire: médications normales au jour 1. Durant les 4 jours à létage : HTA (15/9-18/9), tachycardie ( /), apport calorique ( kcal/j) Biologie: hyperglycémie ( mg/dl), urée (13 mg/dl) et créatinine (1 mg/dl). Jour 2: Apparition dune dyspnée. Jour 4: Descente aux soins, dyspnée, hypotension et T° (39.7°C). Aggravation, IOT et support médicamenteux. Biologie : chute des GB et des PS, T° 40°C, acidose métabolique (pH 7.15, BE –12.5, lactate 95 mg/dl), IR rapidement progressive.

14 Lactic acidosis as a serious perioperative complication of antidiabétic biguanide medication with metformine(3) Diagnostic: pneumonie localisée au scanner. Les auteurs ont considéré que lassociation metformine, alimentation hypocalorique et infection respiratoire est responsable de lacidose lactique. Evolution: DCD après 7 semaines aux soins. Autopsie: Pneumonie bilatérale et signes de choc prolongé sur les autres organes. Conclusion des auteurs : Stopper la metformine plusieurs jours avant lopération et reprendre quand tout est redevenu normal (bio, alimentation, …)

15 Qu en est-il à propos de lanesthésie et de la chirurgie ? On en parle très peu, la plupart des études trouvées sont en allemand… On ne parle pas de lutilisation de tel ou tel hypnotique ou autres drogues en présence de metformine. La chirurgie nest pas identifiée comme une cause spécifique de MALA, mais les patients traités par metformine sont à risque de la développer suite à une complication périopératoire (hypotension dinduction, hémorragie, infarctus, sepsis…).

16 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (1) A.M.E.Stades et al.;Journal of internal medecine 2004; 255: Revue de la littérature de 1957 à Critère déligibilité : diabète type II ou NIDDM metformine avant linstallation de lacidose lactique. pH < 7.35 ou HCo3 < 22 mmol/l AL > 5 mmol/l Qualité de case report > 10/27

17 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (2) Critères de qualité : 26 variables Recherche des facteurs de risques potentiels pour AL : Aigus : Dans les 72 hrs avant lAL Détérioration aiguë de la fonction rénale Evénements cardiovasculaires aigus Décompensation respiratoire aiguë Décompensation hépatique aiguë Sepsis, chocs

18 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (3) Chroniques: IRX IC ischémique ou congestive Pathologies vasculaires périphériques AVC Alcool IHX

19 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (4) Résultats : 80 cas trouvés 33 cas exclus dont 5 avaient un AL < 5 mmol/l 1 avait un pH > manquaient de données sur lacidose lactique. 13 étaient de qualité insuffisante

20 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (5) 47 cas utilisés Score de qualité : (16) Descriptif Variables généralesNombreMédiane (P25-75) Nb total47 Genre (m/f)21/23 Age3266 (60-72) Dose de metformine (mg) ( ) Durée du traitement (mois)1624 (1.5-48) Morts15

21 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (6) Descriptif (suite) Valeurs de laboNombreMédiane (P25-75) Ph447 ( ) Pa Co2 (mmHg) ( ) Pa O2 (mmHg) ( ) Acide lactique (mmol/l) (9.6-19) Créatinine (mg/dl) ( ) Metformine plasmatique (mg/l) ( )

22 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (7) Facteurs de risques Score de facteurs de risques: 0: 1 (2 %), 1: 13 (28 %), 2: 20 (42 %), 3: 12 (25 %), 4: 1 (2 %) Facteurs de risques chroniques Nombre (%)Facteurs de risques aigus Nombre (%) Mal. cardiovasculaires24 (51)IRA43 (92) IRX12 (26)Produit de contraste12 (26) Alcool5 (11)Chocs12 (26) IHX4 (8.5)Sepsis9 (19) Insuffisance pulmonaire2 (4.3)ICA3 (6.4)

23 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (8) Commentaires des auteurs : 1) 80 cas publiés mais 33 nincluaient pas les infos telles que pH, AL, conc. de metformine. 2) Pas de relation quantitative entre la [plasmatique] de metformine et [acide lactique] (ce qui invaliderait lhypothèse dorigine de lacidose lactique). 3)Ni la [acide lactique], ni la [plasmatique] de metformine ne sont associées à la mortalité (37.4 mg/l* de metformine chez les survivants et 4.9 mg/l* chez les dcd.)

24 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (9) Commentaires (suite) 4) Principaux facteurs de risques associés à la mortalité: Sepsis, problèmes cardiaques aigus, IH terminale. 5)La plupart des patients développent une acidose lactique en association avec une IRA ou une aggravation dune IRX. La sévérité de lIR exprimée par [créatinine] nest pas un facteur de risque de mortalité et nest pas corrélé avec la [acide lactique] ni avec la [metformine ] 6)Maintenir les contre-indications à la metformine qui sont souvent outrepassées.

25 Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports (10) Commentaires (suite) : 7) IR sévère : stopper la metformine, IR modéree (créatinine : mg/dl) faire très attention. Attention aussi en cas dutilisation dun produit de contraste. 8) Ne pas perdre de vue quil y a le même nombre dAL chez les diabétiques II avec ou sans metformine (+/- 10/ patients/an).

26 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. (1) S.R. Salpeter et al.: Arch. Intern.Med.2003 Nov 24;163(21): Etudes sélectionnées : Etudes contrôlées randomisées (A, B, C): Procédure de randomisation adéquate. Double aveugle. Raisons bien documentées du retrait de létude. Etudes contrôlées non randomisées (D). Observation de cohortes (E).

27 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(2) Objectif de la revue : 1) Contrôler le risque dacidose lactique fatale et non fatale associé à la metformine chez des patients diabétiques II comparé au placebo et aux autres traitements. 2) Evaluer le taux dacide lactique (sans acidose) avant et durant le traitement à la metformine comparé au placebo ou à un autre traitement hypoglycémiant

28 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(3) 194 études avec les critères dinclusion. Qualité méthodologique : 3 A, 40 B, 55 C, 28 D, 68 E MetformineNon metformine Nombre de patients/an Age57.1 +/ /- 9.1 Genre (M/F)61/39 % Durée moyenne des études2.1 ans (0.08 – 10.7 ans) Taille moyenne des études55 (6 –683)76 (8 –1362)

29 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(4) Dose de metformine : 1 à 3 gr/j Comparaison de la metformine avec un placebo, avec linsuline, avec différents sulfamidés hypoglycémiants, avec un inhibiteur des α glucosidases. Aucune étude navait pour but le contrôle de lincidence de lacidose lactique, mais les effets secondaires ont été décrits et les auteurs contactés afin de savoir sil y avait eu des cas dacidose lactique.

30 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(5) Résultats: a) Pas de cas dacidose lactique décrit dans les 2 groupes. Lincidence statistique de lacidose lactique calculée : 8.1/ (M) et 9.9/ (NM) b) Dans les études contrôlées randomisées lactate de base = 1.1 mmol/l +/- 0.2 avec metformine = 1.2 mmol/l +/- 0.2 pas de différence avec les non biguanides Pas de différence de lactate entre le groupe « metformine et exercices » et les groupes « autres traitements et exercices »

31 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(6) c) patients/an dans le groupe metformine avaient une IR. d) 5903 patients/an dans le groupe metformine avaient plus de 65 ans

32 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(7) Limitations à la revue: a) Que des études publiées. b) Présence détudes comparatives sponsorisées par des firmes qui produisent dautres anti-hyperglycémiants que la metformine. c) Evénement rare recherché patients/an, cest peut être insuffisant. d) Pas assez de patients avec une contre-indication à la metformine pour conclure sil y a un risque dans ces cas-là.

33 Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.(8) Conclusion des auteurs: Jusquà présent, ils nont pas trouvé de support à lhypothèse quil y avait plus de risque dacidose lactique avec la metformine par rapport à dautres traitements anti- hyperglycémiants. 54 à 73 % des patients prenant de la metformine ont au moins une contre-indication à son utilisation qui peut entraîner une acidose lactique par elle-même en cas de décompensation.

34 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(1) J.C. Orban et al.: AFAR 22(2003) Cas 1:Fe 59 ans, diab II. R/: metformine + autres anti-diab, ace inh, diurétiques. Problème: agression, stop alimentation 5 jours mais poursuite du traitement. Motif dhospitalisation: dyspnée paroxystique aiguë. Biologie: acidose mixte dont la composante métabolique est due au lactate. IR et hyperK sont présentes. Evolution: grosse instabilité HD, DCD.

35 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(2) Cas 2:Fe, 49 ans, diab II, asthme, Σ dépressif R/: metformine et lasix. Problème: no-vo et diarrhée depuis 3 j. Motif dhospitalisation: douleurs abdominales et collapsus circulatoire Biologie: acidose mixte avec acidose lactique, IRA et hyperK. Evolution: DCD Dosage: metformine plasmatique : 82 mg/l (nle: <1.34) et intra-érythrocytaire: 36.4 mg/l (nle: <1.65)

36 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(3) Cas 3:Fe, 69 ans, Diab II, HTA, dyslipidémie, R/: metformine, Daonil®, ACE inh, Tildiem®, Lipanthyl®. Problème: gastro-entérite depuis 3 j. Motif dhospitalisation: collapsus et ARCA Biologie: acidose mixte avec acidose lactique et IRA et hyperK. Evolution: DCD.

37 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(4) Cas 4: Ho, 40 ans, diab II, dépression. R/: polymédication dont metformine, paroxétine, lithium, Tiapridal®. Motif dhospitalisation: intoxication volontaire de 30 co. Hemodynamique stable aux urgences instable. Biologie: acidose lactique pure. Evolution: survie Dosage: metformine plasmatique : 12.1 mg/l et intra- érythrocytaire : 16.9 mg/l

38 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(5) Conclusion des auteurs: Pour les 3 premiers cas, possibilité de la participation partielle dune cause hypoxique à lhyper lactatémie mais pas exclusive car lacidose lactique est demblée très importante. Il ny a pas de causes dhyperlactatémie de type A mise en évidence. Les patients étaient stables avant lévénement. Dans le dernier cas, il ny a pas de cause dhypoxie tissulaire pour expliquer lAL.

39 Lacidose lactique reste une complication grave du traitement par metformine(6) Intérêt de doser la metformine plasmatique et intra- érythrocytaire pour confirmer le surdosage (très peu réalisé) Faire attention aux associations médicamenteuses qui précipitent une IR (AINS, ACEI…) Arrêt de la metformine dans les situations à risques.

40 Contre-indications à lutilisation de la metformine Hypersensibilité à la metformine. IR: Créatinine > 1.5 mg/dl chez lhomme et 1.4 mg/dl chez la femme. IRA: Contraste, chirurgie majeure, sepsis, infarctus… Causes dhypoxémie (bpco, embolie pulm, pneumonie…) IH Alcool Décompensation cardiaque et maladie coronaire Grossesse

41 Conclusion générale -1 case report lié à lanesthésie et à la chirurgie (pas si limpide que ça). -Lanesthésie et la chirurgie ne sont pas des situations particulières. -La revues de case reports bien documentés et des études nassocient pas lacidose lactique avec lutilisation de la metformine. -La fréquence dacidose lactique est identique chez les diabétiques II traités ou non par la metformine. -En cas dacidose lactique et metformine il y a très souvent une autre maladie associée qui peut favoriser lapparition de lactate.

42 Conclusion générale suite et fin -Un grand nombre de patients qui utilisent la metformine ont une contre-indication à sa prise. -Des case reports sont toujours publiés concernant lacidose lactique et la metformine. Il faut rester vigilant. -A la question : « Doit-on la stopper 3 jours avant ? » Je répondrais : tout dépend de la chirurgie envisagée, de létat du patient mais la pharmacocinétique nous dit quen +/- 36 hrs le produit est éliminé sil ny a pas dIR. Probablement que pour un patient en bonne santé et une opération simple, il ne faut pas la stopper. -Pour la remettre, il faut attendre que le patient revienne à son status davant lopération.

43 Pas de questions ?… …Merci,… …bonne journée.


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