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Les porphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries.

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1 Les porphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries

2 Porphyries Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate Antony McDonagh, 1997

3 Porphyries Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles

4 Cas 1 15/05: urgences, femme 26 ans, origine polonaise –douleurs abdominales +++ –analyses: EMU + culture –diagnostic: infection urinaire 18/05: urgences –douleurs abdominales depuis 3 jours –anamnèse: pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1 paquet/j notion de porphyrie chez la sœur –examen physique: normal –analyses: AST - ALT: 1.1x amylase - lipase - CRP - HCG: N –diagnostic: colon spastique –traitement: buthylscopolamine

5 Cas 1 6/07: urgences –convulsions, traitées par diazepam –analyses: Na + : 105 mmol/L - urée, créatinine: N - AST 3x, ALT 1.1x Na + ur : 182 mmol/L, osmolalité: 633 mOsm/Kg –CT scan cérébral: N, échographie abdominale: N –diagnostic: SIADH 7/07: transfert aux soins intensifs –analyses: urine "porphyrines ?" porphyrines: +++ (HPLC: uroporphyrine I: 100x) PBG: +++ (PBG: 30x, δ-ALA: 10x) PBG déaminase: 1.2 U/gHb ( ) –traitement: hème arginate 4 x 200mg 13/07: transfert en médecine interne (PBG: N) 16/07: sortie porphyrie intermittente intermittente aiguë aiguë

6 Cas 2 J1: labo privé labo hôpital Erasme –analyses: δ-ALA - homme 25 ans porphyrines: +++ PBG: +++ –symptômes:psychoses, dégradation pemphigus bulleux –transfert vers l'hôpital Erasme –traitement: hème arginate 4 x 250mg –analyses: urine:uroporphyrine: 50x, coproporphyrine III: 10x PBG: 5x, δ-ALA: 2x fluorescence plasma: 627 nm –diagnostic: porphyria variegata J4: sortie

7 Cas 2 patient psychotique depuis plusieurs années –hospitalisé dans différentes unités psychiatriques –nombreux médicaments inducteurs (valproate 600 mg/j) –épisodes de dégradation fréquents – PBG urinaire mais pas de prise en charge ! porphyrie latente précipitée par des médicaments inducteurs ? maladie psychotique causée par des attaques répétées ?

8 Cas 3 patiente née en 12/ : "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8 ans –suivie par son généraliste –injection annuelle de corticoïdes dépôt 2007: stop injections 07/2010: –Espagne: sensation intense de brûlure au soleil avec œdème des pieds et des mains –15/07 – Belgique: injection annuelle de corticoïdes dépôt injection annuelle de corticoïdes dépôt rupatadine + flaminal hydro –23/07 - dermatologue: purpura croûte sur le nez et le dos des mains 2 bulles sur le pied

9 Cas 3 biologie: –MCV:, MCH: –MCV:, MCH: –ferritine –AST, ALT, GGT: N –patiente née en 12/1984 –porphyrines érythrocytaires: Protoporphyrine libre: 8.4 µmol/L RBC (<0.3) Zn protoporphyrine: 3.11 µmol/L RBC (<1.2) –plasma: pic de fluorescence à 630 nm protoporphyrie: Zn-PP/tPP –protoporphyrie érythropoiétique (EPP): 4-13% –X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP): 19-65%

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11 Classification Hépatiques: Déficience en ALA déhydratase ADP Déficience en ALA déhydratase ADP Porphyrie aiguë intermittente AIP Porphyrie aiguë intermittente AIP Coproporphyrie héréditaire HC Coproporphyrie héréditaire HC Porphyrie variegata VP Porphyrie variegata VP Porphyrie cutanée tardive PCT Porphyrie cutanée tardive PCTErythropoïetiques: Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP Protoporphyrie héréditaire EPP Protoporphyrie héréditaire EPP

12 Classification « clinique » Aiguës: Aiguës: AIP (ADP) AIP (ADP) Mixtes: Mixtes: HC HC VP VP Cutanées: Cutanées: PCT PCT EPP EPP CEP CEP

13 Les 3 porphyries dites « aiguës » Sont celles qui se présentent sous forme de crises Deux dentre elles ont aussi des symptômes cutanés

14 Prévalence Post pubertaire rare après la 5 ème décade Post pubertaire rare après la 5 ème décade Femmes 80% Femmes 80% Panethnique Panethnique AIP la plus fréquente 1 à 8/ à 2/1000 en Suède AIP la plus fréquente 1 à 8/ à 2/1000 en Suède VP et HC moins fréquents VP et HC moins fréquents Nombreux cas latents! Nombreux cas latents! 80% porteurs demeureront asymptomatiques 80% porteurs demeureront asymptomatiques 66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans lenfance 66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans lenfance

15 Présentation clinique

16 Les porphyries génératrices de crises Ont des symptômes aigus identiques et sont sur cette base indistinguables entre elles

17 Facteurs précipitants Des crises porphyriques

18 Le bloc enzymatique est une condition nécessaire mais pas suffisante au déclenchement des crises…

19 Induction des crises par les médicaments Déficit enzymatique héréditaire Induction du cytochrome P450 Déplétion du pool hémique régulateur Activité accrue de lALA-S hépatique Augmentation des taux sériques et urinaires dALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

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21 Jeûne :facteur sous estimé Jeûne Induction de lhème oxygénase hépatique Diminution du taux dhème hépatique Glycémie basse Activation du PGC-1alpha Augmentation des taux dALASDérépression dALA S Augmentation des taux sériques et urinaires dALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

22 Oestrogènes Période menstruelle! Oestrogènes et progestatifs de synthèse: 25% des attaques Mais grossesses paisibles Et THS ménopause bien toléré Analogues de la LHRH

23 Les autres… Le stress: infections, maladies, chirurgie uprégulation du gène de lhème oxygénase Lalcool et ses métabolites : 26% Le tabagisme: hydrocarbones aromatiques polycycliques inducteurs du cyP450

24 Crise aiguë Les symptômes

25 Neurovégétatifs: Douleurs abdominales 95% Douleurs abdominales 95% Vômissements 72% Vômissements 72% Constipation 70% Constipation 70% Examen et imagerie abdominale: banal Sudation Sudation Tachycardie 60% Tachycardie 60% Hypertension Hypertension Atteinte du SNC: Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie Neuropathie motrice: De gravité variable: faiblesse musculaire 68% De gravité variable: faiblesse musculaire 68%

26 Physiopathologie COOH CH 2 C=O CH 2 NH 2 COOH CH 2 CH-NH 2 COOH CH 2 NH 2 ALAGABAAc. glutamique

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28 Lhyponatrémie sévère Pertes gastro intestinales Dilution par des solutions glucosées SIADH?

29 Démarche diagnostique 1° screening 2° caractérisation 3° activité enzymatique 4° testing génétique

30 Traitement Mieux vaut prévenir que guérir…

31 Dabord ne pas nuire! De nombreux médicaments sont inducteurs et peuvent aggraver la situation!

32 Mais ne jamais surseoir à un traitement Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées!

33 Non spécifiques Arrêt de toute médication ou comportement suspect Traitement des infections intercurrentes Phénothiazines, lorazépam Péthidine ou morphine B-bloquants Bien surveiller la fonction respiratoire

34 Supplémentation nutritionnelle Comme pour tout patient en situation de stress… 300 à 400 g de glucose Le glucose diminuerait lactivité et la transcription de lALA synthase Adapter apports sodés!! Jadis traitement de première ligne A lheure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la mauvaise pratique!

35 LE traitement spécifique Dérivé de RBC humains 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j 100 ml sérum physiologique 30 minutes Changer KT tous les jours 453,13 euros lampoule Bf hemine (heme-arginate)

36 Suivi de lexcrétion

37 Peut sadministrer En crise: traitement de 4 jours Ou prophylactiquement : 1 jour chez les patient(e)s avec crises récurrentes

38 Effets secondaires Thromboses Solutions dalbumine Rasc! Surcharge en fer suivre les taux de ferritine Pas dinteraction médicamenteuse

39 Pronostic des crises aiguës Diagnostic précoce et meilleure prévention Diminution de la survenue de crises 60% chez les patients précédemment symptomatiques 60% chez les patients précédemment symptomatiques 95 % chez les patients non symptomatiques 95 % chez les patients non symptomatiques Crises graves: mortalité 10 à 40%

40 Porphyrie et hépatocarcinome 10% de la mortalité dans les porphyries aiguës Risque accru 27% contre 0,2%! écho et alpha foetoprotéine: 1x/6 mois chez les plus de 50 ans

41 Porphyries Et manifestations cutanées

42 Physiopathologie Labsorption denergie photonique état excité, instable état excité, instable un transfert dénergie sur dautres molecules un transfert dénergie sur dautres molecules Soit via une émission : dun rayonnement de phosphorescence dun rayonnement de fluorescence dénergie thermique Soit (surtout) via une reaction photochimique secondaire (oxygène)

43 Physiopathologie Lésions cellulaires soit directes secondaires à la réaction photochimique La réaction photochimique induit : - peroxydation lipidique (rupture membranaire) - photoxidation des acides aminés (alteration enzymatique) - Une activation du complément et une liberation de médiateurs inflammatoires

44 Physiopathologie Uroporphyrine : hydrosoluble : toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés du tryptophane Protoporphyrine : liposoluble : toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et organelles) Les symptômes seront donc corrélés avec le type de porphyrines qui se sont accumulées dans differents compartiments cutanés

45 La porphyrie cutanée tardive La plus fréquente des porphyries 1/25000 à 1/5000 H>>>F

46 Trois types I: sporadique 80% Activité UROD normale dans les RBC et diminuée dans le foie II: congénital 20% Activité UROD = 50% dans toutes les cellules III: plusieurs membres de la famille atteints physiopathologie inconnue physiopathologie inconnue

47 Physiopathologie fer uroporphyrinogène uroporphyrine CYP1A2 Sous produits de loxydation Inactivation de lUROD PCT

48 Facteurs de risque Surcharge en hépatique en fer Surconsommation éthylique Infection à HCV: association dans 8 à 20% des cas ( jusquà 60/80%) Infection à HIV Œstrogènes et grossesse TabagismeHexachlorobenzèneIRC

49 PCT et HCV Prevalence globale 50% Variabilité géographique Phyiopathologie: Decompartimentalisation du fer cellulaire Diminution du glutathion diminution de la réduction des uroporphyrines oxydées inhibition de lUROD hépatosidérose

50 Métabolisme du fer et PCT Surcharge hépatique en fer progressive Association avec mutation de HFE C282Y: 42% dont 15% homozygotes H63D: 31% dont 8% homozygotes

51 Bref en cas de PCT Rechercher les mutations de HFE Rechercher une sérologie HCV+

52 Symptômes Lésions cutanées: Pseudoclérodermie, onycholyse, lésions conjonctivales Dysfonction hépatique: Hépatosidérose, inclusions, stéatose, inflammation et nécroses Erythrocytose Hépatocarcinome: 4 à 47%

53 Symptômes de la PCT Syndrome dhyperfragilité cutanée, subaigue ou chronique caractérisé par lapparition de bulles ou érosions après traumatismes minimes, sur des zones photoexposées. Photosensibilité variable : modérée à sévère.

54 Symptômes de la PCT

55 Hypertrichose malaire Elastose cutanée Fragilité cutanée sur zones photoexposées

56 Diagnostic différentiel Pseudoporphyrie induite par un médicament Dermatose bulleuse de lhemodialysé Porphyrie congénitale érythropoïetique Epidermolyse bulleuse acquise Porphyria variegata!

57 Traitement Éviction de la cause Phlébotomies: Initialement pour booster lérythropoïèse Actuellement pour dépléter les stocks de fer. 450ml / 1 à 2sem (5.2X pour rémission) Stop quand la ferritine atteint valeur normales inférieures et quand le taux de porphyrines plasmatiques diminue Hb 10g/dl

58 Traitements Chloroquine: si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge Déstockage hépatique des porphyrines par complexation Très bon traitement adjuvant Chélateurs: quand la phlébotomie est contre indiquée Thalidomide: augmentation stocks CYP 450

59 Symptômes cutanés des porphyries aiguës Symptômes cutanés des porphyries aiguës Porphria variegata Coproporphyrie héréditaire Chroniques Plusieurs jours après lexposition au soleil Similaires à ceux de la PCT Généralement atténués

60 Knock out mice for ferrochelatase Fluorescence des dents, des os et des globules rouges chez une souris knock out pour lenzyme ferrochelatase The american J of Human Genetics, 2006

61 Porphyries érythropoïetiques La protoporphyrie héréditaire La porphyrie erythropoïetique congenitale

62 Protoporphyrie héréditaire Peu de cas décrits surtout caucasiens Enfance mais peut se manifester plus tard Sévérité=taux de porphyrines circulantes Pas de facteurs précipitants connus autres que la lumière du soleil

63 EPP: Symptômes cutanés Photosensibilité douloureuse Immédiate Bulles 10% cas Cicatrices

64 EPP: Symptômes cutanés

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66 EPP:Symptômes hématologiques Anémie légère hypochrome microcytaire régénérative Hémolyse rare Sidéroblastes en anneau DD: intoxication au plomb!

67 EPP:Symptômes hépatiques 20 à 30 %: sévérité aléatoire Dépôts de porphyrines dans les voies billiaires: massifs dans 5% Lithiase dans 10% 20 cas de LTx décrits 65% de récurrence Facteur prédictif: taux élevés de porphyrines

68 EPP:Traitement Béta carotène: Rôle réducteur Effet obtenu en 3 à 6 semaines Coloration carotte des téguments Ecrans solaires Napthoquinone: pigmente la peau Cholestyramine Echanges transfusionnels héme

69 Porphyrie érythropoïetique congénitale Autosomal récessif Hydrops foetalis symptômes plus tardifs Photosensibilité sévérissime Urine rouges dans les langes

70 CEP:Symptômes cutanés BullesFriabilitéCroûtesLichénification Cicatrices rétractiles AmputationsDéfigurationErythrodontie

71 BullesFriabilitéCroûtesLichénification AmputationsDéfigurationErythrodontie

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73 CEP:Symptômes hématologiques Hémolyse extravasculaire modérée à sévère Splénomégalie avec hypersplénisme et pancytopénie secondaire Lithiase biliaire

74 CEP:Traitement Eviction de la lumière et soins locaux Beta carotène Transfusions répétées HydroxyuréeCharbon Hème arginate? Allogreffe: seul traitement curatif

75 Merci pour votre attention


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