Porphyries “Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate” Antony McDonagh, 1997.

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1 Les porphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries

2 Porphyries “Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate” Antony McDonagh, 1997

3 Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles
Porphyries Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles

4 Cas 1 15/05: urgences, femme 26 ans, origine polonaise
douleurs abdominales +++ analyses: EMU + culture diagnostic: infection urinaire 18/05: urgences douleurs abdominales depuis 3 jours anamnèse: pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1 paquet/j notion de porphyrie chez la sœur examen physique: normal analyses: AST - ALT: 1.1x amylase - lipase - CRP - HCG: N diagnostic: colon spastique traitement: buthylscopolamine

5 Cas 1 6/07: urgences 7/07: transfert aux soins intensifs
convulsions, traitées par diazepam analyses: Na+: 105 mmol/L - urée, créatinine: N - AST 3x, ALT 1.1x Na+ur: 182 mmol/L, osmolalité: 633 mOsm/Kg CT scan cérébral: N, échographie abdominale: N diagnostic: SIADH 7/07: transfert aux soins intensifs analyses: urine "porphyrines ?" porphyrines: +++ (HPLC: uroporphyrine I: 100x) PBG: +++ (PBG: 30x, δ-ALA: 10x) PBG déaminase: 1.2 U/gHb ( ) traitement: hème arginate 4 x 200mg 13/07: transfert en médecine interne (PBG: N) 16/07: sortie porphyrie intermittente aiguë

6 Cas 2 J1: labo privé  labo hôpital Erasme J4: sortie
analyses: δ-ALA - homme 25 ans porphyrines: +++ PBG: +++ symptômes: psychoses, dégradation pemphigus bulleux transfert vers l'hôpital Erasme traitement: hème arginate 4 x 250mg analyses: urine: uroporphyrine: 50x, coproporphyrine III: 10x PBG: 5x, δ-ALA: 2x fluorescence plasma: 627 nm diagnostic: porphyria variegata J4: sortie

7 Cas 2 patient psychotique depuis plusieurs années
hospitalisé dans différentes unités psychiatriques nombreux médicaments inducteurs (valproate 600 mg/j) épisodes de dégradation fréquents  PBG urinaire mais pas de prise en charge ! porphyrie latente précipitée par des médicaments inducteurs ? maladie psychotique causée par des attaques répétées ?

8 Cas 3 patiente née en 12/1984 1992: "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8 ans suivie par son généraliste injection annuelle de corticoïdes dépôt 2007: stop injections 07/2010: Espagne: sensation intense de brûlure au soleil avec œdème des pieds et des mains 15/07 – Belgique: rupatadine + flaminal hydro 23/07 - dermatologue: purpura croûte sur le nez et le dos des mains 2 bulles sur le pied

9 Cas 3 biologie: protoporphyrie: Zn-PP/tPP MCV: , MCH:  ferritine
AST, ALT, GGT: N patiente née en 12/1984 porphyrines érythrocytaires: Protoporphyrine libre: 8.4 µmol/L RBC (<0.3) Zn protoporphyrine: 3.11 µmol/L RBC (<1.2) plasma: pic de fluorescence à 630 nm protoporphyrie: Zn-PP/tPP protoporphyrie érythropoiétique (EPP): 4-13% X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP): 19-65%

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11 Classification Hépatiques: Erythropoïetiques:
Déficience en ALA déhydratase ADP Porphyrie aiguë intermittente AIP Coproporphyrie héréditaire HC Porphyrie variegata VP Porphyrie cutanée tardive PCT Erythropoïetiques: Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP Protoporphyrie héréditaire EPP

12 Classification « clinique »
Aiguës: AIP (ADP) Mixtes: HC VP Cutanées: PCT EPP CEP

13 Les 3 porphyries dites « aiguës »
Sont celles qui se présentent sous forme de crises Deux d’entre elles ont aussi des symptômes cutanés

14 Prévalence Post pubertaire rare après la 5ème décade Femmes 80%
Panethnique AIP la plus fréquente 1 à 8/ à 2/1000 en Suède VP et HC moins fréquents Nombreux cas latents! 80% porteurs demeureront asymptomatiques 66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans l’enfance

15 Présentation clinique

16 Les porphyries génératrices de crises
Ont des symptômes aigus identiques et sont sur cette base indistinguables entre elles

17 Facteurs précipitants
Des crises porphyriques

18 Le bloc enzymatique est une condition nécessaire mais pas suffisante
au déclenchement des crises…

19 Induction des crises par les médicaments
Déficit enzymatique héréditaire Induction du cytochrome P450 Déplétion du pool hémique régulateur Activité accrue de l’ALA-S hépatique Induction de crises porphyriques aiguës par certains médicaments Au cours des crises aiguës, il existe un déficit hépatique relatif en hème, résultant fréquemment d’un besoin accru en hémoprotéines (cytochrome P450), lui-même lié à la prise de médicaments porphyrinogènes ou de variations du statut hormonal (cycle menstruel). L'induction du cytochrome P450 (mécanisme d'action des barbituriques) ou l’accélération du catabolisme de l’hème (mécanisme d'action des corticoïdes) provoquent une déplétion du pool hémique régulateur. Celle-ci abolit le rétrocontrôle négatif exercé par l’hème sur l’ALA synthase, ce qui entraîne une augmentation de l'activité enzymatique. Chez les patients atteints de porphyrie hépatique aiguë, l'augmentation d’activité de l’ALA synthase ne permet pas de fournir des quantités d’hème suffisantes en raison de l’inhibition de l'enzyme et il s’ensuit une accumulation des précurseurs de l’hème (ALA et PBG). Alors que le mécanisme de régulation de l’ALA synthase et l'accumulation des précurseurs sont en partie élucidés, leur relation avec les symptômes cliniques de la crise aiguë demeurent, en revanche, inconnus. Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

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21 Jeûne :facteur sous estimé
Glycémie basse Induction de l’hème oxygénase hépatique Activation du PGC-1alpha Diminution du taux d’hème hépatique Augmentation des taux d’ALAS Dérépression d’ALA S Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

22 Oestrogènes Période menstruelle!
Oestrogènes et progestatifs de synthèse: 25% des attaques Mais grossesses paisibles Et THS ménopause bien toléré Analogues de la LHRH

23 Les autres… Le stress: infections, maladies, chirurgie
uprégulation du gène de l’hème oxygénase L’alcool et ses métabolites : 26% Le tabagisme: hydrocarbones aromatiques polycycliques inducteurs du cyP450

24 Crise aiguë Les symptômes

25 Neurovégétatifs: Douleurs abdominales 95% Vômissements 72% Constipation 70% Examen et imagerie abdominale: banal Sudation Tachycardie 60% Hypertension Atteinte du SNC: Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie Neuropathie motrice: De gravité variable: faiblesse musculaire 68%

26 Physiopathologie COOH CH2 C=O NH2 COOH CH2 NH2 COOH CH2 CH-NH2 ALA
GABA Ac. glutamique

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28 L’hyponatrémie sévère
Pertes gastro intestinales Dilution par des solutions glucosées SIADH?

29 Démarche diagnostique
1° screening 2° caractérisation 3° activité enzymatique 4° testing génétique

30 Mieux vaut prévenir que guérir…
Traitement Mieux vaut prévenir que guérir…

31 D’abord ne pas nuire! De nombreux médicaments sont inducteurs
et peuvent aggraver la situation!

32 Mais ne jamais surseoir à un traitement
Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées!

33 Non spécifiques Arrêt de toute médication ou comportement suspect
Traitement des infections intercurrentes Phénothiazines , lorazépam Péthidine ou morphine B-bloquants Bien surveiller la fonction respiratoire

34 Supplémentation nutritionnelle
Comme pour tout patient en situation de stress… 300 à 400 g de glucose Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase Adapter apports sodés!! Jadis traitement de première ligne A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la mauvaise pratique!

35 LE traitement spécifique
Dérivé de RBC humains 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j 100 ml sérum physiologique 30 minutes Changer KT tous les jours 453,13 euros l’ampoule Bf hemine (heme-arginate)

36 Suivi de l’excrétion

37 Peut s’administrer En crise: traitement de 4 jours
Ou prophylactiquement : 1 jour chez les patient(e)s avec crises récurrentes

38 Effets secondaires Thromboses Solutions d’albumine Rasc!
Surcharge en fer suivre les taux de ferritine Pas d’interaction médicamenteuse

39 Pronostic des crises aiguës
Diagnostic précoce et meilleure prévention Diminution de la survenue de crises 60% chez les patients précédemment symptomatiques 95 % chez les patients non symptomatiques Crises graves: mortalité 10 à 40%

40 Porphyrie et hépatocarcinome
10% de la mortalité dans les porphyries aiguës Risque accru 27% contre 0,2%! écho et alpha foetoprotéine: 1x/6 mois chez les plus de 50 ans

41 Et manifestations cutanées
Porphyries Et manifestations cutanées

42 Physiopathologie L’absorption d’energie photonique
→ état excité, instable → un transfert d’énergie sur d’autres molecules Soit via une émission : d’un rayonnement de phosphorescence d’un rayonnement de fluorescence d’énergie thermique Soit (surtout) via une reaction photochimique secondaire (oxygène)

43 Physiopathologie Lésions cellulaires soit
directes secondaires à la réaction photochimique La réaction photochimique induit : peroxydation lipidique (rupture membranaire) photoxidation des acides aminés (alteration enzymatique) Une activation du complément et une liberation de médiateurs inflammatoires

44 Physiopathologie Uroporphyrine : hydrosoluble : toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés du tryptophane Protoporphyrine : liposoluble : toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et organelles) Les symptômes seront donc corrélés avec le type de porphyrines qui se sont accumulées dans differents compartiments cutanés

45 La porphyrie cutanée tardive
La plus fréquente des porphyries 1/25000 à 1/5000 H>>>F

46 Trois types I: sporadique 80% Activité UROD normale dans les RBC et
diminuée dans le foie II: congénital 20% Activité UROD = 50% dans toutes les cellules III: plusieurs membres de la famille atteints physiopathologie inconnue

47 Physiopathologie uroporphyrinogène Sous produits CYP1A2 de l’oxydation
uroporphyrine fer Inactivation de l’UROD PCT

48 Facteurs de risque Surcharge en hépatique en fer
Surconsommation éthylique Infection à HCV: association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%) Infection à HIV Œstrogènes et grossesse Tabagisme Hexachlorobenzène IRC

49 PCT et HCV Prevalence globale 50% Variabilité géographique
Phyiopathologie: Decompartimentalisation du fer cellulaire Diminution du glutathion diminution de la réduction des uroporphyrines oxydées  inhibition de l’UROD hépatosidérose

50 Métabolisme du fer et PCT
Surcharge hépatique en fer progressive Association avec mutation de HFE C282Y: 42% dont 15% homozygotes H63D: 31% dont 8% homozygotes

51 Bref en cas de PCT Rechercher les mutations de HFE
Rechercher une sérologie HCV+

52 Symptômes Lésions cutanées:
Pseudoclérodermie, onycholyse, lésions conjonctivales Dysfonction hépatique: Hépatosidérose, inclusions, stéatose, inflammation et nécroses Erythrocytose Hépatocarcinome: 4 à 47%

53 Symptômes de la PCT Syndrome d’hyperfragilité cutanée,
subaigue ou chronique caractérisé par l’apparition de bulles ou érosions après traumatismes minimes, sur des zones photoexposées. Photosensibilité variable : modérée à sévère .

54 Symptômes de la PCT

55 Symptômes de la PCT Hypertrichose malaire Elastose cutanée
Fragilité cutanée sur zones photoexposées

56 Diagnostic différentiel
Pseudoporphyrie induite par un médicament Dermatose bulleuse de l’hemodialysé Porphyrie congénitale érythropoïetique Epidermolyse bulleuse acquise Porphyria variegata!

57 Traitement Éviction de la cause Phlébotomies:
Initialement pour booster l’érythropoïèse Actuellement pour dépléter les stocks de fer. 450ml / 1 à 2sem (5.2X pour rémission) Stop quand la ferritine atteint valeur normales inférieures et quand le taux de porphyrines plasmatiques diminue Hb 10g/dl

58 Traitements Chloroquine:
si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge Déstockage hépatique des porphyrines par complexation Très bon traitement adjuvant Chélateurs: quand la phlébotomie est contre indiquée Thalidomide: augmentation stocks CYP 450

59 Symptômes cutanés des porphyries aiguës
Porphria variegata Coproporphyrie héréditaire Chroniques Plusieurs jours après l’exposition au soleil Similaires à ceux de la PCT Généralement atténués

60 Knock out mice for ferrochelatase
Fluorescence des dents, des os et des globules rouges chez une souris knock out pour l’enzyme ferrochelatase The american J of Human Genetics, 2006

61 Porphyries érythropoïetiques
La protoporphyrie héréditaire La porphyrie erythropoïetique congenitale

62 Protoporphyrie héréditaire
Peu de cas décrits surtout caucasiens Enfance mais peut se manifester plus tard Sévérité=taux de porphyrines circulantes Pas de facteurs précipitants connus autres que la lumière du soleil

63 EPP: Symptômes cutanés
Photosensibilité douloureuse Immédiate Bulles 10% cas Cicatrices

64 EPP: Symptômes cutanés

65 EPP: Symptômes cutanés

66 EPP:Symptômes hématologiques
Anémie légère hypochrome microcytaire régénérative Hémolyse rare Sidéroblastes en anneau DD: intoxication au plomb!

67 EPP:Symptômes hépatiques
20 à 30 %: sévérité aléatoire Dépôts de porphyrines dans les voies billiaires: massifs dans 5% Lithiase dans 10% 20 cas de LTx décrits 65% de récurrence Facteur prédictif: taux élevés de porphyrines

68 EPP:Traitement Béta carotène: Rôle réducteur
Effet obtenu en 3 à 6 semaines Coloration carotte des téguments Ecrans solaires Napthoquinone: pigmente la peau Cholestyramine Echanges transfusionnels héme

69 Porphyrie érythropoïetique congénitale
Autosomal récessif Hydrops foetalis symptômes plus tardifs Photosensibilité sévérissime Urine rouges dans les langes

70 CEP:Symptômes cutanés
Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration Erythrodontie

71 Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration Erythrodontie

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73 CEP:Symptômes hématologiques
Hémolyse extravasculaire modérée à sévère Splénomégalie avec hypersplénisme et pancytopénie secondaire Lithiase biliaire

74 CEP:Traitement Eviction de la lumière et soins locaux Beta carotène
Transfusions répétées Hydroxyurée Charbon Hème arginate? Allogreffe: seul traitement curatif

75 Merci pour votre attention