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Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux.

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1 Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux

2 Pourquoi sintéresser aux infections ? Registre chinois de Hong-Kong PR 5243 LEAD 2154 SPA 1636 vascularites 778 Rhumatismes pso 449 sclérodermie SMR

3 Les infections constituent la première cause de DC des personnes affectées dune maladie immunoinflammatoire systémique

4 Lupus et mortalité Lupus Aug;20(9): doi: / Epub 2011 Jun 23. Lupus. The causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus over 11 years patients with SLE who visited Seoul Saint Mary's Hospital from Over the period of the study, 59 deaths were observed. Among 44 patients who died in our hospital, the most common cause of death was infection (37.3%), with SLE-related death as the next most frequent cause (22.0%). In comparison with earlier data, the proportion of SLE-related deaths has fallen and the proportion of infections has risen. SLE-related death was the most frequent cause of early death, while infection was the most common cause of death in the overall population. In multivariate analysis, the risk factors for death were irreversible damage related to SLE, cyclophosphamide therapy and mean glucocorticoid dose for 1 month before death. CCL : The most common cause of death in Korean SLE patients was infection. The judicious use of immunosuppressive agents may be important to decrease infection and to improve survival in SLE patients.

5 Vascularites et mortalité Analyzing Fatal Cases of Chinese Patients with Primary Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Renal Vasculitis: A 10-Year Retrospective Study Kidney Blood Press Res 2008;31:343–349 (DOI: / ) From 1997 to 2006, 101 patients with ANCA-associated renal vasculitis (70 microscopic polyangiitis, MPA; 14 Wegeners granulomatosis, WG; 3 Churg-Strauss syndrome, CSS; 14 renal limited vasculitis, RLV) were diagnosed in Shanghai Ruijin Hospital and 26 deaths were recorded among them. Infection alone accounted for 13 deaths. Infection together with pulmonary involvement of active vasculitis accounted for 3. Organ- specific involvement of active vasculitis alone caused 8 deaths. Others died of acute myocardial infarction or gastric carcinoma. Conclusion: Infection is the major cause of death in patients with ANCA-associated renal vasculitis, and treatment response might not correlate to severity of disease in patients with poor prognosis. Rational use of immunosuppressants could improve the prognosis.

6 Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Quen est-il de la morbidité sévère? Au cours du Lupus Cohorte EUROLUPUS 1000 patients inclus en 1990 et suivis sur 10 ans

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8 Curr Opin Rheumatol 2011; 23 : 358 Le risque dinfection au cours du lupus est 5 fois plus élevé que dans la population générale (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006, pp 2550–2557)

9 Etude française de cohorte rétrospective 113 patients Wegener 53 épisodes sévères chez 35 personnes Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Quen est-il de la morbidité sévère? Au cours des vascularites

10 Cohorte rétrospective de 100 sujets vascularites (Montréal) suivie 17 mois en médiane 112 infections bactériennes chez 53 patients (39 hospitalisations)

11 le taux dinfection sévère (associée à une hospitalisation) varie de 13 à 55% selon la durée de suivi et la population détude (14-18). Il sagit en premier lieu dinfections bactériennes (environ 60%) suivies dinfections virales (environ 35%) et parasitaires ou fongiques (5%). Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Quen est-il de la morbidité sévère? Au cours des vascularites

12 Quelles Infections Les infections dites opportunistes apparaissent rares au cours du lupus mais sont probablement sous- estimées. Le taux de pneumocystose pulmonaire chez les sujets porteur de maladies immuno-inflammatoires a été estimée à 2% dans une étude déjà ancienne (1994) Les maigres données observationnelles sur la survenue des infections opportunistes chez les personnes affectées de vascularites font état dune incidence allant peut-être en diminuant par rapport a des petites cohortes historiques du fait de lutilisation plus large de la prophylaxie par cotrimoxazole chez les patients traités par IS même si lutilisation de celui-ci nest pas recomendé

13 Quelles infections Au cours du lupus, les principales infections bactériennes requérant une hospitalisation sont représentées par les infections respiratoires (33 à 41%), urinaires (14 à 35%), de la peau et des tissus mous (10 à 19%). Les taux de bactériémie (24% dans une étude) et dinfection nosocomiale (24 et 27% dans deux études) semblent également élevés Les infections virales sont potentiellement nombreuses et vraisemblablement très sous-estimées car rarement hospitalisées mais à lorigine dune morbidité fonctionnelle importante chez les personnes. Une des infections les plus rapportée chez les personnes porteuses dun lupus est linfection à virus varicelle-zona (VZV) Incidence de 6,4 à 12 pour 1000 PA, deux fois supérieure à celle qui est observée chez les patients porteurs de maladies musculosquelettique non inflammatoires Linfection à cytomégalovirus peut prendre des formes graves menaçant le pronostic vital des personnes immunodéprimées.

14 Quelles infections à Bordeaux, France Evaluation des Complications infectieuses (hors infections bactériennes) survenus dans 15 services du CHU de Bordeaux entre janvier 2005 et décembre 2009 chez des sujets porteurs dune maladie immuno-inflammatoire traitée par immunosuppresseurs. Les patients ont été identifiés par le service dinformation médicale du CHU en combinant la recherche des maladies systémiques avec celle des infections étudiées. Les infections bactériennes à pyogènes et les hépatites B et C étaient exclues. Les patients immunodéprimés pour une autre raison que le traitement dune maladie immuno-inflammatoire étaient également exclus de létude. Sur cette période de 5 ans, 82 infections chez 80 patients ont été recensées. âge médian au moment de linfection : 55,4 [17-91] ans, sexe ratio F/H de 1,4. Une prophylaxie anti-infectieuse primaire était inexistante chez la plupart des patients.

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16 Fcateurs de risque des infections Type de maladie (vascularite > LED?) Utilisation de corticoïdes et IS (dose? durée?) Degré de la lymphopénie globale (< ) Neutropénie, hypocomplémentémie Activité de la maladie (atteinte rénale, pulmonaire) Mesures préventives à valider...

17 Risque infectieux et corticoïdes Impact sur limmunité innée, cellulaire et humorale Inhibition de la transcription des gènes codant pour la synthèse des cytokines IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL- 12, INFγ et TNFα. lymphopénie CD4 par redistribution dans le secteur lymphoïde et apoptose des LT lymphopénie B (moins marquée que la T) ainsi que des altérations qualitatives se traduisant par une diminution de la production des immunoglobulines.

18 Rôle de la posologie augmentation significative du risque infectieux liée à la corticothérapie de 1.6 (IC 95% : ) dans une métanalyse 12,7% vs 8% dans le bras Pas de complication < 10 mg/j Augmentation nette du risque > 20 mg/j (RR = 2,1) Augmentation du risque pour dose cumulée > 700 mg (RR = 2) Rôle de la durée La durée de corticothérapie nécessaire pour quapparaisse une immunodépression est inconnue étude sud-coréenne portant sur 269 patients traités entre 990 et 1995 pour une connectivite, montre que ladministration ponctuelle de bolus de méthylprednisolone était associée à une augmentation significative du risque de tuberculose [5]. Rôle de forte dose sur durée brêve / petite dose sur longue durée Risque infectieux et corticoïdes

19 Infections bactériennes : Tuberculose : Lexposition à des doses de 15 mg/j 1 mois inhibe la réaction tuberculinique cutanée FDR de tuberculose maladie staphylocoques, BGN, tuberculose, nocardiose, listériose, salmonellose Infections virales : Herpès, varicelle-zona, cytomégalovirus, Réactivation des hépatites B et C Infections fungiques : Pneumocystose; dose et durée de la corticothérapie? aspergillose, cryptococcose et candidose Infections parasitaires : Anguillulose : RR = 3,3 toxoplasmose. Risque infectieux et corticoïdes

20 Methotrexate interfère à faible posologie avec la synthèse des purines inhibant lactivation des lymphocytes T et de la fonction granulocytaire Résultats contradictoires sur le surrisque dinfections sévère! Azathioprine empêche la prolifération clonale des lymphocytes au moment de linduction de la réponse immunitaire et affecte ainsi toutes les cellules immunitaires et la réponse humorale. Grossesse? Mycophénolate mofétil Lacide mycophénolique exerce son action sur les cellules lymphocytaires T et B et inhibe aussi la production danticorps Risque infectieux et immunosuppresseurs

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22 Le cyclophosphamide Lymphopénie B et T Risque infectieux sur lensemble des germes aux doses habituellement utilisées Voie orale > voie IV Thérapeutique dinduction toxique nécessitant un relai à 6 mois Risque infectieux et immunosuppresseurs

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24 Risque infectieux et nouveaux immunomodulateurs Fabrice BONNET Médecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de Bordeaux Dominique SALMON Infectiologie, Hôpital Cochin

25 Biothérapies utilisant des anticorps monoclonaux Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP... Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP... Mode daction : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. Mode daction : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules Liaison très forte et spécifique à lantigène, longue demi- vie dans lorganisme. Liaison très forte et spécifique à lantigène, longue demi- vie dans lorganisme.

26 Classification des nouvelles biothérapies à visée anti inflammatoire Anticorps monoclonaux Anticorps anti TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) Anticorps anti TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°) Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°) Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°) Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°) Analogue de lIL-1RA (Kineret°) Analogue de lIL-1RA (Kineret°) Anti intégrine 4 (natalizumab, Tysabri°) Anti intégrine 4 (natalizumab, Tysabri°) Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°) Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°) Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°) Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°) Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)… Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)…

27 AntiTNF : mécanisme daction mTNF Infliximab ou Adalimumab Etanercept Interaction stable and durable Interaction instable sTNF ADCC Apoptose Internalisation ? ADCC CDC

28 Rôle du TNF-a dans la défense anti- infectieuse Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Favorise lexpression des molécules dadhésion Favorise lexpression des molécules dadhésion Stimule le relargage denzymes protéolytiques Stimule le relargage denzymes protéolytiques Rôle essentiel dans la formation de granulomes par linduction de lapoptose des cellules infectées Rôle essentiel dans la formation de granulomes par linduction de lapoptose des cellules infectées Rôle dans la lyse dorganismes intracellulaires Rôle dans la lyse dorganismes intracellulaires

29 TNF et tuberculose TNF nécessaire pour lhoméostasie des granulomes particulièrement le TNF membranaire des monocytes et lymphocytes

30 Que nous apprennent les registres ?

31 Intérêts des registres vs RCT Essais randomisés Pour AMM Pour AMM Peu de patients, très sélectionnés Peu de patients, très sélectionnés Exposition limitée Exposition limitée Exclusion comorbidités Exclusion comorbidités Peu adaptés à détecter évenements rares Peu adaptés à détecter évenements rares Durée suivi < Durée suivi < Registres ou Cohortes Patients différents Patients différents N > N > Détection évènements rares Détection évènements rares Durée de suivi prolongé Durée de suivi prolongé Meilleur reflet de la pratique clinique Meilleur reflet de la pratique clinique Curtis JR, Jain A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in selected European and U.S. rheumatoid arthritis registries. Semin Arthritis Rheum Aug;40(1):2-14.

32 Risque infectieux et anti TNF Registres internationaux Risque infectieux et anti TNF Registres internationaux PtsantiTNFTémoins*Suivimois Type dinfection ORIC95% Autres FdR USArétro spective bactérienne1,91,3-2,8 Corticoides >10mg/j Age,Comorbidités Méta-analyse Inf sévère 21,8-5,1 Registre allemand Inf sévère 2,81,4-5,9DMARD,AgeComorbidités Registre Britannique Inf sévère 1,03 0,68- 1,57 Age, Sexe M Dose corticoides Comorbidités * traitement conventionnel 1 Curtis,Arthritis Rheum 2007; 2 Bongartz,JAMA 2006; 3 Listing, Arhtritis Rheum2005; 4 Dixon Arthritis Rheum 2006

33 Risque dinfection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARD dans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9]) sur une cohorte de patients Anti-TNF DMAR ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8]) ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2]) INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1]) Durée du traitement (jours) Dans les 90 jours : Risque maximal au début du traitement Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56: Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:

34 BACTERIES

35 Type de pathologie à sur-risque infectieux sous anti TNF : registre britannique NIncidence/1000 patients-années RR ajusté (IC95%) Infections respiratoires basses 20.6 ( )0.77 ( ) Peau et tissus mous12.0 ( )4.23 ( ) Os articulations6.9 ( )1.12 ( ) Voies urinaires4.6 ( )1.7 ( ) Dixon WG Arthr Rheum 2007;56:2896

36 Observatoire RATIO : infections bactériennes graves (62 cas ) Cocci à Gram + : 84% – 29 : Staphylocoque doré – 8 : Streptocoque – 5 : E. Coli – 2 : Capnocytophaga,,anaérobies Délai survenue : 63 sem [1-312] Age : 54 ans ( ) Admission réanimation : 27 % (15) Décès : 5 % (3/55) 33 Ostéo-arthrites (dont 16 sur matériel) 25 Septicémies sans arthrite 4 Fasciites Loulergue p. critical care medecine (soumis)

37 Alerte Légionellose 27 cas survenus en 3 ans Origine communautaire : 100% Origine communautaire : 100% Durée moyenne danti TNF = 37,5 mois (24-36) Durée moyenne danti TNF = 37,5 mois (24-36) Réanimation : 1/3 pts Réanimation : 1/3 pts Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de 5,9 mois sans rechute Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de 5,9 mois sans rechute Incidence en pop générale : 2/ Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/ Risque relatif entre 16,5 et 23 Tubach et al, CID, nov 2006, Lanternier, ICAAC 2010

38 TUBERCULOSE 1 ère desription: cas sous infliximab dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001) Infusion Number % of Patients

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40 Observatoire RATIO : risque de tuberculose persistant malgré la prophylaxie 69 cas en France sur une période de 36 mois 69 cas en France sur une période de 36 mois Aucun cas après prophylaxie correcte Aucun cas après prophylaxie correcte Atteinte extra-pulmonaire : 55% des cas Atteinte extra-pulmonaire : 55% des cas A 18 mois :100% guérison A 18 mois :100% guérison Reprise anti TNF possible : sans rechute Reprise anti TNF possible : sans rechute Risque : X 4,5 par rapport à population générale Risque : X 4,5 par rapport à population générale Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

41 Time from onset of last anti TNF treatment (months) Cumulative frequency of tuberculosis Etanercept Adalimumab Infliximab Total Observatoire RATIO : risque selon lanti TNF a Une infection qui se développe dans lannée qui suit linitiation de lAc Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884– 1894

42 Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti TNF IDR > 5 mm (BCG > 10 ans) Ou QTF+ou calcification > 1 cm Tubages - Tubages + Prophylaxie anti TB (INH+RIF 3 mois) TTT de tuberculose > 6 mois Différer de 3 sem lanti-TNF Rechercher tuberculose latente -ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), -contage, Faire IDR 5UI, IGRA, Radio poumon IDR < 5 mm ou QTF - et RP Nle Débuter anti TNF

43 Femme 69 ans Colite inflammatoire traitée par AZA M de Horton corticodépendante Histoire de la maladie Janvier début de adalimumab Mars : tuberculose disseminée, Mtb sensible IDR négative TDM thorax normal Traitement: Arrêt de ladalimumab, Prednisone 20mg/j Quadrithérapie anti-tuberculeuse Evolution: Disparition de la fièvre, de lhépatalgie Normalisation CRP IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF

44 Un mois plus tard : Fièvre, arthralgies, CRP 90 Cytolyse hépatique Bilan infectieux négatif Pas de résistance au traitement Bonne observance TDM Apparition dun nodule pulmonaire nécrotique ELISpot-IFN-g (IDR in vitro) Réponse fortement positive pour PPD, Ag RD1 C RIvoisy, JBS in press IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF

45 IRIS sous Anti-TNF Tuberculose >13 cas isolés dans la littérature Aggravation 4-6 sem après larrêt de lIS PR, MICI; infliximab, adalinumab Manifestations cf VIH 2 cas traités par réintroduction anti-TNF! Fréquence? facteurs de risque? prise en charge thérapeutique? Champignons +++ Candidoses Histoplasmoses Cryptococcoses (Cadena 2009)

46 VIRUS

47 Incidence des zonas/1000 PA FDR de zona par calcul dun HR * Varicella Zoster Virus Groupe anti-TNF Début dun traitement avec Etanercept, Infliximab, Adalimumab ou Anakinra Groupe Contrôle Début dun nouveau traitement de fond après échec dau moins 1 traitement de fond Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7): Risque de réactivation dinfections VZV* : registre RABBIT Cohorte prospective nationale allemande Cohorte prospective nationale allemande PR inclus du 1 er mai 2001 au 31 décembre PR inclus du 1 er mai 2001 au 31 décembre 2006

48 VZV=86 Risque de réactivation dinfections VZV dans le registre RABBIT Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):

49 Hépatites virales Hépatite B+++ 1, 2 Hépatite B+++ 1, patients Ag HBS+ (89 cas ) ou AC anti HBC isolés (168 cas) recevant des anti TNF Taux de réactivation + élevé : AgHBs+ (39%) > AC anti HBc isolés (5%) Infliximab > Etanercept en absence de prophylaxie (69% vs 23%, p=0.003) décès dinsuffisance hépatique : 5% des cas Hépatite C 3 Hépatite C 3 Pas de risque daugmentation de charge virale C lhépatite C sous étanercept Pas de risque daugmentation de charge virale C lhépatite C sous étanercept 1 Pérez-Alvarez R, Medicine (Baltimore). 2011, 90(6):359-7; 2 Lan JL, Ann Rheum Dis. 2011;70(10): Pérez-Alvarez RMedicine (Baltimore).Lan JLAnn Rheum Dis. 3 Brunasso AM, Rheumatology (Oxford) Sep;50(9): Brunasso AMRheumatology (Oxford).

50 AUTRES INFECTIONS OPPORTUNISTES

51 Observatoire Ratio: 45 infections opportunistes 33% bactéries 33% bactéries 4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non Typhii 4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non Typhii 40% virus 40% virus 8 zona multimétamériques, 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV 8 zona multimétamériques, 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV 22% champignons 22% champignons 5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses 5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses 4% parasites : 2 leishmanioses 4% parasites : 2 leishmanioses Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis apr;70(4):

52 RATIO : facteurs de risque dinfections opportunistes Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis apr;70(4):

53 Infections fongiques et anti TNF Revue rétrospective de 1996 à 2007 Revue rétrospective de 1996 à infections fongiques sous anti TNF 281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%) Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%) Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%) Au moins un autre IS que lanti TNF dont corticoides : 98% Au moins un autre IS que lanti TNF dont corticoides : 98% Décès : 23% Décès : 23% S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83:

54 Autres biothérapies utilisées au cours des maladies systémiques ou hématologiques

55 Rituximab - Mathera° AC mo anti CD20. Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes B cible les lymphocytes B AC mo anti CD20. Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes B cible les lymphocytes B Administration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 mois Administration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 mois Risque dinfection sévère Risque dinfection sévère augmenté en association avec dautres immunosuppresseurs 1 augmenté en association avec dautres immunosuppresseurs 1 Infections à pyogènes (pulmonaires ++) 10% des pts Infections à pyogènes (pulmonaires ++) 10% des pts Infections virales Infections virales Réactivation du VHB +++ en absence de prophylaxie 2 Réactivation du VHB +++ en absence de prophylaxie 2 Rares cas de LEMP (< 1/10.000) Rares cas de LEMP (< 1/10.000) 1Cohen SB, Arthr Rheum, 2006; 54:2793; 2Kenneth et al, Blood, 2009; 113

56 Profil de tolérance au long cours du rituximab prescrit dans les maladies immuno-inflammatoires.

57 Objectifs Objectif primaire Evaluer la tolérance clinique et biologique du rituximab prescrit dans les maladies auto-immunes. Objectifs secondaires Evaluer le taux de rémission à 6 mois. Calculer les doses cumulées des immunosuppresseurs. Evaluer la corticothérapie à 6 mois de traitement par le rituximab.

58 Tableau 5 : Caractéristiques générales de la population. Caract é ristiques Nombre (%) Population Personnes-Ann é es Sexe - Homme -Femme 28 (28.9%) 66 (70.2%) Age moyen (ans)49.1 ± 19.8 Temps m é dian de suivie 2.49 ans Dur é e m é diane d é volution de la maladie auto-immune (ans)7.35 (IIQ : ) Type de maladie auto-immune Lupus Polyarthrite rhumato ï de PTI AHAI Neuropathie à IgM Syndrome de Sjogren Syndrome d Evans Cryoglobulin é mie Enc é phalite à NMDA Syndrome de Sharp Nombre d organe atteint, m é diane (19.15%) 15 (15.96%) 8 (8.51%) 6 (6.38%) 5 (5.32%) 11 (11.7%) 3 (3.19%) 1 (IIQ : 1-2) 60 (63.83%) 13 (13.83%) 21 (22.34%)

59 Tableau 8 : Evènements cliniques recensés rétrospectivement au cours du suivi à long terme. Ev è nements cliniques Nombre (%) Infections Infections bact é riennes Infection respiratoire basse Infection respiratoire haute Infection urinaire basse Infection urinaire haute Bact é ri é mie et choc septique Infection ORL – sinusite Infection ost é o-articulaire Infection cutan é e Autres Infections virales Grippe Gastro-ent é rite virale Herp è s Zona Infections mycosiques Dermatophytie Cryptococcose neuro-m é ning é e Candidose broncho-pulmonaire Candidose buccale Aspergillose sinusienne R é activation d une h é patite virale B chronique LEMP Neutrop é nie tardive 53 (56.4%) (24.7%) 19 (23.5%) 19 (11.1%) 4 (4.9%) 11 (13.6%) 9 (11.1%) 2 (2.5%) 4 (4.9%) 3 (3.7%) 15 9 (60%) 3 (20%) 2 (13.3%) 1 (6.7%) 6 2 (33.2%) 1 (16.7%) 2 (2.13%) 0 (0%) 9 (9.6%)

60 Temps (mois) Kaplan-Meier survival estimate

61 Cinétique des lymphocytes totaux Cinétique des lymphocytes CD3-

62 Tocilizumab AC mo humanisé ciblant le récepteur de lIL6 AC mo humanisé ciblant le récepteur de lIL6

63 Tocilizumab Blocage des effets de lIL6 impliquée dans cascade cytokines de la PR, affectant fonction PN, lymphocytes T et B et monocytes, ostéoclastes. Blocage des effets de lIL6 impliquée dans cascade cytokines de la PR, affectant fonction PN, lymphocytes T et B et monocytes, ostéoclastes. Indiqué en cas déchec des traitements antérieurs notamment anti TNF Indiqué en cas déchec des traitements antérieurs notamment anti TNF Risque dinfection sévère : 2,29-9,98 pour 100 patients années Risque dinfection sévère : 2,29-9,98 pour 100 patients années Maini RN, Arthr Rheum 2006; 54:

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65 Belimumab (BENLYSTA) Anticorps monoclonal humain de type IgG1lambda spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocyteslambdaB, également appelée BAFF et TNFSF13B). Benlysta bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines. Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique

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67 (ORENCIA) Abatacept (ORENCIA) Protéine de fusion entre domaine extracellulaire de lag CTL A4 des lymphos cytotoxiques et le fragment Fc des IgG1 Bloque la voie de co stimulation des lymphos T par les cellules dendritiques Utilisée dans la PR en cas déchec aux anti TNFa Risque dinfections sévères plus limité quavec les anti TNF 3% dinfection sévères dans suivi long terme post phase III 1 Risque non significativement augmenté dans méta-analyse 2 Weshovens R, J Rheumatol, 2009;36: ; Salliot C, Ann Rheum 2009; 68: 25-32

68 Conclusion Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs Majoré sous anti TNF, Majoré sous anti TNF, Environ 2% des patients feront une infection grave Environ 2% des patients feront une infection grave Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Infections rencontrées : Infections rencontrées : Germes banals : pneumocoque, S doré Germes banals : pneumocoque, S doré Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose, légionellose, pneumocystose..) Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose, légionellose, pneumocystose..) Réactivation hépatite B Réactivation hépatite B Anti CD20 : infections bactériennes et opportunistes graves Anti CD20 : infections bactériennes et opportunistes graves

69 Conclusion Risque infectieux sajoute à celui de la maladie sous jacente (PR+++) et des immunosuppresseurs, (corticothérapie prolongée ou à fortes doses) Risque infectieux sajoute à celui de la maladie sous jacente (PR+++) et des immunosuppresseurs, (corticothérapie prolongée ou à fortes doses) On ne peut pas « tout prévenir » : On ne peut pas « tout prévenir » : Prévenir le risque de Tuberculose et de réactivation dune hépatite B Prévenir le risque de Tuberculose et de réactivation dune hépatite B Dépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinations Dépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinations Avertir le patient pour quil consulte rapidement en cas de fièvre ou de signes infectieux ; Avertir le patient pour quil consulte rapidement en cas de fièvre ou de signes infectieux ; Possibilité de reprise des anti TNF au décours dune infection guérie sans risque majeur de rechute, en dehors des zonas Possibilité de reprise des anti TNF au décours dune infection guérie sans risque majeur de rechute, en dehors des zonas Globalement, rapport bénéfice risque très positif Globalement, rapport bénéfice risque très positif

70 Recommandations Tuberculose IDR + Quantiféron avant anti-TNF (HAS 2011) Prophylaxie en bithérapie 3 mois si + Et les autres IS? Corticothérapie forte dose? PCP : bactrim si vascularite ou LED(?) sous IS CI si Méthotrexate HSV : valacyclovir si récurrence Hépatites et VIH à dépister systématiquement HPV à dépister vaccinations +++ de lindividu...et de lentourage! Grippe Anti pneumococcique (Prevenar/Pneumovax) HBV, HAV Déparasitage des sujets ayant séjourné en zone dendémie pour S Stercoralis

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72 Nombreuses questions en suspend! Monitorage De la lymphopénie Totale, CD4/CD8/B Des Ig Evaluation du rapport bénéfice risque entre la réponse thérapeutique et le risque infectieux (monitorage de lactivité de la maladie / du risque infectieux) Monitoring de lADN CMV Traitement préemptif ou préventif Mieux préciser les Facteurs de risque des infections Antibioprophylaxies? Supplémentation en IgIV? Optimisation des Stratégies vaccinale (réponse immune)


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