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Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7 Hôpital Lariboisière.

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1 Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7 Hôpital Lariboisière

2 Dia corvol 6

3 Plaque de croissance et formation osseuse

4 Cartilage de croissance et formation osseuse Ébauche cartilagineuse (d) Formation du périchondre Fronts dossifications etc…

5 BMP-2, PTH-rP FGF

6 Cartilage de croissance Histo encore

7 Différenciation de la plaque de croissance De Combrugghe, 2001

8 ostéoblastes adipocytes chondrocytes Cellules souches mésenchymateuses Cbfa1 / runx2 PPAR 2 Sox 9 myocytes Myo D, MEF2

9 Différenciation chondrocytaire Sox 9 : cofacteur sox 5 et 6 Se lie sur le promoteur de Col II Induit la condensation mésenchymateuse Inhibe lhypertrophie Dysplasie campomélique Hypoplasie de tous les os Inversion sexuelle chez les sujets XY Mort à la naissance par insu. resp

10 Différenciation chondrocytaire : Sox5 and 6 Souris KO Sox5Sox6 mort in utero Souris KO Sox5 ou Sox6 : anomalie minime du squelette Condensation mésenchymateuse normale Pas de différenciation chondrocytaire Plaque de croissance altérée : hypertrophie chondrocytaire précoce Smitts, 2001

11 Différenciation chondrocytaire : Runx-2 ( Cbfa1) Runt-domain family Exprimé dans ostéoblastes, chondrocytes hypertrophiques Différenciation ostéoblastes Souris KO Cbfa1 : Pas de formation osseuse endochondrale ni intramembraneuse Inhibition de lhypertrophie chondrocytaire Inada, 1999

12 GP chondrocyte differenciation: Runx-2 ( Cbfa1) Haploinsuffisance de Runx-2 chez lhomme Dysplasie cléidocrâniale Hypoplasie des clavicules Retard de ferméture des fontanelles Dysplasie squelette Otto, 1997

13 Cellule préchondrocytaire Cellule multipotentemyocyte adipocyte Chondrocyte différentié Chondrocyte hypertrophique BMP-2/4 SOX-9 Collagène I, III fibronectine Collagène X, apoptose MODULATION DU PHENOTYPE CHONDROCYTAIRE Collagène II

14 le chondrocyte hypertrophique Synthèse de Collagène de type X, Facteur induisant la formation des vaisseaux (VEGF), de phosphatase alcaline Calcification du cartilage, Apoptose

15 BMP et cartilages Famille de facteurs de croissance et membres de la famille du TGF BMP 2 et 7, impliqués dans le développement du cartilage Stimulent la synthèse de collagène et de protéoglycanes Induit « de novo » la formation de cartilage Induit expression de IHH par les chondrocytes pré-hypertrophiques

16 Indian Hedge hog

17 Hedgehog et cartilage Famille Hedgehog Sonic HH : polarisation des organes Desert HH : cellules germinales Indian HH : Développement os endochondral Récepteur Ihh : Patched-1 (Ptc-1) Liaison de Ptc-1 active Smoothened Ihh sécrété par chondrocytes pré/hypertrophiques Souris KO Ihh Diminution de la prolifération des chondrocytes Augmentation des chondrocytes hypertrophiques Absence dostéoblaste au périchondre St Jacques 1999

18 Prolifération des chondrocytes : rôle des BMP et de Ihh IHH sécrété par chondrocyte ZZ BMP sécrété par chondrocyte YY BMP et Hedgehoge augmentent tous deux la prolifération des chondrocytes Dune manière indépendante, Et nont pas deffet direct sur leur différenciation en chondrocytes hypertrophiques BMP induit Ihh et Ihh induit BMP???

19 PTHrP

20 Cartilage et PTHrP Sans récepteur fonctionnel PTH/PTHrP Ossification endochondrale précoce Hypoplasie osseuse Karaplis 1994, Lanske 1996

21 Acquisition du phénotype hypertrophique : rôle de Ihh et PTHrP Hedgehog : sécrétion par chondrocytes hypertrophiques induit la sécrétion de PTHrP par les chondrocytes proliférant Dont les récepteurs sont sur les Chondrocytes préhyprtrophiques PTHrP prévient la différenciation des chondrocytes préhypertrophiques en hypertrophiques PTHrP =Parathyroid hormone related protein Ihh = Hedgehog

22 FGF et cartilage FGF : famille de facteurs de croissance (9) avec plusieurs récepteurs (5) Facteur accélérant la différenciation des chondrocytes dans le phénotype hypertrophique et diminuant leur prolifération. Mutation activatrice de FGF-R3 maturation trop rapide de la plaque de croissance nanisme avec membres courts = achondroplasie

23 Achondroplasie

24 Achondroplasie = nanisme le plus fréquent (prévalence= 4/1000) Mutation activatrice dans le domaine trans- membranaire du FGFR 3 : différenciation accélérée chondrocytes de la plaque de croissance Achondroplasie

25 FGFs Interaction of FGF, BMP and Ihh signaling

26 Cartilage chez ladulte

27

28 Le cartilage articulaire Cartilage articulaire Matrice extracellulaire Chondrocytes Avasculaire Non innervé, alymphatique 2-5% de cellules 95% de matrice extracellulaire

29 Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral Cartilage articulaire

30 Matrice extracellulaire Collagène de type II, fibrillaire Protéoglycanes: agrécane Petites molécules non collagéniques Petites molécules riche en leucine: small leucin-rich protein (SLRP) Collagènes « mineurs »

31 Matrice cartilagineuse Collagène II : spécifique cartilage et vitrée, fibrillaire % du réseau de collagène Collagène IX non fibrillaire associé au II Collagène X marqueur des chondrocytes hypertrophiques, minéralisation du cartilage Collagène VI adhésion des chondrocytes à la matrice Collagène XI initie la nucléation fibrillaire Résistance au forces de tension et cisaillement

32 Matrice cartilagineuse Glycosaminoglycanes forte charge négative Na+ grandes quantités d'eau conformation très étirée volume considérable par rapport à la masse résistance au forces de compression Acide hyaluronique : non lié aux protéines, très long ( disaccharides) Protéoglycanes du cartilage Agrécane : forme des agrégats de gros protéoglycanes, branché sur lacide hyaluronique Décorine et biglycane très petits

33 Les Glycosaminoglycanes Dudhia 2005 CMLS

34 Acide hyaluronique et agrécanes Acide hyaluronique Agrécane

35 Agrécanes et résistance aux forces de compression Kiani 2002 Cell Research

36 Matrice cartilagineuse III Les SLRP (Small leucin-rich proteins) 6 ou LRR 5 familles Gpe I: décorine, biglycan, asporine Décorine et biglycan lient collégène II et VI, régulent formation du réseau Gpe II: fibromoduline, lumican… Nombreuses fonctions cellulaires Délétion de décorine et biglycan: anomalie des fibrilles Délétion de la fibromoduline: arthrose

37 Matrice cartilagineuse III Protéines non collagèniques –Matrilines –Thrombospondines –Fibronectine –Tenascine –Matrix Gla protéine : empêche la minéralisation –Elastine (cartilage élastique)

38 Décorine ++ Collagène II Agrécane Protéoglycane Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral Orientation des fibres de collagènes MEC et organisation du cartilage

39 Heinegard 2010 Nat Rev Rheum Le cartilage articulaire

40 Remodelage du cartilage Chondrocytes responsables du renouvellement (synthèse + dégradation) de la matrice Dégradation : Protéases : métalloprotéases dont « agrécanases » et dérivés oxygénés Régulés par des facteurs locaux (cytokines et facteurs de croissance) sécrétés par les chondrocytes ou les cellules de voisinage (synoviocytes, cellules osseuses et inflammatoires)

41 Interaction os-cartilage

42 MMP , ADAMTS-4&-5… IL-1 & -6 PGE 2 IGF-1 TGF-β ? Interaction os-cartilage Fünck-Brentano 2011 Cytokine Growth Factor Rev

43 Kiani 2002 Cell Research Sites de clivage de lagrécane

44 Homéostasie du cartilage IL1-Ra, sTNF-R IL4, IL10, IL13 IL-6 IL-8 IL1, TNFα, IL18 DÉGRADATION IGF, BMPs, TGFβ SYNTHÈSE MMP-3, 13 ADAMTS-4 ADAMTS-5 Collagène II Protéoglycanes

45 BIOMECANIQUE CHONDROCYTAIRE Sensibilité des chondrocytes à la pression statique et cyclique : - Étirement, tension, pression, flux liquidien, déchirure Conséquences : - ouverture de canaux calciques - phosphorylations protéiques - expression génique et synthèse protéique Intégrines = MECANORECEPTEURS

46 Synthèse de protéases, cytokines, etc… Stimulation extérieure et signalisation chondrocytaire

47 Stimulation mécanique

48 Loeser 2009 Osteoarthritis Cartilage Vieillissement du cartilage

49 Forsyth 2005 J Gerontol Biol Sci Vieillissement et réponse chondrocytaire

50 AGEs et arthrose Advanced Glycation End-products Verzijl 2003 Curr Opin Rheum Loeser et al.

51 DeGroot 1999 Arthritis Rheum AGEs diminuent la synthèse des protéoglycanes

52 Verzijl 2002 Arthritis Rheum AGEs augmentent la dureté du cartilage

53 Anderson 2010 Best Pract Res Clin Rheumatol Vieillissement et arthrose Mechanic Cartilage calcification

54 Cartilage arthrosique Expression des protéases IGF, BMPs, TGFβ SYNTHÈSE IL1, TNFα, IL18 DÉGRADATION Normal Arthrose

55 MODIFICATIONS QUANTITATIVES NORMAL OA MODIFICATIONS QUALITATIVES Dégradation de la matrice +++ Synthèse dune matrice de moindre qualité Modification de létat de différenciation des chondrocytes Calcification de la matrice Perte cellulaire Le cartilage arthrosique


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