Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7

Présentation au sujet: "Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7"— Transcription de la présentation:

1 Le cartilage Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7
Hôpital Lariboisière

2 Dia corvol 6

3 Plaque de croissance et formation osseuse

4 Cartilage de croissance et formation osseuse
Ébauche cartilagineuse (d) Formation du périchondre Fronts d’ossifications etc…

5 BMP-2, PTH-rP FGF

6 Cartilage de croissance
Histo encore

7 Différenciation de la plaque de croissance
De Combrugghe, 2001

8 Cbfa1 / runx2 PPAR 2 Sox 9 myocytes Myo D, MEF2 ostéoblastes
Cellules souches mésenchymateuses adipocytes Sox 9 chondrocytes

9 Différenciation chondrocytaire
Sox 9 : cofacteur sox 5 et 6 Se lie sur le promoteur de Col II Induit la condensation mésenchymateuse Inhibe l’hypertrophie Dysplasie campomélique Hypoplasie de tous les os Inversion sexuelle chez les sujets XY Mort à la naissance par insu. resp

10 Différenciation chondrocytaire : Sox5 and 6
Souris KO Sox5 ou Sox6 : anomalie minime du squelette Souris KO Sox5Sox6 mort in utero Condensation mésenchymateuse normale Pas de différenciation chondrocytaire Plaque de croissance altérée : hypertrophie chondrocytaire précoce Smitts, 2001

11 Différenciation chondrocytaire : Runx-2 (Cbfa1)
Runt-domain family Exprimé dans ostéoblastes, chondrocytes hypertrophiques Différenciation ostéoblastes Souris KO Cbfa1 : Pas de formation osseuse endochondrale ni intramembraneuse Inhibition de l’hypertrophie chondrocytaire Inada, 1999

12 GP chondrocyte differenciation: Runx-2 (Cbfa1)
Haploinsuffisance de Runx-2 chez l’homme Dysplasie cléidocrâniale Hypoplasie des clavicules Retard de ferméture des fontanelles Dysplasie squelette Otto, 1997

13 Cellule préchondrocytaire
MODULATION DU PHENOTYPE CHONDROCYTAIRE myocyte Cellule multipotente adipocyte Collagène I, III fibronectine Cellule préchondrocytaire BMP-2/4 SOX-9 Chondrocyte différentié Collagène II Collagène X, apoptose Chondrocyte hypertrophique

14 le chondrocyte hypertrophique
Synthèse de Collagène de type X, Facteur induisant la formation des vaisseaux (VEGF), de phosphatase alcaline  Calcification du cartilage, Apoptose

15 BMP et cartilages Famille de facteurs de croissance et membres de la famille du TGF b BMP 2 et 7, impliqués dans le développement du cartilage Stimulent la synthèse de collagène et de protéoglycanes Induit « de novo » la formation de cartilage Induit expression de IHH par les chondrocytes pré-hypertrophiques

16 Indian Hedge hog

17 Hedgehog et cartilage Famille Hedgehog
Sonic HH : polarisation des organes Desert HH : cellules germinales Indian HH : Développement os endochondral Récepteur Ihh : Patched-1 (Ptc-1) Liaison de Ptc-1 active Smoothened Ihh sécrété par chondrocytes pré/hypertrophiques Souris KO Ihh Diminution de la prolifération des chondrocytes Augmentation des chondrocytes hypertrophiques Absence d’ostéoblaste au périchondre St Jacques 1999

18 Prolifération des chondrocytes :
rôle des BMP et de Ihh IHH sécrété par chondrocyte ZZ BMP sécrété par chondrocyte YY BMP et Hedgehoge augmentent tous deux la prolifération des chondrocytes D’une manière indépendante, Et n’ont pas d’effet direct sur leur différenciation en chondrocytes hypertrophiques BMP induit Ihh et Ihh induit BMP???

19 PTHrP

20 Sans récepteur fonctionnel PTH/PTHrP
Cartilage et PTHrP Sans récepteur fonctionnel PTH/PTHrP Hypoplasie osseuse Ossification endochondrale précoce Karaplis 1994, Lanske 1996

21 Acquisition du phénotype hypertrophique : rôle de Ihh et PTHrP
Hedgehog : sécrétion par chondrocytes hypertrophiques induit la sécrétion de PTHrP par les chondrocytes proliférant Dont les récepteurs sont sur les Chondrocytes préhyprtrophiques PTHrP prévient la différenciation des chondrocytes préhypertrophiques en hypertrophiques PTHrP =Parathyroid hormone related protein Ihh = Hedgehog

22 FGF et cartilage FGF : famille de facteurs de croissance (9) avec plusieurs récepteurs (5) Facteur accélérant la différenciation des chondrocytes dans le phénotype hypertrophique et diminuant leur prolifération. Mutation activatrice de FGF-R3 ⇨ maturation trop rapide de la plaque de croissance ⇨ nanisme avec membres courts = achondroplasie

23 Achondroplasie

24 Achondroplasie Achondroplasie = nanisme le plus fréquent (prévalence= 4/1000) Mutation activatrice dans le domaine trans-membranaire du FGFR 3 : différenciation accélérée chondrocytes de la plaque de croissance

25 Interaction of FGF, BMP and Ihh signaling
FGFs

26 Cartilage chez l’adulte

27

28 Le cartilage articulaire
Matrice extracellulaire Chondrocytes Cartilage articulaire Avasculaire Non innervé, alymphatique 2-5% de cellules 95% de matrice extracellulaire 28

29 Cartilage articulaire
Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral

30 Matrice extracellulaire
Collagène de type II, fibrillaire Collagènes « mineurs » Protéoglycanes: agrécane Petites molécules non collagéniques Petites molécules riche en leucine: small leucin-rich protein (SLRP)

31 Matrice cartilagineuse
Collagène II : spécifique cartilage et vitrée, fibrillaire % du réseau de collagène Collagène IX non fibrillaire associé au II Collagène X marqueur des chondrocytes hypertrophiques, minéralisation du cartilage Collagène VI adhésion des chondrocytes à la matrice Collagène XI initie la nucléation fibrillaire  Résistance au forces de tension et cisaillement

32 Matrice cartilagineuse
Glycosaminoglycanes forte charge négative ⇨ Na+ ⇨ grandes quantités d'eau conformation très étirée ⇨ volume considérable par rapport à la masse ⇨ résistance au forces de compression Acide hyaluronique : non lié aux protéines, très long ( disaccharides) Protéoglycanes du cartilage Agrécane : forme des agrégats de gros protéoglycanes, branché sur l’acide hyaluronique Décorine et biglycane très petits

33 Les Glycosaminoglycanes
Dudhia 2005 CMLS

34 Acide hyaluronique et agrécanes

35 Agrécanes et résistance aux forces de compression
Kiani 2002 Cell Research

36 Matrice cartilagineuse III
Les SLRP (Small leucin-rich proteins) Nombreuses fonctions cellulaires 6 ou LRR 5 familles Gpe I: décorine, biglycan, asporine Décorine et biglycan lient collégène II et VI, régulent formation du réseau Délétion de décorine et biglycan: anomalie des fibrilles Gpe II: fibromoduline, lumican… Délétion de la fibromoduline: arthrose

37 Matrice cartilagineuse III
Protéines non collagèniques Matrilines Thrombospondines Fibronectine Tenascine Matrix Gla protéine : empêche la minéralisation Elastine (cartilage élastique)

38 MEC et organisation du cartilage
Décorine ++  Collagène II  Agrécane  Protéoglycane  Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral Orientation des fibres de collagènes

39 Le cartilage articulaire
Heinegard 2010 Nat Rev Rheum

40 Remodelage du cartilage
Chondrocytes responsables du renouvellement (synthèse + dégradation) de la matrice Dégradation : Protéases : métalloprotéases dont « agrécanases » et dérivés oxygénés Régulés par des facteurs locaux (cytokines et facteurs de croissance) sécrétés par les chondrocytes ou les cellules de voisinage (synoviocytes, cellules osseuses et inflammatoires)

41 Interaction os-cartilage

42 Interaction os-cartilage
MMP , ADAMTS-4&-5… IL-1 & -6 PGE2 IGF-1 TGF-β ? Fünck-Brentano 2011 Cytokine Growth Factor Rev 42

43 Sites de clivage de l’agrécane
Kiani 2002 Cell Research

44 Homéostasie du cartilage
IL1-Ra, sTNF-R IL4, IL10, IL13 IL-6 IL-8 IL1, TNFα, IL18 DÉGRADATION IGF, BMPs, TGFβ SYNTHÈSE MMP-3, 13 ADAMTS-4 ADAMTS-5 Collagène II Protéoglycanes 44

45 BIOMECANIQUE CHONDROCYTAIRE
Sensibilité des chondrocytes à la pression statique et cyclique : - Étirement, tension, pression, flux liquidien, déchirure Conséquences : - ouverture de canaux calciques - phosphorylations protéiques - expression génique et synthèse protéique Intégrines = MECANORECEPTEURS

46 Stimulation extérieure et signalisation chondrocytaire
Synthèse de protéases, cytokines, etc…

47 Stimulation mécanique

48 Vieillissement du cartilage
Loeser 2009 Osteoarthritis Cartilage

49 Vieillissement et réponse chondrocytaire
Forsyth 2005 J Gerontol Biol Sci

50 AGEs et arthrose Advanced Glycation End-products Loeser et al.
Verzijl 2003 Curr Opin Rheum Loeser et al.

51 AGEs diminuent la synthèse des protéoglycanes
DeGroot 1999 Arthritis Rheum

52 AGEs augmentent la dureté du cartilage
Verzijl 2002 Arthritis Rheum

53 Vieillissement et arthrose
Mechanic Cartilage calcification Anderson 2010 Best Pract Res Clin Rheumatol 53

54 Cartilage arthrosique
IGF, BMPs, TGFβ SYNTHÈSE IL1, TNFα, IL18 DÉGRADATION Normal Arthrose  Expression des protéases

55 Le cartilage arthrosique
MODIFICATIONS QUANTITATIVES Dégradation de la matrice +++ Perte cellulaire NORMAL OA MODIFICATIONS QUALITATIVES Synthèse d’une matrice de moindre qualité Modification de l’état de différenciation des chondrocytes Calcification de la matrice 55 55