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Médecine Interne Immunologie Clinique Mars 2004 Michel Moutschen :

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1 Médecine Interne Immunologie Clinique Mars 2004 Michel Moutschen :

2 Les Déficits Immunitaires

3 Quand faut-il évoquer une immunodéficience?

4 Signes dappel dune immunodéficience 8 otites nouvelles en un an 2 sinusites sévères en un an 2 mois dantibiotiques sans effet 2 pneumonies en un an retard de croissance staturo-pondérale abcès profonds récidivants (peau, organes) muguet persistant ou mycose cutanée âge dun an recours nécessaire à des antibiotiques IV 2 infections profondes dans la vie (septicémie, méningite, cellulite) histoire familiale de déficit immunitaire

5 Donc, selon les cas, infections inhabituellement fréquentes inhabituellement longues inhabituellement profondes inhabituellement résistantes aux antibiotiques dans des sites inhabituels avec des germes inhabituels

6 Déficit des barrières Peau et muqueuses –Brèche physique (plaie, cathéter intraveineux) –Inflammation locale Chimiothérapie (mucosite) Toxique (tabac) Infection (herpès simplex, influenza,…) –Modification des flores locales Antibiotiques (notamment amoxyclav) –Corticoïdes en inhalation

7 Déficits de limmunité humorale Surtout infections bactériennes –Germes encapsulés Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Streptococoques du groupe B –Staphylococcus aureus –Bacilles entériques gram-

8 Déficits de limmunité humorale Infections virales –Souvent primo-infections normales en fréquence et en sévérité –Déficit de la mémoire à long terme Rougeoles et varicelles à répétition –Infections sévères à entérovirus (atteintes neurologiques) –Infections parasitaires : giardiases

9 Causes des déficits de limmunité humorale Phénomènes lymphoprolifératifs –Myélome –Leucémie lymphoïde chronique B Perte de protéines –Syndrome néphrotique –Brûlures –Entéropathie avec perte de protéines –Malnutrition

10 Déficits de limmunité humorale Déficits génétiques –Maladies autosomales ou liées au chromosome X graves et rares, généralement prises en charge par les pédiatres Maladie de Bruton, agammaglobulinémie hyper IgM, … –Hypogammaglobulinémies détiologie inconnue avec prédisposition génétique

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12 Hypogammaglobulinémies détiologie inconnue avec prédisposition génétique Déficit en IgA Hypogammaglobulinémie commune variable ou immunodéficience commune variable Déficit en sous-classes

13 Hypogammaglobulinémies détiologie inconnue avec prédisposition génétique Moins sévères que les hypogammaglobulinémies monogéniques Plus fréquentes Diagnostic occasionnel tard dans la vie Association à des phénomènes dysimmunitaires

14 Hypogammaglobulinémie commune variable (CVH ou CVI ou CVID) le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs après le déficit isolé en IgA syndrome probablement hétérogène caractérisé par une hypogamma-globulinémie malgré un nombre normal (ou presque) de lymphocytes B hypogammaglobulinémie variable selon les individus et les antigènes considérés (vs Bruton) Fréquemment associé à lhaplotype A1B8DR3

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16 CVI Présentation –Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes) –Infections bactériennes récurrentes Germes encapsulés, moraxella –Giardiases –Hyperactivation du système immunitaire Splénomégalie, syndromes hémophagocytiques, hyperplasie nodulaire de lintestin, granulomes pulmonaires ou hépatiques –Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo, pelade)

17 CVI Complications tardives –Infections : bronchectasies, cholangites à Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum –Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque) –Splénomégalie, hypersplénisme –Lymphomes B –Autoimmunité –Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)

18 Déficit sélectif en IgA Fréquent : 1/400 à 1/800, surtout chez les sujets atopiques Déficit au niveau du sérum et des sécrétions Etiologie hétérogène –Contexte HLA-A1B8DR3 Une variante du CVI? –Facteurs exogènes : chimiothérapie, phénytoïne

19 Déficit en IgA Présentation –Décours souvent bénin (sauf si déficit associé IgG 2 ) –Infections ORL fréquentes, plus rarement bronchectasies, diarrhée chronique (giardiases) –Phénomènes allergiques (IgE accrues) et autoimmunitaires (LED, PR, JCA, Biermer, maladie coeliaque) –Réactions transfusionnelles

20 Déficit en IgA Diagnostic –IgA sériques indétectables (<0.05g/l) –Pas dIgA salivaire, présence dIgG et dIgM –IgG totales et IgM normales, IgG 2 et IgG 4 svt abaissées –IgE svt accrues –Autoanticorps fréquents dont anti-IgA –Fonction T normale

21 Déficit sélectif en sous-classes dIgG –Tout âge –IgG 2 et/ou IgG 4 : la plupart des anticorps anti- polysaccharidiques sont des IgG 2 donc déficit associé à infections récurrentes (pneumocoque, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), bronchectasies; svt associé à déficit en IgA –Importance clinique encore controversée

22 Traitement des hypogammaglobulinémies Immunoglobulines par voie intraveineuse (0.4 à 0.5 g/kg) Toutes les 3 à 4 semaines Viser une concentration résiduelle dIgG supérieure à 5g/l

23 Traitements des hypogammaglobulinémies Pour les patients avec des valeurs modérément abaissées (entre 3 et 5 g/l IgG) ou pour les déficits en sous-classes –Évaluer la fréquence et la gravité des infection –Evaluer le titre des anticorps dirigés contre un pathogène donnée (p.ex. anticorps antipolysaccharidiques après vaccin) –Les Ig intraveineuses ne sont pas un traitement anodin Risque (faible) daffection transmissible par le sang Effets secondaires immédiats Coût Hôpital de jour tous les mois

24 Traitement des hypogammaglobulinémies Les préparations dimmunoglobulines IV ne contiennent que des IgG Elles sont inutiles et souvent dangereuses chez les patients qui ont des déficits en IgA Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence danti-IgA –Si nécessaire : préparations pauvres en IgA (donneurs déficients ou traitement in vitro)

25 Déficits du complément

26 Conséquences de lactivation du complément

27 Donc deux activités antimicrobiennes du complément : founir des opsonines (C3b et iC3b) lyser directement les bactéries (Gram-)

28 Conséquences de lactivation du complément bactéries Gram -

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31 Donc déficit en C1, C2, C4 : peu dinfections C3 : infections à germes encapsulés (défaut dopsonisation) C5 à C9 : infections à Neisseria –Neisseria gonorrhoeae –Neisseria meningitidis

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33 Susceptibilité et sévérité des infections à méningocoques Déficiences et certains polymorphismes de la properdine et de la MBP

34 Voie alterne Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s) C3Bb : C3 convertase de la voie alterne Properdine : augmente la ½ vie de la C3 convertase de la voie alterne (5 30 minutes)

35 Déficit des phagocytes Germes : E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, Staph. Epidermidis, Candida, Aspergillus Déficits quantitatifs –Neutropénies et agranulocytoses Importance fondamentale (voir cours dhématologie) Déficits qualitatifs

36 Déficits qualitatifs des phagocytes Acquis –Leucoses : LMA, LLA, LMC, LLC, syndromes myélodysplasiques –Médicaments : corticoïdes, antimétabolites –Atopie : cytokines de type Th2 et fonctions microbicides Syndrome de Job (hyperIgE) –Diabète –Carence en zinc?

37 Déficits qualitatifs des phagocytes Génétiques –Maladies granulomateuses chroniques Déficit en myélopéroxydase –Déficit en récepteur pour iC3b

38 Traitement des déficits phagocytaires Facteurs de croissance (GM-CSF ou G- CSF) Interféron-gamma Transfusion de granulocytes Prophylaxies

39 Asplénisme et splénectomie Rôle de la rate dans lélimination des germes du sang mais aussi dans linitiation des réponses humorales et dans la production de properdine Risque fortement accru –S. pneumoniae –H. influenzae –Neisseria

40 Immunité à médiation cellulaire Germes intracellulaires –parce que seul le système déchantillonnage des protéines de lintérieur de la cellule (présentation par des molécules de classe I ou II) permet au système immunitaire de percevoir ces agents qui se cachent dans les cellules (les anticorps ne peuvent les atteindre) –les systèmes de microbicidie oxydative des macrophages ont absolument besoin des cytokines de type Th1 (IFN-, IL-12) pour être activés

41 Immunité à médiation cellulaire –infections mycotiques (candidose mucocutanée,…) –infections virales (svt virus latents de la famille herpès) –pneumocystoses –bactéries intracellulaires (mycobactéries) –svt déficits qualitatifs de limmunité humorale taux danticorps normal mais anticorps de mauvaise qualité (rôle des lymphocytes T dans limmunopoïèse B) –Infections qui peuvent toucher le nouveau-né (pas de transfert des lymphocytes T maternels)

42 Causes des déficits de limmunité cellulaire Leucoses et lymphomes : Hodgkin Infections virales (HIV, CMV, EBV, influenza, brucellose,…) Sarcoïdose Carence en zinc Diabète, stress, malnutrition, insuffisance rénale Médicaments : corticoïdes

43 Déficits primitifs de limmunité à médiation cellulaire Di George = aplasie congénitale thymique –délétion dune partie du chromosome 22 pendant la vie embryonnaire aplasie thymique anomalies cardiaques hypoparathyroïdie dysplasie des oreilles et de la bouche

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45 Exploration des déficits immunitaires screening –sang complet et formule hémoleucocytaire –dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E Généralement IgG > 5g/l et IgA > 0.5g/l Si valeurs limites, nécessité dévaluer des réponses spécifiques (p.ex. anti-tétanos ou anti-pneumocoque après vaccination)

46 2 ème ligne –typage lymphocytaire marqueurs T (CD3, CD4, CD8 marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig) marqueurs NK (CD16) marqueurs dactivation (HLA-DR, CD25)

47 Exploration des déficits immunitaires (II) 2 ème ligne –évaluation fonctionnelle T (prolifération in vitro, DTH par exemple anatoxine tétanique diluée 1:5) –évaluation fonctionnelle B après vaccination, réponse humorale contre antigène protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque) sous-classes IgG (IgG 2, IgG 3 et IgG 4 )

48 Exploration des déficits immunitaires (III) 2ème ligne –complément CH50 (classique et alterne) C3 et C4 –Phagocytes phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme

49 Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires mesures générales dhygiène éliminer allergènes si atopie kiné respiratoire éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)

50 Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires vaccin antigrippal et antipneumococcique antibiothérapies précoces traitements spécifiques –immunoglobulines IV pour les déficits en IgG avec répercussion clinique –Intérêt des lysats bactériens oraux (bronchovaxom) dans la BPCO?

51 Infection par le VIH

52 aspects épidémiologiques transmission détails des infections opportunistes virologie Voir le cours d infectiologie (Prof. Demonty

53 Pathogénie types cellulaires infectés –lymphocytes T CD4 + (y compris thymocytes) –lignée macrophagique macrophages cellules dendritiques microglie

54 Interaction Gp120-CD4 Oui mais...

55 Les corécepteurs du VIH

56 Evolution de la lymphocytose CD4

57 Manifestations cliniques Primoinfection (symptomatique ou non) A : asymptomatique B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA –infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) –cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) –atteinte neurologique (AIDS related dementia)

58 Manifestations cliniques les plus fréquentes dentrée en stade C pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) HIV-associated wasting syndrome (18%) –perte de plus de 10% du poids corporel –diarrhée (>2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) –fièvre inexpliquée pendant plus dun mois

59 HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

60 Dynamique de linfection par le VIH très haute dynamique : ce nest pas une infection latente fréquence élevée de mutations lors du processus de transcription reverse capacité des souches mutées à résister aux antiviraux (inhibiteurs de RT ou de protéase) persistance dun sanctuaire rétroviral après des années de traitement efficace

61 Principes du traitement Quand traiter? –en fonction de symptômes –en fonction de paramètres biologiques : essentiellement la lymphocytose CD4 (<350) Comment traiter? –au minimum une trithérapie (avec les médicaments actuels) – traitement « à vie »

62 Principes du traitement Quel est le but du traitement? –à court terme : obtenir un CV indétectable –à moyen terme : restaurer une lymphocytose CD4 normale et prévenir les infections opportunistes Quelles sont les causes d échec –mauvaise compliance –patients multitraités dans le passé

63 Principes du traitement Durée du traitement –à vie avec les schémas actuels En évaluation –schémas induction/maintenance –interruptions programmées

64 Syndrome dimmunoreconstitution Phénomènes inflammatoires, réactions dhypersensibilité voire maladies autoimmunitaires pouvant survenir dans les semaines ou les mois qui suivent la mise en place du traitement Rupture de la tolérance aux opportunistes voire au soi

65 Lipodystrophie Effets liés en partie aux traitements –Toxicité mitochondriale –Insulinorésistance En partie à la dérégulation immunitaire (TNF- )

66 Suivi du patient séropositif en médecine générale Conseils de prévention pour lentourage Soutien psychologique Prophylaxie anti-pneumocystis Accès à un centre spécialisé pour traitement antirétroviral (tous les trois mois) Soutien à la compliance

67 Diagnostic et suivi de linfection par le VIH diagnostic de linfection par le VIH –ELISA et confirmation westernblot (détection danticorps) –au stade aigu : recherche du génome viral par PCR suivi –lymphocytose CD4 ( /mm 3 ) –charge virale (nombre de copies de RNA viral par microlitre de plasma) –génotype (résistances)


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