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Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble.

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1 Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble

2 Conférence de Consensus commune 13 mai 2004 – Paris – Institut Pasteur Avec la participation de Président du Jury : B. Regnier Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris Membres du Jury : M. Attal Hématologie, Toulouse - Y. Bezie Pharmacie, Paris - V. Blanc Microbiologie, Antibes - A. Buzyn Hématologie, Paris P. Choutet Infectiologie, Tours - O. Mimoz Anesthésie, Réanimation, Poitiers - L. Papazian Réanimation Médicale, Marseille - G. Pialoux Infectiologie,Paris T. Pottecher Anesthésie Réanimation, Strasbourg - C. Poyart Microbiologie, Paris – A. Tazi Pneumologie, Paris - P. Tilleul Pharmacie, Paris Jury du Consensus Prise en charge des aspergilloses et candidoses invasives de ladulte Prise en charge des aspergilloses et candidoses invasives de ladulte Organisée conjointement par SFAR Société Française dAnesthésie et de Réanimation SPILF Société Française de Pathologie Infectieuse de Langue Française SRLF Société de réanimation de Langue Française SFH Société Française dHématologie SFMM Société Française de Mycologie Médicale SFGM Société Française de Greffe de Moelle

3 3 Les 5 questions posées au Jury 1 Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoses et aspergilloses invasives ? 2 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? 3 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? 4 Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie ? 5 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?

4 4 Définitions (3) Traitement selon le niveau de documentation API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie et en réanimation Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie et en réanimation Traitement curatif des IFI «prouvées» Traitement curatif des IFI «prouvées» Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» Traitement empirique en labsence de documentation mycologique Traitement empirique en labsence de documentation mycologique Traitement prophylactique en labsence dinfection chez des patients à haut risque dIFI Traitement prophylactique en labsence dinfection chez des patients à haut risque dIFI Traitements les mieux standardisés NB : Traitements non abordés dans cette Conférence de Consensus : Fièvre résistante aux antibiotiques du neutropénique, les IFI du transplanté dorgane, du patient infecté par le VIH ou en pédiatrie

5 5

6 6 Liaison avec lergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase ergosterol stérols toxiques Inh la synth du 1,3 D glucane rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de lARN

7 7 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? SSSRRSterreus SSSRRSflavus S/R*SS/RRRSfumigatus Aspergillus sp. SSSSSS/Rlusitaniae SSSDD/RRI/RS/Ikrusei SSSS/SDDSStropicalis S/ ? SSSSSparapsilosis S SDD/RSDD/RSS/Iglabrata SSSSS/RSalbicans Candida sp. caspofunginevoriconazoleitraconazolefluconazoleflucytosine amphotéricine B désoxycholate S : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistant Spectre dactivité des antifongiques * Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. fumigatus est considéré comme sensible à la caspofungine. Q2

8 8 Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoses et aspergilloses invasives ? (5) Test de sensibilité Choix de lantifongique fonction de lépidémiologie locale et/ou espèce isolée Choix de lantifongique fonction de lépidémiologie locale et/ou espèce isolée En routine, méthode Etest ®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2) En routine, méthode Etest ®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2) Candida sp. : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) Candida sp. : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) du fluconazole du fluconazole de litraconazole de litraconazole de la flucytosine de la flucytosine Proposition de seuils de sensibilité pour Candida sp. ** Le concept SDD permet de distinguer dans la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité thérapeutique est possible en augmentant les doses de la molécule testée sur la souche considérée la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité thérapeutique est possible en augmentant les doses de la molécule testée sur la souche considérée Seuils de sensibilité (μg/ml)* flucytosine 1 1-0,25-0,5 0,125 0,125itraconazole fluconazole RISDD ** SAntifongique * Données obtenues avec la méthode NCCLS : S :sensible S :sensible SDD:sensibilité dose dépendante SDD:sensibilité dose dépendante I :intermédiaire I :intermédiaire R :résistante R :résistante Q1

9 9 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Activité in vitro des antifongiques …pertinence clinique ? amphotéricine B (AmB) amphotéricine B (AmB) fongicide fongicide voriconazole voriconazole fongistatique sur Candida sp. et fongicide sur Aspergillus sp. fongistatique sur Candida sp. et fongicide sur Aspergillus sp. caspofungine caspofungine fongicide sur Candida sp. et fongistatique sur Aspergillus sp. fongicide sur Candida sp. et fongistatique sur Aspergillus sp. Q2

10 10 Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (1) Ajustement posologique en cas dinsuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie * Ajustement posologique en cas dinsuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Dose journalière habituelle Biodisponibilité (%) Voie dadministration 25 mg/kg/6h IV / PO flucytosine* 5 mg/kg < 5 IV amphotéricine B lipid complex (ABLC) 3 mg/kg < 5 IV amphotéricine B liposomale (ABLp) 1 mg/kg < 5 IV amphotéricine B désoxycholate (AmB) Effets indésirables fréquents Troubles digestifs Cytopénie jusquà aplasie médullaire lors de surdosage Cytolyse hépatique Mêmes complications que lamphotéricine B désoxycholate mais fréquence moindre Tolérance supérieure pour ABLp Hypokaliémie Hypomagnésémie Insuffisance rénale Fièvre Frissons lors de linjection Cytopénie Q2

11 11 Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (2) * Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Dose dentretien Dose de charge (J1) Biodisponibilité (%) Voie dadministration 50 mg/j (si poids < 80 kg) 70 mg/j (si poids > 80 kg) 70 mg < 5 IV IV 4 mg/kg /12h PO 200 mg/12h IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg) 90 IV/PO 400 mg/j 800 mg 95 IV/PO IV 200 mg/j PO 400 mg/j * IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg pendant 48 h 55 (variable ++) IV/PO caspofunginevoriconazolefluconazoleitraconazole Q2

12 12 Effets indésirables fréquents Troubles digestifs, cytolyse hépatique, choléstase, réactions allergiques cutanées Insuffisance cardiaque congestive Insuffisance hépatique modérée 35 mg 2 mg/kg/12h NonNon Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (3) Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Clairance créatinine entre 10 et 50 ml / min Non Voie orale à privilégier ** 400 mg/48 h Non caspofunginevoriconazolefluconazoleitraconazole * Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques * Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques ** Chez linsuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de lexcipient de la forme injectable) Clairance créatinine < 10 ml / min Non Voie orale à privilégier ** 200 mg/48 h** 400 mg/72 h Troubles digestifs, cytolyse hépatique, choléstase, réactions allergiques cutanées Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques cutanées Troubles visuels réversibles, toxicité rénale de lexcipient IV Peu fréquents et bénins Q2

13 13 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Interactions médicamenteuses AmB : co-prescription déconseillée avec AmB : co-prescription déconseillée avec médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) digitaliques digitaliques diurétiques hypokaliémiants diurétiques hypokaliémiants médicaments susceptibles dinduire des torsades de pointe médicaments susceptibles dinduire des torsades de pointe voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec sirolimus sirolimus inducteurs enzymatiques susceptibles den diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) inducteurs enzymatiques susceptibles den diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) médicaments pouvant entraîner un allongement de lintervalle QT médicaments pouvant entraîner un allongement de lintervalle QT taux de cicloporine et tacrolimus à adapter taux de cicloporine et tacrolimus à adapter Q2

14 14 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Interactions médicamenteuses (suite) itraconazole interactions proches de celles du voriconazole itraconazole interactions proches de celles du voriconazole fluconazole interactions moindres quavec les autres azolés fluconazole interactions moindres quavec les autres azolés caspofungine caspofungine Peu dinteractions médicamenteuses Peu dinteractions médicamenteuses Avec un inducteur enzymatique maintien de la dose dentretien à 70 mg/j Avec un inducteur enzymatique maintien de la dose dentretien à 70 mg/j Q2

15 15 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Aspects médico-économiques Nouveaux antifongiques coûteux Dépenses consacrées à cette classe : + 85 % entre 2001 et 2003 (GERS) …expliquant le choix de lAmB en 1 ère intention pour plusieurs IFI, malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité. Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004, sans dotation budgétaire complémentaire….. Q2

16 Dose totale dAmB (g) n = 266 n = 227 n = 100 n = 55 p tend = 0,001 Risque décès (après ajustement : OR, 6,6 ; IC95 % ; 4,5-9,7 IRA :30% AmB : insuffisance rénale aiguë n = 59 Bates et al. CID 2001; 32: %

17 AmB: DMS-coûts IRA +IRA-p Tous pts DMS (j) 26, ,3 + 0,9 0,0001 $/pt ,0001 Décès exclus DMS (j) 31,4 + 2,1 17, ,0001 $/pt ,0001 ______________________________________________ Après ajustementBates et al. CID 2001

18 Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

19 La néphrotoxicité est diminuée par la perfusion continue.. Ratio p = 0,001 C = créatinine en mol/l, Cl : clairance

20 20 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Aspects médico-économiques (suite) Coûts des antifongiques Tarif AP-HP 2004 (en euros) 1 mg/kg = 9,2 4,6AmB Fungizone ® IV 50 mg 100 mg/kg = 5,6 100 mg/kg = 135 0,4 45 flucytosine Ancotil ® cp 500 mg IV 2,5 g 400 mg = 24, mg = 43,2 6,15 10,8 fluconazole Triflucan ® gél. 100 mg IV 100 mg 400 mg = 23,2 400 mg = 23,25 5,8itraconazole Sporanox ® caps. 100 mg solution 5 mg/kg = ABLC Abelcet ® IV 100 mg 3 mg/kg = ABLp AmBisome ® IV 50 mg 200 mg/12 h = 85,2 6 mg/kg/12 h = 640 * 4 mg/kg/12 h = 640 * 42,6 160,3 voriconazole Vfend ® cp. 200 mg IV 200 mg 70 mg = mg = 486 caspofungine Cancidas ® IV 70 mg 50 mg Coût journalier (adulte de 70 kg) Coût unitaire Molécules * Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable (6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h). Q2

21 21 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction du genre et de lespèce Actuellement pas darguments suffisants en faveur dune association dantifongiques sauf… dans certaines localisations 1 ère Etape APRES isolement dune levure et AVANT identification de lespèce 2 ème Etape APRES isolement dune levure et APRES identification de lespèce de Candida sp. Q3

22 22 AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%) % P<0.01 P< P<0.001

23 23 RexAnaissie Phillips n=237 n=106 n=164 n=237 n=106 n=164 Efficacité (%) Fluco Amp B Mortalité (%) Fluco30* 9° 26** Amp B37* 13° 21** * J60, ° fin de traitement, ** J14 AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives

24 24 Facteurs de risque d'apparition des espèces non- albicans M.D. Anderson Cancer Center, (1) C. tropicalis Pas prophylaxie / fluconazole(OR = 13.11) Neutropénie(OR = 3.50) C. krusei Prophylaxie / fluconazole(OR = 27.07) Neutropénie(OR = 3.71) C. parapsilosis Pas de lien avec fluconazole 4 centres hospitaliers universitaires, (2) C. tropicalis : Neutropénie(p = 0,0001) C. krusei : Traitement antérieur / fluconazole(p = 0,0001) C. parapsilosis : Traitement antérieur / fluconazole(p = 0,004) (1) Abi-Saïd, CID 1997.(2) Hong-Nguyen, Am J Med 1996.

25 25 Ampho B versus Ampho B liposomiale ? Walsh T, N Engl J med 1999 Patients neutropéniques avec fièvre persistante Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique 343 patients : ampho B liposomiale pd 10,8 jours 344 patients : ampho B conventionnelle pd 10,3 jours Même efficacité: 58% de résolution de la fièvre dans les 2 groupes Même taux de survie : 93% et 90% Néphrotoxicité inférieure avec lAmpho B liposomiale 19% vs 34% (p<0,001) Lamphotéricine B liposomiale est aussi efficace que lAmpho B conventionnelle mais moins toxique chez le patient neutropénique fébrile

26 26 Coprescription avec des agents néphrotoxiques* *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine à 2x la valeur de base Moins de néphrotoxicité* avec AmBisome ® 15,2 % 40,5 % 45,4 % 6,3 % 30,0 % 22,3 % 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 0 ou 1 médicaments> 2 médicaments> 3 médicaments % de toxicité rénale Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j (n = 344) AmBisome® 3 mg/kg/j (n = 343) Walsh. N Engl J Med Dossier dAMM Déc 99. p<0,05 p<0,001

27 27 Caspofungine versus ampho B Mora-Duarte J, N Engl J Med 2002 Étude randomisée, multicentrique en double aveugle Caspo 70mg puis 50mg/j vs Ampho B 0,6 à 0,7 mg/kg/j TT probabiliste de première intention dune candidose invasive chez 224 patients Score Apache II identique dans les 2 groupes Durée de TT identique (12 j en moyenne) Taux de réponses thérapeutique favorable identique: 73,4% vs 61,7% (ampho B) Délai dobtention de la première hémoc négative identique Taux déchec par toxicité: Interruption de TT : 2,6% (caspo) vs 23,2% (ampho B)

28 28 AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe Mortalité 34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB (p=0,54) Mora-Duarte, NEJM 2002

29 29 AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques Mora-Duarte, NEJM 2002

30 30 Voriconazole versus Ampho B Abstract, ECCMID, 2004 Voriconazole compared with a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non- neutropenic patients Etude prospective randomisée, ouverte Traitement de première intention des candidémies chez le patient non neutropénique Critères dinclusion: 1 hémoc + à Candida Signes cliniques dinfection Vorico : 6 mg/kg iv /12h puis 3mg/kg /12h Ampho B : 0,7 à 1 mg/kg/j pdt 3 à 7 jours puis fluco 400mg /j po Analyse par un comité indépendant

31 31 Voriconazole versus Ampho B Abstract, ECCMID, 2004 Critère de jugement: Patients survivants avec réponse satisfaisante au TT à 12 semaines après la fin du TT 422 patients inclus, 370 : au moins une hémoc + Apache II : 13,8 (vorico) versus 14,7 (ampho B) Candida non albicans : 60,5% (vorico) versus 50% (ampho B) Kt enlevé dans les 3 jours dans 86,6% des patients Durée médiane de TT : 15 jours Résultats: Succès TT à 12 sem: 40,72% (Vorico) versus 40,7% (ampho B) Délai de négativation des hémocs identique: 2 jours Kaplan-Meier: survie à 98 jours = 63% (Vorico) versus 57,7% (ampho B)

32 32 Intérêt de lassociation Fluco + Ampho B ? Rex JH. CID 2003, 36: Étude randomisée, en aveugle, multicentrique 219 patients non neutropéniques présentant au moins 1 hémoc + depuis moins de 4 jours + signes cliniques dinfection Les candidémies à C.krusei étaient exclues TT: Fluco : 800mg/j iv pendant 5 jours puis po si possible pd 14 jours + Ampho B (0,6 à 0,7 mg/kg/j) ou placebo pendant 5 à 8 jours en début de TT Groupes comparables sauf pour le score Apache II

33 33 Rex JH, CID 2003 P = 0,039

34 34 Rex JH, CID 2003

35 35 Rex JH, CID 2003 Taux de succès à J 30: 56% (FP) vs 69% (FA) Hémocs positives plus longtemps dans le groupe FP (17%) vs FA (6%) (p = 0,02)

36 36 Association dantifongiques ? Fluco + ampho B Documentation clinique dun effet au moins équivalent à la monothérapie Pas dantagonisme Echinocandines + azolés ou + ampho B ?? Efficacité difficile à mettre en évidence in vitro Du fait de la fongicidie très importante de la Caspo. seule Johnson MD, AAC 2004 Pas de données suffisantes pour recommander une association dantifongiques dans le traitement des candidoses invasives

37 37 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? AVANT 1 ère Etape APRES isolement dune levure et AVANT identification de lespèce de Candida sp. AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale Créatininémie caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3mg/kg/j) Neutropénique Non-Neutropénique Traitement antérieur par un azolé? 1,5 fois la normale 1,5 fois la normale Neutropénique Recevant 2 traitements néphrotoxiques ? Non-Neutropénique Traitement antérieur par un azolé ? < 1,5 fois la normale OUINONOUINONOUINON AmB IV (1 mg/kg/j) OU fluconazole IV (12 mg/kg/j) AmB IV (1 mg/kg/j) fluconazole IV (12 mg/kg/j) Q3

38 38 fluconazole IV (6 mg/kg/j) Relais per os dès que possible Neutropénique ou non Candida fluconazole - S AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale S : sensible, SDD : sensibilité dose dépendante R : résistant Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? APRES 2 ème Etape APRES isolement dune levure et APRES identification de lespèce de Candida sp. Relais par voriconazole oral si infection contrôlée OUI NON Candida fluconazole - R ou - SDD Créatininémie < 1,5 fois la normale Créatininémie 1,5 fois la normale 1,5 fois la normale AmB IV (1 mg/kg/ j) caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3 mg/kg/j) OU si C.krusei voriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) Non- NeutropéniqueNeutropénique recevant 2 traitements néphrotoxiques ? Neutropénique ou non Q3

39 39 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Selon les localisations Candidose hépato-splénique (chronique disséminée) Candidose hépato-splénique (chronique disséminée) Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3) Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3) Candidémie Candidémie Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ET disparition des symptômes (C3) Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ET disparition des symptômes (C3) Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm 3 ) ET disparition des symptômes Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm 3 ) ET disparition des symptômes Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3) Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3) Q3

40 40 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Autres localisations Pas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autres localisations associées ou non à une candidémie… Infections intra-abdominales Infections intra-abdominales Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : Présence de Candida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) Présence de Candida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) Endocardite Endocardite AmB (forme liposomale en cas dinsuffisance rénale) + flucytosine (B3) avec possibilité de relais par le fluconazole (C3) + chirurgie précoce (valves natives ou prothétiques) AmB (forme liposomale en cas dinsuffisance rénale) + flucytosine (B3) avec possibilité de relais par le fluconazole (C3) + chirurgie précoce (valves natives ou prothétiques) Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillance prolongée car risque de rechute (> 1 an) Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillance prolongée car risque de rechute (> 1 an) Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant savérer nécessaire Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant savérer nécessaire Q3

41 41 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Autres localisations (suite) Méningite Méningite AmB + flucytosine, seule association documentée (B3) AmB + flucytosine, seule association documentée (B3) Durée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition des symptômes, soit 6-8 semaines Durée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition des symptômes, soit 6-8 semaines Endophtalmie Endophtalmie AmB seule ou AmB + flucytosine, possibilité de relais par le fluconazole (B3) AmB seule ou AmB + flucytosine, possibilité de relais par le fluconazole (B3) Durée de traitement : au moins 6 à 12 semaines Durée de traitement : au moins 6 à 12 semaines Q3

42 42 Environ 1 % de CI en réanimation Environ 1 % de CI en réanimation Mortalité : % Mortalité : % Difficulté didentifier les patients les plus à risque (facteurs patient, index de colonisation non validé) Difficulté didentifier les patients les plus à risque (facteurs patient, index de colonisation non validé) Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté, colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI…. traitement préemptif ? (C3) (cf. Schéma général proposé pour les candidémies) Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté, colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI…. traitement préemptif ? (C3) (cf. Schéma général proposé pour les candidémies) Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Place du traitement préemptif des infections à Candida sp. en réanimation Q3

43 43 Les limites Patients de réanimation Levures Non neutropéniques Non immunodéprimés …encore que…

44 44 Position du problème 1. La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave, rare, quoique sous-estimé. 2. La colonisation à Candida est fréquente 3. Linfection à Candida pourrait compliquer une colonisation multiple 4. Les différences entre un traitement prophylactique et un traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les difficultés diagnostiques 5. Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur- traitement mal connu

45 45 Impact du délai de traitement Nolla-Salas, Intensive Care Med patients avec une candidémie Traitement précoce ( 48h) après la première hémoc +

46 Facteurs de risque de candidémie Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM, corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation 2 sites Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

47 47 Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque Patient en réanimation Durée de séjour MSJ Antibiotiques Intervention chirurgicale Procédures invasives - cathéters vasculaires - sonde vésicale - intubation Alimentation parentérale Hémodialyse Sévérité

48 48 Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il indiqué? Résultats (surtout avec fluconazole) Diminution de la colonisation Diminution des candidoses invasives? Prématurés, brûlés, rea chir > 3 j Pas de diminution de mortalité Bonne tolérance

49 patients de Réa Chir ( > 3 jours) Mortalité:FluconazolePlacebo 11%12%

50 50 Fluconazole 100 mg IV vs Placebo Garbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708 ** (*): p<0.01

51 51 Trop tôt: La mortalité est elle un bon critère de jugement? 100 malades à risque (VM > 72h): Mortalité 40% 50 malades colonisés 10 malades infectés Si un traitement pré-emptif diminue de moitié la mortalité des candidoses invasives (60 30%) 3 décès évités pour 100 malades à risque Mortalité 41 à 38% Question: n Quelle population? Quand? Quel critère de jugement? Peux t on réellement espérer une différence de mortalité? Connaît on les risques écologiques?

52 52 Traiter un peu plus tard… Faut il traiter un patient colonisé à Candida spp. ? Évidence d un continuum colonisation / infection La colonisation est un facteur de risque indépendant de candidose invasive

53 53 La colonisation fungique 50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 % Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999 Eggimann P et al. Crit Care Med 1999 Petri et al. Intens Care Med patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine 29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasives Pittet D et al. Ann Surg 1994

54 54 Valeurs prédictives dinfection fongique Pittet, Annals of Surgery 1994 Se Sp VPP VPN 2 sites colonisés > 2 sites > 3 sites Candida colonization index > CCI "corrigé"

55 55 Index de colonisation (3) Garbino, Intensive Care Med 2002

56 56 Létude qui manque Patients intubés ventilés en réanimation et colonisés > 2 sites à Candida Sepsis sévère avec au moins 2 défaillances dorgane (VM+autre) Antibiotiques empiriques Antibiotiques empiriques + antifongiques

57 57 Comment avancer ? Outils de diagnostic précoce Affiner les critères de jugement Continuer à démembrer les situations à risque Proposer une vraie évaluation du traitement antifongique précoce (préemptif) chez des patients de réanimation médicale et chirurgicale colonisés à Candida dans plus d un site avec comme objectif de réduire la mortalité

58 58 Pts à risque Vori144 (0)131 (0)125 (0)117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB133 (0)117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0) Nbre de jours de traitement Probabilité de survie Amphotéricine B +/- OLAT Voriconazole +/- OLAT J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58% Hazard ratio = % CI (0.40, 0.89) p = 0.02 Voriconazole versus amphotéricine B ± OLAT dans laspergillose invasive Herbrecht R et al. N Engl J Med Supériorité de 10% de survie/VCZ : 570 pts évaluables !

59 59 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ? Traitement de 1 ère ligne des aspergilloses invasives documentées (A1) voriconazole IV 6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h mais une seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazole versus AmB) une seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazole versus AmB) voriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques damphotéricine B voriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques damphotéricine B impact de lutilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ? impact de lutilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ? Non recommandé dans certaines situations cliniques insuffisance rénale (voie IV) insuffisance rénale (voie IV) insuffisance hépatique sévère insuffisance hépatique sévère en association avec le sirolimus en association avec le sirolimus Molécules de choix en 2 ème intention en cas dinsuffisance rénale ou daspergillose invasive réfractaire ABLp 3 à 5 mg/kg/j OU caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j Alternative : itraconazole IV Q5

60 60 Q5 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ? Réponse clinique semaines Réponse complète semaines (C2) Réponse clinique semaines Réponse complète semaines (C2) Relais oral par voriconazole ou itraconazole à envisager quand linfection paraît contrôlée (C3) Relais oral par voriconazole ou itraconazole à envisager quand linfection paraît contrôlée (C3) Traitement à poursuivre jusquà guérison de laspergillose et disparition des facteurs prédisposants Traitement à poursuivre jusquà guérison de laspergillose et disparition des facteurs prédisposants Chirurgie Chirurgie en urgence (risque hémorragique) en urgence (risque hémorragique) de complément (non réponse au traitement, à visée de diagnostic mycologique formel) de complément (non réponse au traitement, à visée de diagnostic mycologique formel) de propreté (avant nouvelle aplasie) de propreté (avant nouvelle aplasie) Place des associations encore incertaine… Place des associations encore incertaine…


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