DESC Réanimation Médicale Lyon – Janvier 2010 Alexandre Marillier Marseille.

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1 DESC Réanimation Médicale Lyon – Janvier 2010 Alexandre Marillier Marseille

2 INTRODUCTION Aucun TRT adjuvant na eu dimpact sur la mortalité ds le SDRA Rôle majeur : coagulation et inflammation

3 Matthay, The Acute Respiratory distress syndrom NEJM ; 2000

4 INTRODUCTION Aucun TRT adjuvant na eu dimpact sur la mortalité ds le SDRA Rôle majeur : coagulation et inflammation Balance anti / procoagulant dérégulée Concentration plasmatique/pulmonaire : APC corrélation avec pronostic Evaluation positive APC : sepsis grave / expérimental Etude « PROWESS » - Ware, L et Al. Protein C and thrombomodulin in human acute lung injuri Nam J Physiol Cell Mol Physiol ; 2003 - Ware, L et Al. Pathogenetic and prognostic significance of altered coagulation and fibrinolysis in ALI/ARDS Crit Care Med ; 2007

5 Que fait la protéine C ? Actions multiples : - au niveau de la coagulation - au niveau de la fibrinolyse - au niveau de linflammation Nécessite son activation préalable

6 Que fait la protéine C ?

7 Action anti coagulante : clivage facteurs VIIIa et Va Action pro fibrinolytique : anti PAI-1 Matthay M, et Al. Protective mechanisms of activated protein C in severe inflammatory disorders BJP ; 2009 : 158, 1034-47

8 Que fait la protéine C ? Action anti coagulante : clivage facteurs VIIIa et Va Action pro fibrinolytique : anti PAI-1 Action anti inflammatoire Action anti apoptotiqueRécepteur PAR Action anti adhésion cellulaire Matthay M, et Al. Protective mechanisms of activated protein C in severe inflammatory disorders BJP ; 2009 : 158, 1034-47

9 Que fait la protéine C ?

10 Action anti coagulante : clivage facteurs VIIIa et Va Action pro fibrinolytique : anti PAI-1 Action anti inflammatoire Action anti apoptotiqueRécepteur PAR Action anti adhésion cellulaire Action stabilisation endothéliale Matthay M, et Al. Protective mechanisms of activated prtoein C in severe inflammatory disorders BJP ; 2009 : 158, 1034-47

11 Que fait la protéine C ?

12 Design de létude Etude de phase II : faible contingent Essai randomisé en double aveugle contre placebo Analyse en intention de traiter Critères dinclusion : - critères dALI précoce randomisation bras contrôle bras APC : protocole IVSE 24γ/kg/min pdt 96H Critères dexclusion : - Sepsis + score Apache II > 25

13 INCLUSIONS 5% Sepsis + Apache II > 25

14 Design de létude Protocole de ventilation : ARDSnetwork Critères de jugement : - nombre de jours sans ventilation J28 - mortalité à J60 - nombre de jours sans défaillance dorgane - changement niveau despace mort VT 6 ml / kg (poids idéal) FR 35 / mn ; 7, 30 < pH < 7, 45 55 mmHg < PaO2 < 80 mmHg 88% < SpO2 < 95% Ppl < 30 cmH20 – table FiO2/Peep

15 Caractéristiques des patients 2005 à 2007

16 Résultats Pas de différence en effets adverses : - évènements hémorragiques (P = 0,58) NEGATIF

17 Résultats NEGATIF Diminution de lespace mort à J4 ds le groupe traité (P = 0,02)

18 Résultats POSITIF

19 Résultats

20 Critiques Cohérence interne : - bonne méthodologie - faible contingent : étude de phase II - populations différentes au niveau de lespace mort - exclusion des patients les plus graves Cohérence externe : - résultats contraire à étude « PROWESS » - résultats concordants aux études « ADDRESS, RESOLVE » Absence deffet bénéfique chez les patients peu graves

21 CONCLUSION Pas dintérêt de la protéine C activée dans cette population TRT non dénué deffets adverses : 8% dhémorragie sévère Attente détude chez les patients plus graves - Essai multicentrique « PROWESS-SHOCK » Intérêt dune voie dabord différente : inhalation ?