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SDRA hiérarchisation des traitements de l hypoxie au cours du SDRA Dr Christophe Venet Service de réanimation hôpital Bellevue SAINT ETIENNE.

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1 SDRA hiérarchisation des traitements de l hypoxie au cours du SDRA Dr Christophe Venet Service de réanimation hôpital Bellevue SAINT ETIENNE

2 traitements de l hypoxie au cours du SDRA Ventilation mécanique +/- traitements adjuvants décubitus ventral (DV) monoxyde d azote (NO) almitrine (VECTARION ® )

3 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice recrutement alvéolaire maximal et durable « open the lung » and « keep the lung open » ventilation protectrice « baro » « volo » et « bio » traumatisme « VILI » SDMV lésions pulmonaires directesinflammation induites par la ventilationsystémique la ventilation est indispensable mais pas à n importe quel prix

4 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice « Best PEEP » déterminée par la courbe pression / volume « Best PEEP » = pression du pt d inflexion inférieure ou « Best PEEP » = pression du pt d inflexion inférieure + 2 cm H 2 O PEEP

5 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice « Best PEEP » déterminée par épreuve de PEEP clinique augmentation de la PEEP par palier 2.5 ou 5 cm H 2 O GDS de contrôle ( 15 mn à 30 mn) analyse PaO 2 /FIO 2 / conséquence hémodynamique « best PEEP » = niveau de PEEP qui apporte le meilleur gain de PaO 2 /FIO 2 ( qui permet le recrutement ) sans compromettre lhémodynamique

6 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Vt = 6 ml/kg de poids théorique ARDS network NEJM 2000; 342: 1301-1308

7 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice ARDS network NEJM 2000; 342: 1301-1308 petit VtVt « traditionnel » 6 ml/kg12 ml/kg n=432n=439 Vt J1 à J36.2 0.811.8 0.8<0.001 P plateau moy J1 à J3 25 633 8<0.001 mortalité hospitalière31%39.8%0.007 nbe jours sans VM12 1110 110.007 PEEPJ1 9.4 3.6 8.6 3.6 <0.05 J39.2 3.6 8.6 4.2 <0.05 FRJ1 29 7 16 6 <0.05 J330 7 17 7 <0.05 barotrauma 10%11%ns j défaillance extrapulm15 11 12 110.006 il faut ventiler à 6 ml/kg !!!!!

8 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice P plat 28-32 PEEP

9 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) PEEP compromet lhémodynamique droite ( retour veineux et postcharge VD) donc risque de du débit cardiaque et circulation régionale ( PEEP entraîne une augmentation de pression intra abdominale) diminution de la circulation splanchnique SDMV effet dautant plus que hypovolémie et/ou débit cardiaque compromis et/ou vasopresseurs (choc septique, sepsis sévère)

10 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) Type ARDS ( I / II )délai ARDS Gattinoni et al AJRCCM 1998.158 : 3-11

11 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire PEEP (limites) recrutement et oxygénation dépendent aussi du volume courant (Vt) de la pression de plateau (Pplat) (PEEP et Vt et compliance) PEEPprévention du « VILI » risque « VILI » par surdistention « intéraction»recrutement /protection ? Limites du Vt à 6 ml/kg théorique

12 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Groupe control Groupe petit Vt Vt +17 5% Vt +18 3% Amato and cowokers ARDSNet 38 71 31 40 <0.001 0.007 Eichaker et al ajrccm 2002 166:1510-1514

13 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Eichaker et al AJRCCM 2002 166 1510-1514 vt 12 ml/kg et / ou p plateau 32 cm H 2 O Si 28 p plateau 32 cm H 2 O vt 6 à 7 ml/kg pour TOUS ? pas de bénéfice voir délétère vt 6 ml/kg ? 7 ml/kg ? 8 ml/kg ? …...?????????????? à prouver +++++++++++++ scientifiquement rien n affirme que si la VM ( Vt + PEEP) permet une ventilation avec 28 p plateau 32 cmH 2 O il faille à tout prix tendre à utiliser un vt à 6 ml/kg de poids théorique

14 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Petit Vt induit « sous recrutement » à PEEP égale (même si PEEP déterminée comme best PEEP (pt inflexion inf +/-2)) Pelosi AJRCCM 1999 159 872-880Richard CCM 2003 31 89-92 Richard AJRCCM 2001 163 1609-1613

15 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice Richard AJRCCM 2001 163 1609-1613

16 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice P plat < 28 PEEP P plat 28-32 PEEP Stratégie recrutement maximal

17 Mercat com perso SRLF 2004

18

19 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice effet de la PEEP sur la survie en cas de VM à petit Vt ????? étude ALVEOLI abstract ATS Vt 6 ml/kg PEEP déterminée par table / FIO2 « low » versus « high » PEEP arrêt pour futilité 274 « low » / 276 « high » mortalité J 28 28.6% vs 24.6% étude en cours au Canada étude en cours en France EXPRESS mais concept différent Stratégie recrutement maximal recrutement avec PEEP tout en gardant p plateau ~30 cm H 2 0

20 Ventilation mécanique recrutement alvéolaire / ventilation protectrice compensation du « sous recrutement » par manœuvres périodiques 2 cycles successifs / mn à PEEP > « PEEP basale » Foti ICM 2000 26 501-507 3 soupirs successifs /mn pour atteindre p plat 45 cm H 2 0 Pelosi AJRCCM 1999 159 872-880 pbm manœuvre en Vt, en PEEP?périodicité ? Technique ? aucune validation clinique actuelle des manœuvres de recrutement périodique sur la mortalité dans de grande série

21 hiérarchisation des traitements de l hypoxie objectif n°1 VM « optimisée » éliminer OBTENUEECHECatélectasie / pbm sonde épanchement / pneumothorax surcharge hydrique prendre en charge la pathologie associée HSHC, Prot C activée……. optimisation hémodynamique CVVHF …... 88% < SaO 2 < 95% 55 < PaO 2 < 80 mmHg VM « adjuvants » même sous adjuvant toujours objectif n°1 VM « optimisée »

22 Adjuvants NO (mécanisme) et almitrine no NO Vasodilatation RELATIVE CIRCULATION REGIONALE Alvéoles hypoventilées Alvéoles normoventilées Diminution du shunt amélioration PaO 2 /FIO 2 PAP Peu de vasodilatation RELATIVE CIRCULATION REGIONALE

23 Adjuvants NO et almitrine (mécanisme) Alvéoles hypoventilées Alvéoles normoventilées Diminution du shunt amélioration PaO 2 /FIO 2 PAP vasoconstriction RELATIVE CIRCULATION REGIONALE vasoconstriction peu RELATIVE CIRCULATION REGIONALE Al

24 Adjuvants NO et almitrine (mise en route) diminution des anomalies ventilation/perfusion diminution shunt intrapulmonaire amélioration PaO 2 /FIO 2 mise en route « simple » NO inhalé0.5 à 20 ppm contre indication grossesse almitrine perfusion continue IV 2 à16 µg/kg/mn contre indication grossesse insuffisance hépatique bronchospasme

25 Adjuvants NO (effet) et almitrine Lundin ICM 1995 22 728-734 Brett chest 1998 114 1397-1404 Blanch ICM 1997 23 51-57 Mc Intyre J of Trauma 1995 39 418- 425 Puybasset AJRCCM 1995 152: 318-328 Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 Dellinger CCM 1998 26: 15-23Martinez ICM 1999; 25:29-36 Papazian CCM 1998;17:580-585 Dupont CCM 2000 28: 304-308 Borelli CCM 2000 28:2707-2712Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Wysocki ICM 1994 20 254-259 (n de 13 à 120 patients) diminution shunt diminution PAP moyenne diminution résistance vasculaire pulmonaire augmentation PaO 2 /FIO 2 gain PaO 2 /FIO 2 20 % 36 à 70%

26 Adjuvants NO (limites) et almitrine grande variabilité de l effet Lundin ICM 1995 22 728-734 effet rapide mais épuisement dans le tps (72 h) Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 pas de facteur prédictif de l effet effet sur PAP corrélé au niveau de résistance vasculaire pulmonaire initial réponse si choc septique 33% vs 65% sans choc Manktelow anesth 1997 87 297-307 toxicité potentielle formation de dérivés potentiellement toxiques dioxyde d azoteNO2 péroxynitrites NO3 formation de méthémoglobine (dose dépendante) baisse contenu artériel en O2

27 Adjuvants NO (limites) et almitrine Christenson et al ajrccm 2000 161: 1443-1449 sat O2 5% DC > 20% FDR SDMV, age, PAPM élevée lors introduction NO effets délétères régressifs si réintroduction de NO effets délétères contrôlés par sevrage progressif

28 Adjuvants NO (limites) et almitrine 5 essais prospectifs randomisés contrôlés NOcontrol Troncy AJRCCM 1998 157 1483-1488 pilot study 15/15 53.3% 60% Michael AJRCCM 1998 157 1372 - 1380 20/20 45%55% Lundin ICM 1999 25 911-919 93/87 40.8% 44% Dellinger CCM 1998 26: 15-23 120/57 29% 30% essai français GENOA 1996 jamais publié 100/10050%43% NO inhalé ne permet pas une amélioration de la survie CCM 1998 26 15-28 ICM 1999 25 911-919

29 Adjuvants NO et almitrine (effet) Michard CCM 2001 29 32-36 Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Wysocki ICM 1994 20 254-259 (n < 50 patients) augmentation PAP moyenne augmentation résistance vasculaire pulmonaire diminution shunt très inconstante augmentation PaO 2 /FIO 2 très inconstante Wysocki ICM 1994 20 254-259 gain PaO 2 /FIO 2 10 mmHg ns Michard CCM 2001 29 32-36ns Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 gain PaO 2 /FIO 2 >20 % 80%

30 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Michard et al CCM 2001 29: 32-36 Effet oxygénation / effet hémodynamique

31 Adjuvants NO et almitrine (effet en association) Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 25% 63% 45% >75% Effets hémodynamiques compensés

32 Adjuvants NO et almitrine (effet en association) Roch et al ICM 2001 27/1737-1743 15 patients NO R 66% gain >20% 73% gain >20% Effets hémodynamiques compensés

33 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) 5/95/7 25 6/8 NO non R Papazian et al ajrccm 1999 160:473-479Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Wysocki ICM 1994 20 254-259 effet almitrine seulement si NO répondeurs ? Almitrine16µg/kg/mn

34 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Papazian et al ajrccm 1999 160:473-479 Intérêt/risque almitrine chez les patients déjà sous vasopresseurs ? Noradrénaline résistances vasculaires pulmonaires

35 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) NO 5 ppm Sans NO Alm 2µg/kg/mn Gallart AJRCCM 1998 158 1770-1777 Alm 2µg/kg/mn

36 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) Roch et al ICM 2001 27/1737-1743 15 patients NO R norad 0.5±0.45 µg/kg/mn <0.05 5 vs 16 µg/kg/mn pas deffets hémodynamiques différents

37 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) aucune étude clinique évaluant mortalité almitrine seule NO et almitrine almitrine adjuvant oui mais dernière intention et en association avec NO prudence +++ si HTAP ou dysfonction cardiaque (droite) +++ si association aux vasoconstricteurs quid de la neuropathie ??? en chronique oui en aigu à haute dose ???

38 Adjuvants NO et almitrine (effet et limite) n=56 Almitrine quid de la neuropathie ??? Gainier et al CCM 2004 ; 32:113-119

39 Adjuvants DV (mécanisme) Guerin ICM 1999;25:1222-1230 Mancebo AJRCCM 1998;17:A463 Walhter CCM 1999;7:37-45 Mutoh ARRD 1992.146:300-306 Pelosi AJRCCM 1998;157:387-393 Glenny J Appl Phy 1991;71:620-629 DV shunt intrapulmonaire par meilleure uniformisation ventilation/perfusion anomalies ventilation / perfusion PaO 2 /FIO 2 l'amélioration de la ventilation liée à un "réel recrutement » alvéolaire ?? en général pas d de CRF en DV peut être du recrutement par la PEP en DV homogénéisation ventilation (au profit des zones post) par variation des compliances régionales gradient vertical de pression pleurale compliance thoracique antérieure cinétique du diaphragme postérieur effet drainage faible homogénéisation sans inversion de la perfusion pulmonaire (au profit des zones ant)

40 Adjuvants DV (mise en route) mise en route « plus difficile » 4 personnes bénéfice/ risque DV participerait protection recrutement contre indiqué contre indiqué temporairement trauma ou chirurgie maxillofaciale HIC non contrôlée fracture colonne cervicale hémoptysie massive incontrôlée instabilité hémodynamique incontrôlée instabilité rythmique incontrôlée fracture instable non fixée (colonne, fémur, bassin) prudence fracture de cotes, ou lésion thoracique ou sternotomie, chirurgie abdominale récente chirurgie cervicale, de la trachée ou de lœsophage (risque de mise en tension) ne sont pas des contre indications trachéo, drain, CVVHD (si hémodynamique stable)

41 Adjuvants DV (effet) Langer Chest 1988; 94:103-107Pelosi AJRCCM 1998;157/387-39375 Blanch ICM 1997;23:1033-1039 Stocker Chest 1997;111:1008-1017 Jolliet CCM 1997;25:786-794Servillo ICM 1997;23:1219-1224 Papazian CCM 1998;17:580-585Pelosi AJRCCM 1998;157/387-393 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Blanch ICM 1997;23:1033-1039 Martinez ICM 1999; 25:29-36 Jolliet CCM 1997;25:786-794 Venet ICM 2001;27:1352-1359 Papazian CCM 1998;17:580-585 Pappert Chest 1994;106:1511-16 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211 Martinez ICM 1999; 25:29-36 Vollman ICM 1996;22:1005-1111Venet ICM 2001;27:1352-1359 Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 (n de 10 à 34 patients) augmentation PaO 2 /FIO 2 gain PaO 2 /FIO 2 20 % 55 à 85% Gattinoni NEJM 2001 345 568-573152confirmation de PaO 2 /FIO 2

42 Adjuvants DV (sécurité) dans toutes les études peu d'effets secondaires graves lié au DV nbe extubation mobilisation tb cures de cathéter rythme Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 294 1 2 Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211 148 1 1 Venet ICM 2001;27:1352-1359 226 0 0 0.9% Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 721 0.5%* 0.7%* 4.2% ( * ns si comparaison groupe DV / non DV) drainage important par la sonde dintubation Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 39.3% obstruction sonde, 18.7% SaO2 transitoire réa bellevue imputabilité DV ??? 1 hémo-péritoine par décapsulation hépatique (DLD et DV) 2 pneumothorax ( partiels en DD à postériori), 1 décès post retournement immédiat (SDMV)

43 Adjuvants DV (sécurité) Blanch ICM 1997;23:1033-1039, Langer Chest 1988; 94:103-107, Jolliet CCM 1997;25:786-794, Pappert Chest 1994 ;106:1511-16, Papazian CCM 1998;17:580-585,Fridrich A Analg 1996;83:1206-1211, Jolliet CCM 1998;26:1977-1985, Vollman ICM 1996;22:1005-1111, Martinez ICM 1999; 25:29-36, Pelosi AJRCCM 1998;157:387-393 Servillo ICM 1997;23:1219-1224 stabilité hémodynamique PAPm, PAM, Fc, PAPO, Débit cardiaque (KT droit ) rare dégradation de PaO 2 /FIO 2 en cas de non réponse en fin de cure Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 3/32 dégradations PaO 2 /FIO 2

44 Adjuvants DV (sécurité) Les effets II les plus souvent notés sont liés à la compression mécanique œdème facial déclive et compression au point dappui réa bellevue 2 plasties cutanées faciales Stocker Chest 1997;111:1008-1017 1 ulcère de cornée (greffe) Gattinoni NEJM 2001 345 568-573 œdème facial 29.8% lésion cutanée significativement plus importante Willenms ICM 1998;24:276- 281 POAN des ceintures scapulaires (56 j en DV!!!) Burdet ICM 2001 27 1435 nécrose cutanée mammaire (24h continues en DV) matelas prothèse mammaire

45 Adjuvants DV (pbm pratiques délai de réponse) l'amélioration PaO 2 /FIO 2 est rapide après la mise en DV~ 60mn Papazian et al ICM 2001 27: 1044-1049 > 20% fin de cure 37/49 75.5% > 20% fin de cure 27/49 55% Parmi les 37 répondeurs 27/37 73% à H1 mais 10/37 au delà H1

46 Adjuvants DV (pbm pratiques délai de réponse) réa bellevue(non publiées)réponse +20% / PaO 2 /FIO 2 avant DV 49 cures (44 ARDS et 5 ALI)durée >4 heures moy 9.8+/-3.5 heures réponse + fin DV 43/4987.7% réponse à H135/4381.4% réponse entre H1 et H47/4316.3% réponse au delà de H41/432.3% 90 cures chez 25 ARDS H1DV > 20% fin de cure 90% > 20% H1DV 66% Venet et al ICM 2001 27/1352-1359

47 Adjuvants DV (pbm pratiques durée ?) McAuley ICM 2002 28: 414-418 évolution PaO 2 /FIO 2 dans le temps chez les répondeurs Fridrich A Analg 1996;83:1206-121 PaO 2 /FIO 2 sig H1 / H 20 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 PaO 2 /FIO 2 non sig H 2 / H 12 Venet ICM 2001;27:1352-1359n=90 PaO 2 /FIO 2 non sig H 1 / H ~11 > 20% H1DV 8/11 > 20% H6DV 10/11 > 20% fin de cure 11/11

48 Adjuvants DV (pbm pratiques durée ? Répétition ?) cures courtes / longues ? Intérêt DV juste limité à loxygénation?DV plutôt « court » « court » environ 6 à 8 heures intérêt DV recrutement ? protection pulmonaire ? DV plutôt « long » plus de risque de lésion de décubitus et moindre accessibilité patient sig McAuley ICM 2002 28: 414-418 intervalle entre séquences DV / DD ? DV comme manœuvre de recrutement périodique ?

49 Adjuvants DV (pbm pratiques: perte retournement) Venet et al ICM 2001 27:1352-1359 Papazian et al ICM 2001 27: 1044-1049 Chatte et al ajrccm 1997155:473-478 13/23 10/23 RP 24/37 RP 50% 7/32

50 Adjuvants DV (pbm pratiques: facteurs prédictifs) Facteurs prédictifs de réponse positive au DV ??? PEP Chatte AJRCCM 1997;155:473-478 PEEP + faible R FIO2 PaO 2 /FIO 2 avt DV Chatte AJRCCM 1997;155:473-478FIO2 + faible R Blanch ICM 1997;23:1033-1039 PaO 2 /FIO 2 + faible R délai intubation/DV Chatte AJRCCM 1997;155:473-478délai + long R Blanch ICM 1997;23:1033-1039 délai + court R PaCO2 Vollman ICM 1996;22:1005-1111, PaCO2 + faible R Blanch ICM 1997;23:1033-1039PaCO2 + élevée R P Pic et P plat Vollman ICM 1996;22:1005-1111, P Pic P plat + faible R PAP moy Vollman ICM 1996;22:1005-1111, PAP moy + faible R étiologie du SDRALim ICM 2001;27:477-485 SDRA II R AUCUN Jolliet CCM 1997;25:786-794Langer Chest 1988; 94:103-107 Jolliet CCM 1998;26:1977-1985 Stocker Chest 1997;111:1008-1017 réa bellevue Facteurs prédictifs de perte lors du retour en D dorsal ????? réa bellevue Papazian ICM 2001;27:1044-1049 Gain !!!!vitesse de réponse perte moindre si réponse après H1 DV

51 Adjuvants DV (limites) Nejm 2001 345 568-573 DV au moins 6 heures /j pendant 10 J (1998-2002) ARF(PaO 2 /FIO 2 <300) DVsans DV n152152 Dc J1021.1%25%ns Dc sortie50.7%48%ns Dc 6 mois62.5%58.6%ns DV au moins 8 heures /j le + tot (1998-2002) ARF(PaO 2 /FIO 2 <300) DVsans DV n413378 Dc J2832.4%31.5%ns Dc J9043.3%42.1%ns (en intention de traiter cross over autorisé) étude prospective multicentrique française (Guerin abst SRLF 2004)

52 Adjuvants DV (limites) ICM 2003 29 1435-1441 Nejm 2001 345 568-573 prospective multicentrique espagnole (Mancebo com pers SRLF 2003) abandonnée à 120 malades vs 200 problème dinclusion) analyse en sous groupe mortalité à j10 DVsans DV PaO2 88 mmHg23.1%47.2%RR 0.49 SAPS II >4919.4%48.5%RR 0.4 Vt >12 ml/kg18.2%41%RR 0.44 au moins 1 des 3 critères20.5%40%RR 0.54 mais pas de différence Dc sortie et à 6 mois DV 20 heures par jourARDS (1998-2000) DVsans DV mortalité en réa44.4%58.6% sig Rétrospective 1995 à 2002 n=125 tous survivants à J7 Dc J28 Dc M2 Dc M6 21.6% 32%44.1% SAPS II 49RR 4.3 RR 3.6 RR 3.26 Mc Cabe ARR 0.4 RR 0.31 RR 0.2 DV dans les 7jRR 0.3 RR 0.34 RR 0.38 1 des 3 critères de Prone - Supine 76.4% patients

53 Adjuvants hiérarchisation DV et/ou NO (+/- Almitrine) effet comparé NO et DV nDVNO Jolliet CCM 1997;25:786-794 gain +20 mmHg 1358%42% Papazian CCM 1998;17:580-585 gain +20% 14 64%57% Martinez ICM 1999; 25:29-36gain + 20% 14 71%36% Dupont CCM 2000 28: 304-308 gain 15 mmHg 27 59%48% Borelli CCM 2000 28:2707-2712gain + 10% 1457.9%71.4% amplitude du gain en PaO 2 /FIO 2 identique Jolliet CCM 1997;25:786-794 Papazian CCM 1998;17:580-585 NO < DV Dupont CCM 2000 28: 304-308 Martinez ICM 1999; 25:29-36 répondeur aux 2 techniques 22% Dupont CCM 2000 28: 304-308 25% Jolliet CCM 1997;25:786-794 pas de corrélation entre les effets du NO et du DV

54 Adjuvants DV +/- NO (+/- almitrine) de l'amplitude du gain PaO 2 /FIO 2 Martinez ICM 1999; 25:29-36 PaO 2 /FIO 2 +20% 93% sous NO et DV Borelli CCM 2000; 28:2707-2712 Papazian et al ajrccm 1998; 157:580-585 PaO 2 /FIO 2 +20% 93% PaO 2 /FIO 2 +20% 64% PaO 2 /FIO 2 +20% 57% n=14 Jolliet CCM 1997;25:786-794 effet additif DV et NO et almitrine

55 Adjuvants hiérarchisation éléments du choix Amélioration de l oxygénationDVNOal facilité de mise en routeNO alDV sécuritéNO DV al sous réserve CI et précautions physiopathologieDVNOal effet sur la mortalitéDVNOal effets additifs effets indépendants effets non prédictibles effets évolutifs dans le temps Almitrine toujours en association avec NO


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