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Controverse: la protéine C recombinante humaine (XIGRIS ) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère. Controverse:

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1 Controverse: la protéine C recombinante humaine (XIGRIS ) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère. Controverse: la protéine C recombinante humaine (XIGRIS ) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère. CONTRE Marine ROSSI Clémence MINET

2 Cascade dinteractions protéiques plasmatiques. Facteur déclenchant = Facteur Tissulaire. -Coagulation : formation caillot par transformation Fibrinogène en fibrine sous laction de la thrombine. -Anticoagulation : régulation de la coagulation par PC, AT III, TFPI. -Système fibrinolytique = Lyse du caillot. La coagulation et la fibrinolyse

3 - Coagulation / Anticoagulation : Le système de la thrombine - Fibrinolyse /Antifibrinolyse : activation et inhibition du plasminogène Un équilibre entre 4 composantes…

4 FIBRINE THROMBINE II AT Plaquettes macrophages C endothéliales coagulation anticoagulation fibrinolyseantifibrinolyse PC, PS, TM T-PA T-PAI X, FT Formation caillot Lyse thrombus Va et VIIIa Un équilibre entre 4 composantes…

5 Sepsis : Epidémiologie & Mortalité Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 :

6 Critères de sepsis A1Infection prouvée ou suspectée A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) 3 critères présents –Température rectale > 38°C ou 90 BPM, Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO /mm3 ou 10 % de formes immatures A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitement Une défaillance ou plus –Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction dau moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs, –Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus, encéphalopathie aiguë, –Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté. –Hématologique : numération plaquettaire < /mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours –Acidose métabolique inexpliquée : pH 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire d'après ACCP et SCCM 1991

7 Lagression infectieuse induit un état PROCOAGULANT & ANTIFIBRINOLYTIQUE. Sepsis et coagulation - activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF ) thrombi -inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1 CIVD ( w CIVD (CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité : Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: ) w -diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulants w Protéine C, AT III, TFPI. w et donc : synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV

8 Activation de la coagulation par activation du Facteur tissulaire Inhibition des systèmes anticoagulants naturels Fibrinolyse inefficace. Sepsis et coagulation

9 AT III, TFPI, PC activée, Marqueurs pronostiques dans le sepsis. Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shockInitial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shock MortsMorts SurvivantsSurvivants F. Fourrier et al, Chest 1992

10 AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ??? ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter) BL Warren et al, JAMA 2001 Survival (%) Placebo (n=1157) AT III (n=1157) Time on study (days) p=

11 AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ??? TFPI TFPI Efficacy and Safety of Tifacogin in Severe Sepsis The OPTIMIST Trial E. Abraham et al. JAMA 2003 Cumulative Proportion of 28-Day All-Cause Mortality of TFPI and Placebo for Patients With High and Low INR

12 La protéine C Activée…

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14 LEtude PROWESS…NEJM 2001 recombinant human activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis. Etude prospective, multicentrique, randomisée,double aveugle, phase patients inclus (sur 2280 prévus, arrêt après 2° analyse intermédiaire devant efficacité) 1 réaction inflammatoire systémique + 1 défaillance dorganes due à 1 infection aigue 1 groupe Drotrécogine α activée (24 /kg/h pendant 96 h) + 1 groupe placebo Critères de jugement: mortalité à J28 post-perfusion

15 Critères de sepsis A1Infection prouvée ou suspectée A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) 3 critères présents –Température rectale > 38°C ou 90 BPM, Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO /mm3 ou 10 % de formes immatures A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitement Une défaillance ou plus –Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction dau moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs, –Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus, encéphalopathie aiguë, –Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté. –Hématologique : numération plaquettaire < /mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours –Acidose métabolique inexpliquée : pH 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire d'après ACCP et SCCM 1991

16 Bernard GR, NEJM 2001

17 Mortalité à J28: –24,7% groupe PCa (p=0,005) –30,8% groupe placébo Diminution risque mortalité absolu: 6,1% (p=0,005) Bernard GR, NEJM 2001

18 Incidence hémorragies graves: –3,5% groupe PCa (p=0,06) –2,0% groupe placébo Bernard GR, NEJM 2001

19 AMM repose sur 1 seule étude 10 experts pour / 10 experts contre Conditions: autres études à faire –sur suivi patients ayant reçu PCa –sur utilisation chez patients à bas risque (APACHE II) –sur utilisation en pédiatrie Accord de la FDA

20 Etude PROWESS CRITIQUABLE ….

21 Critères dinclusion de létude modifiés (exclusion transplantés de moelle ou organe solide, pancréatites, cancer métastatiques, défaillance dorgane>24h, consentement pour soins agressifs non obtenus). Nouveau placebo: albumine 1% vs NaCl 0,9%. Modification de fabrication de la Pca recombinante. Nouveaux centres inclus Amendement au protocole en juin 1999 après 720 patients enrôlés…

22 Mortalité J28: Passe de 28 à 22% dans groupe PCa Après juin 1999 …

23 score APACHE II Score évaluant gravité dun patient après 24 heures dhospitalisation en réa. Pas à ladmission le recalculer si trop bas. Score prédictif décès pour population donnée et non un patient donné Critères dinclusion selon dysfonctions dorganes et non score APACHE II AMM pour patients en sepsis sévère à haut risque de mortalitéscore APACHE II > 25 Sous-groupes …

24 Défaillance dorganes Remplissage optimal? non reprise de diurèse après stabilisation hémodynamique? CIVD seule? Hypoxie confirmée après optimisation des paramètres ventilatoires? Dysfonctions cardiaques et respiratoires les + fréquentes, seules à régresser sous Pca dans analyse de sous groupe. AMM pour au moins 2 défaillances dorganes

25 Contre-indications et effets indésirables … Critères dexclusion de PROWESS nombreux Principales anomalies de lhémostase contre indiquant la Pca Limite des critères dexclusion: thrombopénie Pca: antifibrinolytique et anticoagulant

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27 Contre-indications : –hémorragie interne évolutive –pathologie ou néoplasie intracrânienne –signes dengagement cérébral –traitement concomitant à lhéparine 15 UI/kg/h –pathologie de lhémostase pré-existante au sepsis –hépatopathie chronique sévère –plaquettes <30 000/mm3 (même si le taux à linitiation est augmenté après transfusions)

28 Délai dutilisation PROWESS: patients inclus dans les 24 h après début sepsis sévère Pas détude faite après 24 H Plus TTT précoce, moins de risques de contre-indication à lutilisation de la Pca. 3 périodes: - infections fuminantes: 6 h - autres sepsis sévères: 6-12 h - sepsis sévères chirugicaux: h post chir.

29 Survie des patients PROWESS 1220 patients en vie à J28 Taux de survie groupe PCa contre placébo: –Sortie hôpital:70,3% vs 65,1% (p=0,03) –3 mois:66,1% vs 62,4% (p=0,11) –6 mois:62,2% vs 60,3% (p=0,42) Angus DC, crit care 2004 med

30 Survie des patients PROWESS

31 LEtude ADDRESS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. Etude internationale, multicentrique, randomis é e en double aveugle, contre placebo. Population é tudi é e : 11,444 adultes atteints de sepsis severe avec un risque de d é c è s faible (bas é sur un score APACHE II <25 ) ou avec une seule d é faillance d organe. 24 mcg/kg/h de Drotrecogin alfa (activated) [DrotAA] ou placebo (Nacl) pendant 96 heures. Objectif principal : Mortalit é à J28, toutes causes confondues. Randomisation stratifi é e par site et selon l usage ou non d HBPM en pr é vention des TVP.

32 LEtude ADDRESS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. CRITERES D INCLUSION : Patients adultes ( 18 ans) Sepsis s é v è re d apparition r é cente : –Présence dinfection suspectée ou prouvée. –Présence dau moins une dysfonction dorgane (non expliquée par une autre cause que le sepsis, moins de 48h avant le début du traitement) –Faible risque de décès. CRITERES D EXCLUSION: CI à la Drotrecogin alfa selon la r é glementation en vigueur dans le pays. Num é ration plaquettaire < 30,000/mm 3 H é parine 15 unit é s/kg/hour D é c è s imminent ou patients dont le pronostic vital est engag é à court terme (d é c è s tr è s probable avant J28). Femme enceinte ou allaitant. Absence de consentement é crit du patient ou d un de ses proches.

33 LEtude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. P=0.31 Abraham et al., NEJM 2005; 353:

34 LEtude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. Abraham et al., NEJM 2005; 353:

35 LEtude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.

36 Létude a été interrompue pour futilité (faible probabilité darriver à lobjectif défini initialement cest à dire montrer une différence de mortalité à J28 dans le groupe protéine C activée) Les résultats de cette étude sont concordants avec lanalyse de sous groupe de létude PROWESS qui ne montre pas de bénéfice de la protéine C activée dans le sous groupe avec une défaillance dorgane. Les taux daccidents hémorragiques sévères étaient identiques à ceux de PROWESS : –2.4% pour le groupe DrotAA et 1.2% pour le groupe placebo Les résultats laissent penser que la protéine C activée NE DOIT PAS ETRE UTILISEE chez les patients présentant un sepsis sévère avec faible risque de décès, soit avec défaillance monoviscérale ou score APACHE II < 25.

37 RESOLVE 2005 Etude prospective, randomisée en intention de traiter, phase 3 contre placébo 477 enfants en sepsis sévère: défaillance cardiaque et respiratoire (600 prévus) Arrêt 2° analyse intermédiaire pour futilité (bénéfice/risque non favorable, end point clinique impossible à atteindre) Nadal S, Lancet 2007

38 Mortalité J28: 17,2% PCa vs 17,5% placébo (p=0,93) Pas de différence du CTCOFR score (p=0,72) Risque relatif mortalité à J28: 1,06 pour groupe PCa comparé au placébo (p=0,13) Nadal S, Lancet 2007

39 Saignements majeurs: 6,7% PCa vs 6,8% placébo (p=0,97) Hémorragies intracrânienne: 4,6% PCa vs 2,1% placébo (p=0,13) surtout chez enfants < 60 jours. Nadal S,Lancet 2007

40 RESOLVE Protéine C activée non indiquée chez les enfants de moins de 18 ans: –Pas defficacité –Plus dévènements hémorragiques Nadal S, Lancet 2007

41 ENHANCE 2005 Essai ouvert, 1 seul bras PCa 2375 patients en sepsis sévère (1 défaillance dorgane ou plus) Mortalité J 28: 25,3% (24,7% dans PROWESS) Mortalité J28 groupe PCa < si TTT dans 1° 24h: 22,9% vs 27,4% (p=0,01) Vincent JL, crit care med 2005

42 ENHANCE Saignements majeurs J28: 6,5% (3,5% dans PROWESS) Hémorragies intracrâniennes: 1,5% (0,2% dans PROWESS) Hémorragies intracrâniennes fatales J28: 0,5% (0,2% dans PROWESS) Vincent JL, crit care med 2005

43 ENHANCE Bénéfice de protéine C activée sur la mortalité identique à PROWESS Mortalité diminuée si administration PCa < 24h après début du sepsis Evènements hémorragiques plus importants que dans PROWESS Vincent JL, crit care med 2005

44 Surviving sepsis campaign 44 experts internationaux: –La PCa est indiquée pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec défaillance polyviscérale (> ou = 2 défaillances dorgane), en labsence de contre indication et recevant le meilleur traitement symptomatique: Grade B –Mais amendement au protocole Utilisation antibiotiques dans la 1 heure dans le sepsis: grade E?

45 Mais à quel prix? Manns BJ, NEJM 2002

46 conclusion Plutôt NON sauf indications TRES CIBLEES: –Patients graves –Sans CI (thrombopénie!) Bientôt une nouvelle étude dans choc septique contre placébo!


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