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Désordres de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-til des anomalies ? Ont-elles un rôle déterminant ? Quelles.

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1 Désordres de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-til des anomalies ? Ont-elles un rôle déterminant ? Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-til des anomalies ? Ont-elles un rôle déterminant ? Y. Ozier, DARC CHU Cochin

2 Léquilibre de la coagulation / 4 composantes Plaquette Thrombine Fibrine Coagulation Endothelium Anticoagulation t-PA Antifibrinolyse Fibrinolyse PAI Daprès F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001

3 Plaquette Thrombine Fibrine Coagulation FT-VIIa FT FT

4 Plaquette Thrombine Coagulation FT-VIIa Monocyte FT FT FT FT FT FT FT FTFT Cytokines Pro-inflammatoires Cytokines Pro-inflammatoires

5 Thrombine Endothelium Coagulation Anticoagulation FT-VIIa Plaquette

6 Antithrombine s R Thrombine GAG Endotheliocyte

7 Protéine C Thr PC EPRC Thrombomoduline Endotheliocyte Dégrade Facteur Va Dégrade Facteur VIIIa Libération de t-PA Dégrade Facteur Va Dégrade Facteur VIIIa Libération de t-PA

8 Thrombine Endothelium Coagulation Anticoagulation FT-VIIa Plaquette Fibrine

9 Sepsis & coagulation La faillite des systèmes régulateurs : ATIII Consommation Synthèse diminuée (cytokines proinflammatoires) Pertes extravasculaires Protéolyse (élastase leucocytaire) Dysfonction hépatique … ? ATIII Consommation Synthèse diminuée (cytokines proinflammatoires) Pertes extravasculaires Protéolyse (élastase leucocytaire) Dysfonction hépatique … ? Protéine C Consommation Synthèse diminuée Pertes extravasculaires Défaut dactivation (cytokines proinflammatoires) Protéine C Consommation Synthèse diminuée Pertes extravasculaires Défaut dactivation (cytokines proinflammatoires)

10 Thrombine Endothelium Coagulation Anticoagulation FT-VIIa Plaquette Fibrine t-PA Fibrinolyse PAI Antifibrinolyse Cytokines Pro-inflammatoires Cytokines Pro-inflammatoires

11 Sepsis et coagulation 2- inhibition des systèmes anticoagulants naturels (AT, PC) Fibrino- formation 3- Fibrinolyse inefficace (hyperactivité PAI-1) Thrombose Microvasculaire? FT FT-VIIa Xa-Va IXa-VIIIa 1- Activation of coagulation FT-dépendante 1- Activation of coagulation FT-dépendante ThrombineThrombine Cytokines pro-inflammatoires

12 Activation de la coagulation dans le sepsis Mavrommatis AC et al, CCM 2000

13 Consommation des facteurs de coagulation dans le sepsis Mavrommatis AC et al, CCM 2000

14 Consommation des plaquettes et du fibrinogène dans le sepsis Plaquettes (G/L) Fibrinogène (g/L) Mavrommatis AC et al, CCM 2000

15 Activation systémique de la coagulation dans la microcirculation Coagulation IntraVasculaire Disséminée

16 Comment les perturbations de la coagulation joueraient-elles un rôle dans lévolution fatale ? FibrinoformationIntra-microvasculaireFibrinoformationIntra-microvasculaire ThromboseThrombose Ischémie, hypoxie Mort cellulaire Défaillance viscérale MORTMORT ? ?

17 Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001 Méningococcémie

18 Coagulation, Inflammation et Sepsis CT Esmon et al, Haematologica 1999 CollapsusCollapsus Défaillance viscérale ThromboseThrombose IschémieIschémie Radicaux oxydants MORTMORT Inflammation Coagulation Inflammation Coagulation Inflammation Coagulation Inflammation

19 La Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctions Coagulation Plaquettes Prolifération Migration extravasculaire IL-6, IL-8 TNFaMol.adhésion PMN Fibroblastes Cellules musculaires lisses TM-PC-PSTAFINO Ly Monocytes ThrombineThrombine Polynucléaires

20 Antithrombin III stimulates prostacyclin (PGI 2 ) production by endothelial cells inhibits platelet aggregation PGI 2 Vasodilatation inhibits TNF inhibits TNF synthesis by monocytes inhibits reactive O 2 species and elastase production by granulocytes inhibits neutrophil adhesion to endothelium

21 Antithrombin inhibits nuclear factor B in human monocytes and vascular endothelial cells AT receptor/ syndecan-4 GAG AT receptor/ syndecan-4 GAG LPS Signal transduction cascade Signal transduction cascade NF B Transcription factor mRNA IL6TF IL6 TF R R C. Oelschlager et al, Blood 2002

22 Protéine C Agent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique PCa TNF Transduction du signal Transduction du signal NF B ICAM-1 E-selectin VCAM-1 Fractalkine Protéines dadhésion Protéines dadhésion Gènes pro-apoptotiques Gènes anti-apoptotiques Gènes pro-apoptotiques Gènes anti-apoptotiques C. Endothéliale Joyce DE et al, J Biol Chem 2001

23 Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère

24 Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shock F. Fourrier et al, Chest 1992 SurvivantsSurvivants MortsMorts

25 Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère

26 Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of Fulminant Escherichia coli Endotoxemia or Bacteremia T.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S

27 Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas dadministration dAT III, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (AT III, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère

28 Survival (days) Rel. frequency (%) Antithrombin III (n=60) Placebo (n=62) Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trials B. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72)

29 Les grandes études prospectives multicentriques randomisées en double insu 2001PROWESS 1690 patients Drotrécogine alfa (activée) analogue recombinant de la PCa 2001KyberSept 2314 patients Antithrombine 2003OPTIMIST 1754 patients Tifacogine analogue recombinant du TFPI

30 TFPI TFPI Efficacy and Safety of Tifacogin in Severe Sepsis The OPTIMIST Trial E. Abraham et al. JAMA 2003

31 Survival (%) Placebo (n=1157) AT III (n=1157) Time on study (days) p=0.45 JAMA 2001; 286: ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter) ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter) BL Warren et al, JAMA 2001

32 Efficacy of recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis (PROWESS) 24,7% 30,8% Réduction absolue de mortalité : 6,1% Réduction du risque relatif de décès : 19,4% 1 vie sauvée pour 16 patients traités G Bernard et al, NEJM 2001 Mortalité

33 Changes in Median Plasma D-Dimer Levels G Bernard et al, NEJM 2001

34 rhPCa : Une efficacité dépendante du risque SM Banks et al, CCM 2003

35 n Organ dysfunctions Reduction in mortality n Organ dysfunctions Reduction in mortality % % PROWESS: analyse de sous-groupes Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19 PROWESS: analyse de sous-groupes Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19

36 Complications hémorragiques G. Bernard et al, CCM 2003,7: Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423 Complications hémorragiques G. Bernard et al, CCM 2003,7: Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423 Saignement intracrânien, ou mettant la vie en danger, 3CGR 2j consécutifs Saignement intracrânien, ou mettant la vie en danger, 3CGR 2j consécutifs « serious bleeding » Placebo 2,0 % Drotrecogine alpha 3,5 % p = 0,06

37 Risque hémorragique et PCa Limiter les procédures invasives avant/pendant perfusion Arrêt perfusion 2h avant et reprise 12h après procédure invasives Début de perfusion (1 er jour) Thrombopénie 2, TCA>2xN Risque de saignement (polytrauma,…) Méningite Limiter les procédures invasives avant/pendant perfusion Arrêt perfusion 2h avant et reprise 12h après procédure invasives Début de perfusion (1 er jour) Thrombopénie 2, TCA>2xN Risque de saignement (polytrauma,…) Méningite

38 rhPCa : Efficacité dépendante de la gravité du sepsis, comme dautres anti-inflammatoires … PQ Eichaker, CCM 2003 Sous-groupes de PROWESS selon score APACHE rhPCa

39 Pourquoi la PCa a « marché » et pas lAT III ? 1- Design de létude KYBERSEPT ? 2- Effet profibrinolytique de la PCa ? 3- Effet anti-apoptotique de la PCa ? 1- Design de létude KYBERSEPT ? 2- Effet profibrinolytique de la PCa ? 3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?

40 Placebo (n=346) AT III (n=352) Time on study (days) Survival (%) p=0.03 JAMA 2001; 286: BL Warren et al, JAMA 2001 ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (sans héparine) ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (sans héparine)

41 Does heparin keeps antithrombin away from its cellular binding sites ? AT receptor/ syndecan-4 GAG AT receptor/ syndecan-4 GAG LPS Signal transduction cascade Signal transduction cascade NF B Transcription factor mRNA IL6TF IL6 TF Circulating heparin

42 Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001 Biopsies de peau incubée avec un anticorps monclonal contre la Thrombomoduline Biopsies de peau incubée avec un anticorps monclonal contre le Récepteur Endothélial à la Protéine C

43 Pourquoi la PCa a marché et la PC pourrait ne pas marcher ? Dysfonction endothéliale Expression altérée de la -Thrombomoduline -EPCR Expression altérée de la -Thrombomoduline -EPCR Absence dactivation de la PC

44 En résumé (1) Au cours du sepsis, il existe une activation systémique de la coagulation dans la microcirculation Au cours du sepsis, il existe une activation systémique de la coagulation dans la microcirculation Létat pro-coagulant est entretenu par une inefficience des systèmes anticoagulants endogènes et une inhibition de la fibrinolyse. Lendothélium acquiert des propriétés procoagulantes et antifibrinolytiques et/ou perd ses propriétés anti- coagulantes et pro-fibrinolytiques. Le déséquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis est induit par des médiateurs de la réaction immuno- inflammatoire

45 En résumé (2) Labaissement des taux dAT et de PC sont de bons marqueurs pronostiques à la phase initiale Lapport exogène dinhibiteurs naturels de la coagulation diminue la mortalité des modèles animaux

46 En résumé (3) Lefficacité de la PCa recombinante a été démontrée chez les malades présentant un risque important de décès. Les mécanismes ne sont pas identifiés avec certitude Lutilisation de la PCa recombinante est associée à une augmentation du risque hémorragique, particulièrement en cas de facteur favorisant Pas de démonstration dun effet favorable de lAT, notamment en cas de co-administration dhéparine, mais effet bénéfique possible en labsence dhéparine

47 Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J Med 2003;348: Immunologic Response of Three Hypothetical Patients with Sepsis


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