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1 Coagulation intravasculaire disséminée: physiopathologie, diagnostic clinico- biologique et traitement Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain Réunion.

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1 1 Coagulation intravasculaire disséminée: physiopathologie, diagnostic clinico- biologique et traitement Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain Réunion des utilisateurs ACL 21 février 2013

2 2 Résumé Introduction: Rappels sur lhémostase Physiopathologie de la CIVD Diagnostic clinico-biologique (+ lien avec survie): -Thrombocytopénie aux soins intensifs -Thrombocytopénie et CIVD -TP/TCA -Fibrinogène -Produits de dégradation de fibrine -Score ISTH -Futur Traitement Conclusions

3 3 Introduction: Rappel sur lhémostase AG Turpie; C Esmon. Thromb Haemost 2011; 105: 586–596

4 4 Physiopathologie Adapted from LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: increased anionic phospholipid availability Widespread fibrin deposition Organ failure

5 5 Physiopathologie LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16:

6 6 Physiopathologie Napparait jamais seule reconnaissance de la maladie qui peut entrainer CIVD: clef pour prise en charge appropriée Large spectre: -sepsis, maladie maligne, traumatisme, maladie hépatique et anomalies vasculaires -Aussi : grossesse compliquée par rupture placentaire empoisonnement, envenimation ou réactions transfusionnelles majeures M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

7 7 Physiopathologie: saignement vs thrombose CS.Kitchen Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:240-6.

8 8 Diagnostic clinico-biologique M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC Pas de test de labo pouvant affirmer ou exclure diagnostic de CIVD symptômes + association de tests labos Situation extrêmement dynamique tests labos= un instantané de cet état dynamique importance de répéter les tests labos et observations cliniques Maladie sous-jacente: influence possible sur tests labos Wada H. and coll. J Thromb Haemost Feb 4.

9 9 Diagnostic clinico-biologique M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC Cependant, combinaison tests avec condition clinique connue pour être associée à une CIVD peut être utilisée pour le diagnostic avec un degré de certitude raisonnable dans la majorité des cas Argument pris en considération lors du développement du score de lISTH

10 10 Diagnostic clinico-biologique: LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: Consommation Activation Mesure indirecte du degré de formation de fibrine par la lyse

11 11 Diagnostic clinico-biologique M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC Ordre de fréquence : -Thrombocytopénie -Produits de dégradation de la fibrine augmentés -Temps de prothrombine prolongé -Temps de céphaline activée prolongé -Fibrinogène abaissé

12 12 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Très fréquente aux SI (40%) (nombreuses comorbidités) Marqueur de sévérité : Scores plus élevés en comparaison avec patients avec taux de plaquettes normal à ladmission (Multiple Organ Dysfunction Scores (MODS), Simplified, Acute Physiology Scores (SAPS), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) ) Mortalité: 31%–46% (thrombocytopéniques) vs 16%– 20% (non-thrombocytopéniques)

13 13 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Ampleur de la diminution plaquettaire corrèle plus fortement avec événements défavorables que la valeur absolue du nadir plaquettaire Évaluer uniquement le taux plaquettaire nadir pendant le séjour aux SI= sursimplification. Taux Plaquettaire: -Très dynamique -Reflet de la production médullaire denviron 150 milliards de plaquettes par jour et dune survie denviron 10j en conditions normales Evolution plaquettaire fournit information importante sur la(les) cause(s) probable(s) de thrombocytopénie et son traitement efficace et approprié

14 14 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Différentiation des causes de thrombocytopénie essentiel pour traitement efficace et approprié Bp de patients SI: diminution significative pendant premiers jours aux SI : -cause fréquence: chirurgie majeure ex: bypass cardiopulmonaire -< 150X10 9 /L chez 56.3% des patients -< 50X 10 9 /L chez 2.9% des patients endéans les 10j après chirurgie

15 15 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Nadir entre J1 et J4 après chirurgie Augmentation jusquau niveau préop: J5-J7 Augmentation jusquà 2-3X niveau préop avec un pic à J14 Post-chir cardiaque: -5%: nadir après J4 -1.2%: thrombocytopénie sévère (<50 X109/L) après J4

16 16 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

17 17 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Absence daugmentation (ou diminution trop peu importante) après chute initiale des 4 premiers jours: fortement associée avec mortalité et séjour prolongé aux SI Thrombocytopénie présente à J14 ou absence daugmentation relative : prédicteur plus fort de la mortalité que le nadir plaquettaire (admission ou début séjour SI)

18 18 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Mortalité thrombocytopénie à J4 vs J14: 33% vs 66% Moins dinfo disponible sur la dynamique plaquettaire des patients SI médicaux: -<150X10 9 /L: 90% endéans les 5 jours, 40% des cas endéans les 3 jours -Normalisation entre J3 et J7 : > 150X10 9 /L.

19 19 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

20 20 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

21 21 Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie et CIVD Réduction taux plaquettes: signe sensible (mais non spécifique) de CIVD (cfr conditions associées avec CIVD: LA, sepsis,…peuvent faire chuter les plaquettes sans CIVD) Thrombocytopénie: -jusquà 98% des CIVD -<50X10 9 /l dans 50% des cas Une seule détermination plaquettaire: pas très utile car taux de plaquettes peux rester dans les valeurs normales (150–400X10 9 /l) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

22 22 Diagnostic clinico-biologique: TP/TCA Prolongé dans environ 50–60% (! IH, AVK) Causes: -Consommation des facteurs de coagulation -Défaut de synthèse par fonction hépatique anormale ou déficit en vitamine K -Perte des facteurs de coag par saignement massif Normal ou raccourci dans presque 50% Causes: - Facteurs de coagulation activés circulants (IIa,Xa) qui peuvent accélérer la génération de thrombine TP/TCA normal ne permet pas dexclure lactivation de lhémostase Monitoring répété nécessaire M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

23 23 Diagnostic clinico-biologique: Fibrinogène Largement recommandé comme outil utile pour le diagnostic de CIVD En réalité, pas très utile dans la plupart des cas Protéine de phase aigue malgré consommation en cours, taux plasmatique peut rester dans les valeurs normales pendant une longue période Sensibilité hypofibrinogénémie: 28-43% Hypofibrinogénémie détectée dans les cas très sévères uniquement M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

24 24 Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine SS. Adam et al. Blood. 2009;113:

25 25 Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine Augmentation activité fibrinolytique augmentation produits de dégradation de la fibrine (incluent D-dimères) PDFs: pas de discrimination entre produits de dégradation en fibrine cross-linkée et dégradation fibrinogène spécificité limitée Bp de conditions autres que la CIVD (trauma, chir récente, MTEV) associées avec élévation des PDFs (incluant D-dimères) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

26 26 Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine PDFs métabolisés par foie et secrétés par rein taux influencés par défauts fonctions hépatique et rénale PDFs à ne pas considérer comme test isolé dans la CIVD mais comme indicateur utile du dvpt de CIVD PDFs aussi utiles pour diagnostic différentiel (pathologies avec thrombocytopénie ou temps de coag prolongés ex: maladies chroniques du foie) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

27 27 Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine (D-dimères vs monomères de fibrine) D-dimères non dérivés du fibrinogène (par opposition aux PDFs) Cependant, Ac monoclonaux utilisés dans les tests reconnaissent aussi bp de fragments de fibrine cross- linkée sans protéolyse préalable par plasmine 2–3% du fibrinogène plasmatique converti en fibrine et ensuite dégradé petites quantités de D-dimères dans le plasma de sujets sains. M.Righini et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059–71.

28 28 Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

29 29 Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH Sensible aux CIVD de cause infectieuse ou non Sensibilité: 91% (référence: expert) Spécificité: 97% (référence: expert) Corrélation forte entre un score plus élevé et mortalité Chaque point augmente OR pour mortalité de 1.25–1.29 M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

30 30 Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH Score ISTH positif: facteur pronostic indépendant de mortalité: 43% vs 27% en labsence dun score + Gain en valeur pronostique en augmentant la valeur prédictive du score APACHE: - Chaque point du score ISTH augmente lOR pour mortalité de Chaque point du score APACHE augmente lOR pour mortalité de 1.07 M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

31 31 Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine Avantages théoriques de la mesure des monomères de fibrine solubles: - Reflète action de la thrombine sur fibrinogène -Générés uniquement en intravasculaire non influencés par fibrine extravasculaire causée par inflammation locale ou trauma Sensibilité: 90–100% pour le diagnostic de CIVD Très faible spécificité (Horan & Francis, 2001). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

32 32 Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine Cependant, incorporation dans le score ISTH (à la place des D-dimères) pourrait améliorer la spécificité du score (Dempfle et al, 2004a). Historiquement problème majeur: quantification fiable avec large discordances entre tests (McCarron et al, 1999; Dempfle et al, 2001). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

33 33 The reduction of natural anticoagulants such as antithrombin (AT) and protein C (PC) is common in DIC. Although measuring the AT activity may be useful for achieving the full efficacy of heparin, it is not quick and easily measured in all hospitals. A reduction in ADAMTS13 activity and elevation of soluble thrombomodulin (TM), plasminogen activator inhibitor I (PAI-I) and von Willebrand factor propeptide are often observed in DIC and these have been shown to have prognostic significance. An atypical light transmittance profile on the activated partial thromboplastin time (APTT) as the biphasic waveform, has been associated with DIC and appears to have a positive predictive value for DIC. Diagnostic clinico-biologique: autres marqueurs Wada H. and coll. J Thromb Haemost Feb 4.

34 34 Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255

35 35 Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255 Entrée aux SI avec choc septique -D-dimères (DDi), Monomères de fibrine (MF) et score ISTH positif calculé en utilisant DDI ou MF: associés avec un mauvais résultat à 90 jours -Augmentation graduelle significative du risque de décès en augmentation le score ISTH calculé en utilisant MF

36 36 Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230

37 37 Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230 Choc septique: - Comparaison précoce entre DDi et MF permet didentifier un sous-groupe à risque de mauvaise survie Intérêt de combiner MF et DDI. - Intervention thérapeutique précoce pour moduler le système fibrinolytique pendant le choc septique pourrait être interessante ex: inhibiteurs de (PAI)-1

38 38 Traitement Pierre angulaire: traitement de la cause (Grade C, Level IV). Ne pas baser la transfusion plaquettes/plasma sur les tests labos et ne les réserver quaux patients qui saignent (Grade C, Level IV) ou à haut risque de saignement M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

39 39 Traitement: Plaquettes Indications transfusions plaquettaires (Grade C, Level IV): -CIVD et saignement ou à haut risque de saignement (post-op ou devant subire une intervention invasive) ET plaquettes <50 X10 9 /l CIVD sans saignement: pas de transfusion sauf si haut risque de saignement (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

40 40 Traitement: Plasma frais congelé CIVD avec saignement + TP/TCA prolongés (1,5X) ou fibrinogène <1,5g/l: plasma frais congelé peut être utile Pas de preuve que la transfusion de plasma stimule lactivation de la coagulation (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC Wada H. and coll. J Thromb Haemost Feb 4.

41 41 Traitement: concentrés de facteurs Si transfusion PFC impossible chez patients avec saignement (surcharge liquide) concentrés en facteurs ex: complexe prothrombinique concentré (CPC) CPC: correction partielle du déficit car ne contient que certains facteurs or CIVD: déficit global en facteurs de coag (Grade C, Level IV). Hypofibrinogenémie sévère (<1 g/l) persistante malgré PFC concentré de fibrinogène ou cryoprécipité (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

42 42 Traitement: héparine CIVD où thrombose prédomine héparine à dose thérapeutique Si co-existence chez ces patients dun haut risque de saignement: HNF en continu (courte demi-vie, réversibilité) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

43 43 Traitement: héparine Utiliser des doses ajustées au poids (10 μg/kg/h) sans vouloir maintenir le ratio TCA patient/contrôle entre (suivi complexe) CIVD sans saignement: prophylaxie thrombose veineuse par doses prophylactiques HNF ou HBPM: recommandé (Grade A, Level IB). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

44 44 Traitement Avant janvier 2012: -Patients avec CIVD et sepsis: considérer protéine C activée humaine recombinante (infusion continue,24 μg/kg/h pendant 4jours) (Grade A, Level Ib) SAUF: -Patients à haut risque de saignement (plaquettes <30 X 10 9 /l). -Procédures invasives: arrêt juste avant intervention (demi-vie 20min) et réinstaurer quelques heures après, en fonction du contexte clinique (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

45 45 Traitement J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.

46 46 Traitement J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print. Essai placebo-controlled: PROWESS–SHOCK (n=1696) -Toutes causes de mortalité à 28 jours: 26.4% (PCA) vs 24.2% (placebo) relative risk: 1.09; 95% CI (0.92, 1.28), P-value = Pas de réduction de mortalité dans la population de patients avec déficit sévère en protéine C -Risque de saignement sévère 1.2% (PCA) vs 1.0% (placebo) Eli Lilly; EMA, FDA: Product withdrawal

47 47 Traitement: antithrombine et antifibrinolytiques Antithrombine non recommandée (Grade A, Level Ib). Antifibrinolytiques: - En général non recommandés (Grade C, Level IV). - CIVD avec état hyperfibrinolytique et saignement sévère: traitement possible par analogues de lysine comme acide tranexamique (1 g toutes les 8 h) (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

48 48 Conclusions: diagnostic clinico-biologique Information clinique (condition associée + symptômes) et biologique nécessaire (Grade C, Level IV). Score ISTH: -mesure objective de CIVD -En cas de CIVD, corrèle avec le devenir clinique (Grade C, Level IV). Dynamique répéter tests labos et observations cliniques (Grade B, Level III). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): Guidelines for the diagnosis and management of DIC

49 49 Conclusions: diagnostic clinico-biologique Thrombocytopénie: -Marqueur de sévérité aux SI -Dynamique > nadir -J4, J7 et J14!

50 50 Conclusions: traitement Traitement de la cause Uniquement patients qui saignent ou à haut risque de saignement Saignement: - 1 er choix: plaquettes - PFC si TP/TCA prolongé - CPC si surcharge liquide - Fibrinogène si <1g/l malgré PFC

51 51 Conclusions: traitement Thrombose: -HNF (si risque saignement) ou HBPM: dose thérapeutique -CIVD sans saignement: dose prophylactique Non recommandés: -Antithrombine -Antifibrinolytiques (sauf état hyperfibrinolytique et saignement sévère) -Protéine C activée

52 52 Conclusions Wada H. and coll. J Thromb Haemost Feb 4. Bp de travail de recherche encore nécessaire…

53 53

54 54

55 55 Merci de votre attention…


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