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Hafid Ait-Oufella, MD. PhD. Service de Réanimation Médicale Hôpital Saint-Antoine Inserm U970 L'endothélium, acteur clef de l'inflammation au cours du.

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1 Hafid Ait-Oufella, MD. PhD. Service de Réanimation Médicale Hôpital Saint-Antoine Inserm U970 L'endothélium, acteur clef de l'inflammation au cours du sepsis sévère

2 Sepsis sévère : physiopathologie Activation de la coagulation CIVD Microthromboses Saignements Altération du tonus vasomoteur Hypotension artérielle Hypotension réfractaire aux vasopresseurs Hétérogénéité de perfusion Libération de NO Inflammation Fièvre élevée Syndrome dActivation Macrophagique Libération de cytokines, chimiokines

3 NF- B est un facteur de transcription majeur de linflammation Cytokines Chimiokines… Pasparalis, Nat Rev Immunol 2009 cytokinesLPS

4 Activité NF- B au cours du sepsis Bohrer, JCI 2000

5 Linhibition de NF- B dans des modèles murins de sepsis : - Prévient lhypotension artérielle (Liu, J Immunol 1997) - Empêche la dysfonction ventriculaire gauche (Haudek, Am J Physiol 2001) - Prévient laugmentation de la perméabilité capillaire (Liu, Mol pharmacol 1999) - Diminue lexpression de nombreux gènes de linflammation (Liu, Circulation 1999) Bohrer, JCI 1997

6 Expression ubiquitaire de NF-KB NF- B Monocyte Cellule endothéliale LPS cytokines LPS cytokines

7 Augmentation activité luciférase (X) In vitro, le LPS active les HUVECs et induit NF-kB Faure, J Immunol 2001 CTR LPS Immunocytochimie TLR2 CTR LPS 1h LPS 2h

8 Inhibition sélective de NF- B dans les cellules endothéliales Ye, J Exp Med 2008

9 Inhibition eNF-kB prévient lhypotension induite par lendotoxinémie Ding, J Immunol 2009 (H24)

10 Inhibition eNF-kB prévient linduction iNOS Immuhistochimie de iNOS WT eNF-kB KO Ding, J Immunol 2009

11 NF- B Monocyte C Endothéliale LPS cytokines LPS cytokines La voie NF-KB contrôle lactivation de la iNOS iNOS

12 Sepsis sévère : physiopathologie Activation de la coagulation CIVD Microthromboses Saignements Altération du tonus vasomoteur Hypotension artérielle Hypotension réfractaire aux vasopresseurs Hétérogénéité de perfusion Libération de NO Inflammation Fièvre élevée Syndrome dActivation Macrophagique Libération de cytokines, chimiokines

13 Endothélium Shc K+K+ Ca 2+ Akt NO MAPK R TyrK NAD(P)H Shear stress Hypotension artérielle hypovolémie Dysfonction ventriculaire Bas débit sanguin

14 Sensibilité endothéliale au Shear stress De Paola, PNAS 1999

15 C endothéliales et Shear Stress in vitro Pompe Shear stress HUVECs 1,5 or 15dyne/cm 2

16 Génération des microparticules (MPs) 0.1 µm Stimulation Activation Adapté de : Hugel, Physiology 2005 Zwaal and Schroit, Blood 1997 Apoptose

17 Shear Stress élevé inhibe la libération des MPs MP/µl high low MPs Annexin V + MPs/ml * Ramkhelawon, unpublished data

18 StatiqueBas Shear StressHaut Shear Stress * % TUNEL Ramkhelawon, unpublished data Shear Stress élevé inhibe lapoptose endothéliale

19 Exploration In Vivo du Shear stress Hansson, N Engl J Med 2005

20 8 semaines LDLR-/ semaines Sacrifice Exploration In Vivo du Shear stress FAV LIG Sham Castier, Unpublished data

21 Ligature *** Lig Fistule AV FAV ** Reduction de la taille des plaques après création dune fistule Oil red Sham Taille plaque ( m 2 ) ShamCtrl semaines Castier, unpublished data

22 ICAM-1 (foie) E-sélectine (cerveau) Lopez, Am J Pathol heures après injection de LPS chez la souris Expression de molécules dadhérence par lendothélium au cours du sepsis.

23 Steeber, Trends Immunol 2005 E Recrutement local de leucocytes

24 Sélectines et sepsis Munoz, JCI 1997 Lexpression des sélectines est importante pour lutter contre linfection ! jours Probabilité de survie (%) jours

25 ICAM-1 et sepsis Corrélation entre taux plasmatique dICAM-1 à ladmission et la gravité du sepsis La souris ICAM-1 KO est résistante au choc induit par LPS Xu, J Exp Med 1994 Sessler, AJRCCM 1995 * * * ICAM-1 pl (ug/l)

26 L endothélium activé recrute les leucocytes Poumon Ye, J Exp Med 2008 * X10 4 /ml

27 Sepsis sévère : physiopathologie Activation de la coagulation CIVD Microthromboses Saignements Altération du tonus vasomoteur Hypotension artérielle Hypotension réfractaire aux vasopresseurs Hétérogénéité de perfusion Libération de NO Inflammation Fièvre élevée Syndrome dActivation Macrophagique Libération de cytokines, chimiokines

28 TM Glycocalyx Cellules endotheliales Cellules musculaires lisses Situation physiologique

29 Glycocalyx

30 X VII TF VIIa/Xa TM II V Va fibrin fibrinogen IIa TF agression Glycocalyx Cellules endotheliales Cellules musculaires lisses Situation physiologique

31 X VII TF VIIa/Xa V Va II fibrin fibrinogen IIa TM TFPI agression Glycocalyx Endothelial cells Smooth muscle cells Situation physiologique

32 X VII TF VIIa/Xa V Va II fibrin fibrinogen PC IIa APC TM EPCR PC Antithrombin heparan TFPI agression Glycocalyx Endothelial cells Smooth muscle cells Situation physiologique

33 X VII TF VIIa/Xa V Va II fibrin fibrinogen plasminogen t-PA plasmin PC IIa APC PAI-1 TM EPCR PC Antithrombin heparan TFPI agression Glycocalyx Endothelial cells Smooth muscle cells Situation physiologique Ait-Oufella, Intensive Care Med 2010

34 CE stimulées pendant 4 heures par TNF Basal H4 FTTFPI In Vitro Szotowski, Circ Res 2005 Expression endothéliale du FT

35 Marquage immunohistochimique de FT sur coupes de rein 24h après injection de LPS +LPS + i NF- B Basal +LPS Basal +LPS Marquage immunofluorescence de FT sur coupes de rein 24h après injection de LPS Inflammation et coagulation Bohrer, JCI 1997

36 Inhibition spécifique de NF- B dans lendothélium CTRLPS (H4) TAT plasma (ng/ml) Ye, J Exp Med 2008 *

37 Monocyte C Endothéliale LPS cytokines LPS cytokines La voie NF-KB contrôle lexpression du FT NF- B NF- B

38 Microthromboses vasculaires Biopsies cutanées chez enfants atteints de purpura fulminans Faust, N Engl J Med 2001

39 TF V Va II fibrin fibrinogen IIa TNF IL-1 LPS TF VIIa/Xa TF VIIa/Xa TF VIIa/Xa monocyte plasmin PC plasminogen t-PA APC PAI-1 TM EPCR PC Antithrombin heparan TM neutrophil Sepsis sévère Ait-Oufella, Intensive Care Med 2010

40 Protéine C activée - Diminution de la protéine C activée au cours du sepsis sévère : Consommation Fuite interstitielle Inhibition de synthèse et dactivation Dégradation - Lapport exogène de protéine C activée semble protectrice au cours du sepsis sévère chez lanimal et chez lhomme LPS cytokines NF- B PCa iNOS Chimiokines Mol. dadhérence Facteur Tissulaire apoptose Sarangi, Br J Haematol 2009

41 Conclusion Activation de la coagulation Altération du tonus vasomoteur Inflammation

42 Facteur Von Willebrand Monoxyde dazote Facteur Tissulaire TFPI t-PA PAI-1 Hémostase primaireCoagulationFibrinolyse Glycocalyx ECPR TM PC PC activée Rôle central de lendothélium dans le contrôle de lhémostase

43 Microparticules et SIRS Ogura, J Trauma 2004

44 NO et shear stress FAVShamLigCtrlFAVShamLig +L-NAME **

45 Altérations structurelles endothéliales au cours du sepsis Linjection de LPS provoque fragmentation cytoplasmique. qq minutes à plusieurs heures vacuolisation nucléaire oedème sous-endothélial contrôle sepsis Leclerc, Crit Care Med 2000

46 Soriano, Crit Care Med 2000 In vitro CD62E In vivo, chez lhomme Szotowski, Circ Res 2005 Taux de EMPs sont plus élevés chez les non-survivants Libération de microparticules endothéliales au cours du sepsis

47 Facteur Von Willebrand Monoxyde dazote Facteur Tissulaire TFPI t-PA PAI-1 Hémostase primaireCoagulationFibrinolyse Glycocalyx ECPR TM PC PC activée Rôle central de lendothélium dans le contrôle de lhémostase

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