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Conférence « Scientifique » FGSM2 Baclofène et Alcoolo-Dépendance Une prescription hors AMM sous tension J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIER Service de Pharmacologie.

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1 Conférence « Scientifique » FGSM2 Baclofène et Alcoolo-Dépendance Une prescription hors AMM sous tension J.SCALA-BERTOLA – N.GAMBIER Service de Pharmacologie clinique - Toxicologie UMR 7365 CNRS - IMoPA Faculté de Médecine de Nancy Lundi 16 Décembre 2013

2 Conflits dintérêt

3 Baclofène - AMM Indications –Contractures spastiques Posologie –30 à 75 mg/j jusquà 100 à 120 mg/j Débuter à 5mg 3x/j Augmenter de 5mg 3x/j tous les 3 jours Pharmacodynamie –Agoniste GABA-B

4 Baclofène - AMM

5 Un Sujet dactualité… …Un Débat passionné

6 ALCOOL 1ère substance psychoactive consommée Usage problématique : 10 % Adultes (~ ) Alcoolo-dépendance : 4-5% Adultes (~ ) Hospitalisations – : lien direct –1, : lien indirect Décès : /an –3ème cause de Mortalité

7 Lettre ouverte du Pr Bernard Granger à LAFSSAPS Cher Philippe Lechat, cher collègue, Jai bien reçu votre courrier du 23 mars, qui ma profondément déçu. Je vous demande toujours dorganiser une réunion dexperts dépourvus de conflits dintérêts pour actualiser votre communiqué de juin 2011 sur le baclofène. Alors que je vous rappelais lurgence de faciliter la prescription du baclofène à des malades atteints dune maladie mortelle, vous me parlez encore détudes en double aveugle et de contrôles supplémentaires. Vous connaissez sans doute la boutade « Les statistiques, cest pour les losers », qui illustre chez les pharmacologues lintérêt limité des études contrôlées pour les médicaments dont laction est évidente. Toutes les études disponibles convergent pour montrer un taux de succès du baclofène dans lalcoolisme au moins deux fois supérieur à celui obtenu habituellement sous placebo. Lefficacité en ouvert est dau moins 50%, probablement plus. Dans lessai en double aveugle contre placebo du professeur Jaury, lhypothèse est un taux de réponse de 50% des patients sous baclofène à doses croissantes jusquà 300 mg par jour. Je vous joins la dernière publication parue sur le baclofène. Si vous deviez évaluer un traitement qui guérit 20% des cancers du pancréas, oseriez vous imposer des années dattente aux malades pour réaliser des études contre placebo ou traitement (inactif) de référence ? Il y a un moment où vos procédures doivent céder le pas à votre éthique de médecin. Des dizaines de malades meurent tous les mois parce que la prescription de baclofène est découragée par vos services. Vous nignorez pas non plus quil y a dans le code pénal un article qui concerne la non assistance à personne en danger (Article 223-6). Cette inertie, cette lenteur coupable à acter lévidence est liée, vous le savez comme moi, dune part aux nombreux conflits dintérêts (avec des molécules concurrentes) de certains des experts qui ont élaboré la recommandation très contestable que vous avez mise en avant, dautre part au traumatisme subi par lAfssaps lors de laffaire du Médiator. Il y aura hélas demain une affaire baclofène et vous serez directement accusé ainsi que monsieur Maraninchi, directeur général de lAfssaps, et monsieur Xavier Bertrand, ministre de la Santé, que jai alertés lun et lautre dès juin Retarder lusage dune molécule indispensable peut être aussi grave que de laisser commercialisée une molécule dangereuse. En nombre de morts, laffaire baclofène risque dêtre bien pire que le scandale du Médiator. Vous ne devez pas sous-estimer la détermination des médecins et des patients qui voient chaque jour les succès du baclofène dans lalcoolisme. Je ne lâcherai pas cette affaire et en labsence de réaction très rapide de vos services, jutiliserai tous les moyens disponibles pour mettre en évidence la faillite de lAgence et du ministère de la Santé dans cette affaire.

8 Réponse de M. Lechat à Bernard Granger Cher Collègue Certains termes de votre mail sont peu admissibles, injustes et désobligeants, je ne les commenterai pas. Sur le fond du sujet baclofène, ma réponse est dans un premier temps la suivante : Le message des équipes de lévaluation de lagence que je vous ai adressé et que jai signé na dautre objectif que de rappeler que les AMM sont attribuées à partir de données scientifiques démonstratives du rapport bénéfice / risque favorable dun médicament dans une indication donnée et soumises par un laboratoire pharmaceutique sous un format bien standardisé. Nous nen sommes pas encore là avec le baclofène dans lindication du traitement de la dépendance alcoolique, même si les premiers résultats obtenus sont très prometteurs. En effet, comme vous le savez très bien, habituellement (sauf exceptions, notamment dans les maladies rares), ce sont les essais cliniques contrôlés qui permettent détablir que le rapport bénéfice / risque dun médicament peut justifier dune AMM dans une indication donnée. Ceci étant, des études épidémiologiques solides, réalisées à grande échelle et fournissant des résultats cohérents, de manière reproductible et convaincants peuvent fournir dans certains cas la base de la démonstration et de lévidence scientifique et médicale dune nouvelle indication thérapeutique. Nous ny sommes donc pas opposés par principe, mais la méthode de référence reste lévaluation par les essais cliniques contrôlés (versus traitement de référence quand il existe et versus placebo dans le cas contraire). De plus, une agence de régulation sanitaire ne peut statuer sans quun industriel ayant le statut détablissement pharmaceutique dépose un tel dossier qui sera soumis à évaluation, comme il se doit. Face à un problème aussi important en termes de santé publique quest la dépendance à lalcool, il est évident quun tel dossier devra être utilisable par dautres autorités sanitaires notamment européennes pour que les patients des autres pays que la France puissent bénéficier dun tel progrès thérapeutique, comme il semble être raisonnablement espéré dans le cas présent daprès les premiers résultats rapportés des premières études observationelles. Le dossier doit donc être solide et répondre aux normes réglementaires de dépôt dun dossier dAMM en Un tel dossier de demande dAMM doit donc être obligatoirement déposé par un laboratoire pharmaceutique qui devra apporter les éléments de qualité/efficacité/sécurité permettant de déterminer les conditions dutilisation du médicament dans lindication visée, à savoir en particulier la dose, le rythme des administrations, la durée du traitement, les traitements associés possibles ou non, les conditions de surveillance, les effets indésirables etc. sans oublier les garanties de qualité de la présentation galénique proposée si elle est différente de celle actuellement sur le marché (stabilité en particulier, conditions de conservations etc). Les données des études cliniques actuellement réalisées devront donc être transmises à un laboratoire pharmaceutique qui devra en garantir la qualité (elles sont susceptibles dêtre inspectées par les équipes des inspecteurs de lagence). De plus, le laboratoire pharmaceutique, titulaire de cette future AMM devra assurer le suivi en termes defficacité et surtout de sécurité du médicament une fois cette nouvelle indication obtenue avec notamment les rapports périodiques de sécurité (PSURS), voire des études complémentaires qui seront demandées dans le cadre du plan de gestion des risque, comme cest le cas habituellement pour les nouvelles AMM. Ces données de sécurité seront particulièrement importantes à obtenir compte tenu des fortes doses préconisées du baclofène dans le traitement du sevrage alcoolique et de la longue durée a priori dun tel traitement. Dans lattente de ces données et du dépôt dun tel dossier dAMM en bonnes et dues formes, nous verrons si nous pourrons envisager la possibilité dobtenir avec lun des laboratoires commercialisant le baclofène (laboratoire du princeps ou de lun des génériques) et une fois obtenu un niveau suffisant de données scientifiques (basées sur les premières données de pharmaco-épidémiologie dans un premier temps), un protocole de type RTU (Recommandations Temporaires dUtilisation) qui pourrait encadrer la prescription hors AMM actuelle du baclofène (et à des doses nettement supérieures à celles de lAMM actuelle). La nouvelle loi sur le médicament nous offre cette possibilité dencadrement du hors AMM. Une réunion dexperts pourra être utile dans ce cadre avec cet objectif une fois que les conditions en seront réunies. Je ne manquerai pas de vous tenir au courant bien entendu. Le risque serait quavec une RTU le temporaire dure longtemps?. Par ailleurs, avez-vous soumis, comme je vous lai conseillé de le faire lorsque nous nous étions rencontrés à lagence il y a peu de temps, votre projet détude clinique épidémiologique de suivi defficacité du baclofène dans le traitement de la dépendance à lalcool à lappel doffres proposé par lAFSSAPS sur la pharmaco- épidémiologie autour de la sécurité demploi des médicaments ? Ses résultats pourront contribuer à la constitution du dossier dune RTU puis dune AMM. Le protocole de recherche biomédicale du Pr Jaury, que vous citez et qui bénéficie dun PHRC pour son financement, a été déposé à lAFSSAPS pour obtenir son autorisation. Ce dossier est en cours dévaluation par les équipes de lagence.

9 Résumé des Épisodes Précédents…

10 Des études pré-cliniques contradictoires… 1980 : Tarika et Winger –Baclofène/Sevrage : 1987 : Daoust et al. –Baclofène Faible dose : Alcool 1991 : File et al. –Baclofène Faible dose/Sevrage : Anxiété/Tremblements 1992 : Smith et al. –Baclofène Forte dose : Alcool 1994 : Humenuik et al. –Baclofène/Sevrage : 1996 : Tomkins et Fletcher –Administration centrale : Alcool

11 2000 : Colombo et al. Étude pré-clinique menée chez le rat

12 0 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg n=8 Effet sur le sevrage Baclofène

13 2000 : Colombo et al. Étude pré-clinique menée chez le rat 0 mg/kg 2,5 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg n=7 1x/j – 14j

14 2000 : Addolorato et al. Étude clinique ouverte (n=9)

15 2000 : Addolorato et al. Étude clinique ouverte (n=10) Critères dexclusion –Atteintes sévères : Foie, rein, cœur, poumon –Psychopathologies traitées par médicaments psycho-actifs –Épilepsie –Addiction polymédicamenteuse Méthodologie –Administration orale : 15 mg/j pdt 3j puis 30 mg/j pendant 27j Surveillance par un proche –Acohol Craving Scale Questionnaire (Score 0-14) : T0, T1-T4 –Consommation dEtOH –Paramètres biologiques : EtOH, ASAT, ALAT, GGT, VGM

16 2000 : Addolorato et al. Étude clinique ouverte (n=10) Résultats –1 Sortie détude –2 Non abstinents Conso dès la 1ère semaine et stable les suivantes –7 Abstinents après 3 mois 2 rechutes mineures occasionnels Abstinents Non Abstinents

17 Vos trouvailles…

18 2005 : Ameisen O Publication de sa propre expérience

19 Quelques pistes de lecture : –Quelle est l'originalité de cet article ? –Quelles en sont les limites ? –Quels sont les autres traitements de l'alcoolo- dépendance évoqués dans cet article ? –Quelles sont les doses évoquées par l'auteur ? –Quelles sont les informations que vous retiendrez de cet article ?

20 Résumé des épisodes suivants...

21 2008 : Parution du Livre dOlivier Ameisen « Le dernier verre » / « The last glass » +19%+44% +10% +27%

22 2011 : AFSSAPS - Point dinformation

23 2012 : AFSSAPS - Autorisation des études « BACLOVILLE » et « ALPADIR »

24 Des Publications… Addolorato et al., Baclofen Efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study. Addolorato et al., Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Garbutt et al., Efficacy and Safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Addolorato et al., Dose-response effect of baclofen in reducing daily alcohol intake in alcohol dependence: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. De Beaurepaire et al., Suppression of alcohol dependence using baclofen: a 2-year observational study of 100 patients. Rigal et al., Abstinence and « low-risk » consumption 1 year after the initiation of high-dose baclofen: a retrospective study among « high-risk » drinkers.

25 Des Publications… Garbutt et al., et Addolorato et al., –Posologie : Garbutt et al. : 30 mg/j pdt 12 semaines (44 /36 ) –22 Placebo / 22 30mg/j - 18 Placebo / 18 à 30mg/j Addolorato et al. : 30 ou 60 mg/j pdt 12 semaines –14 Placebo / 14 à 30mg/j / 14 à 60mg/j –Population DSM IV, Résistance aux autres traitements Critères dexclusion –Pathologies psychiatriques (psychose, dépression, idées suicidaires) –Médicaments psychotropes –Efficacité du baclofène Garbutt et al. : NON / Addolorato et al. : OUI –Effets indésirables Modérés : Maux de tête, fatigue, somnolence, TGI De Beaurepaire et al., –Notion de volonté, Facteurs psychologiques, environnement (familial) Facteurs dinclusion ? 51% 66% X

26 …Et Maintenant ?

27

28 Études en cours –Alpadir : 180 mg/j –Bacloville : 300 mg/j pdt 1an Morley et al., The efficacy and biobehavioural basis of baclofen in the treatment of alcoholic liver disease (BACALD): Study protocol for a randomised controlled trial. –30 ou 75 mg/j pdt 12 semaines Vers une RTU

29 « Le cœur a ses raisons que la raison ne connaît pas » Blaise PASCAL


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