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Infection à virus de l immunodéficience humaine – le syndrome de l immunodepression acquise 1.

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1 Infection à virus de l immunodéficience humaine – le syndrome de l immunodepression acquise 1

2 Définition Maladie infectieuse transmissible spécifique à l homme, caractérisée d une évolution stadiale chronique, avec des manifestations cliniques initiales de maladie aiguë bénigne, suivies par une longue état de santé apparente et, en fin, de réapparition des manifestations cliniques progressivement vers le décès 2

3 Définition Déficit immunologique irreversible Syndrome morbide complexe (infections, infestations, tumeurs) Décès (infection constamment letale) 3

4 L histoire 1981 – San Francisco, Los Angeles, New York: épidémie de sarcom Kaposi et pneumonie à Pneumocystis carinii SIDA (5 juin); au début, GRID gay related immunodeficiency 1983 – Paris (L Institut Pasteur): Luc Montagner LAV (lymphadenopathy associated virus) 1984 – Gallo – virus identique à LAV 1986 VIH (denomé definitivement) 4

5 Foyer épidemiologique primaire Afrique Centrale, d Ouest Extension vers l Amérique de Nord et Europe Occidentale Chaque 6 secondes, un homme est infecté à VIH Chaque 10 secondes, une personne meurt à cause du VIH 5

6 Modèles épidémiologiques (particularités comportamentales, conditions socio-économiques favorisantes) I ère modèle - Amérique de Nord, Europe d Ouest, Australie - homosexuels, toxicomanes IV - hommes % II ème modèle -Afrique subsaharienne, Amérique Latine -Heterosexuels -% hommes % femmes III ème modèle– – Europe Centrale et d Est, l Orient Moyen, Afrique de Nord, Pacifique – Au début par import extension par homosexuels, heterosexuels, toxicomans IV 6

7 Transmission de VIH Transmission sexuelle: maladie comportamentale! (favorisée par les facteurs locaux: rapport anal, lésion génitale, saignement, coexistence d une infection sexuellement transmissible; un seul contact peut suffire) Transmission parentérerale - produits biologiques qui contiennent VIH: sang et ses derivés, sperme, secretions vaginales, LCR, liquide synovial, pleural, péricardique, péritoneal, amniotique - produits considerés manqués de risque: secretions nasales, les urines, les selles, le spute, la sueure, les larmes, liquide de vomissement - toxicomans IV Transmission mère-enfant – prénatale – profilaxie médicamenteuse au cours du dernier trimestre de la grossesse – périnatale – intervention chirurgicale - césarienne – postnatale (lait maternel) - ablactation 7

8 La réceptivité Générale Dépendente du comportament, éducation Elle ne peut pas être influencée par le vaccin Dépendente du terrain génétique (mutations au niveau du co- récepteurs CCR5) 8

9 Etiologie La familles des Retrovirus – la transcriptase inverse (le terme anglo-saxon reverse transcriptase = RT) – oncovirus – les plus répandus: associés aux tumeurs ou leucemies = HTLV – lentivirus – infections à l evolution lente: HIV-1 şi HIV-2, SIV – spumavirus – nonpatogènes pour l homme 9

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11 11 Microscopie électronique

12 La structure du VIH Forme sphérique: nm Enveloppe - gp 41 (transmembranaire) - gp 120 (externe) Matrice protéique – protéase virale Au centre – ARN (2 molécules) - protéines (ex. p24) - enzimes (RT, integrase) 12

13 Le génome viral 3 régions - gag les antigènes de la nucléocapside - pol les enzimes nécessaires à la replication - env les protéines de surface Aux extremités de l ADN proviral – la séquence LTR qui permet l integration du provirus au génome de la cellule D autres gènes: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef – la multiplication du virus et la modification de l xpression de certaines gènes cellulaires – l altération de la fonction des cellules immunes 13

14 Variabilité génétique VIH-1: 3 groupes - M (majoritaire) – 9 sous-types(A-D, F-H, J et K); le phoenomène de recombinaison génétique chez les sujets co-infectés avec sous-types distincts – CRF ( circulating recombinant forms ) - N (nouveau) - O ( outlier ) VIH-2 distinct par rapport a VIH-1 - > 50% séquences génomiques (très proche de SIV) - épidémiologique: Afrique de l Ouest - patogénique: moins virulent - térapeutique: naturellement résistent à INNRT - origine: mangabé (VIH-1 par transphère du chimpanzés) 14

15 Cycle de replication du VIH Penetration du virus dans la cellule VIH – gp120, gp41 LTh – récepteurs CD4, co-récepteurs (CXCR4, CCR5) Retrotranscription de l ARN en ADN la synthèse de l ADN proviral (RT) Integration de l ADN dans le génome cellulaire (integrase virale) Production de nouvelles particules virales la transcription de l ADN viral en ARN la synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers viraux l assemblage des protéines virales (protéase) la formation de nouvelles particules virales liberées dans le secteur extracellulaire et prêtes à aller infecter d autres cellules 15

16 16 HIV - Replication

17 17 CCR5 and CXCR4 Co-Receptors: HIV Binding and Entry 17 CCR5 CXCR4 T-Cell Surface CD4

18 18 HIV-1 Envelope Glycoproteins 18 CD4 CCR5 gp120 gp41 T-Cell Surface HIV-1 HIV-1EnvelopeGlycoprotein

19 19 Binding of the gp120 Subunit of the HIV-1 Envelope Glycoprotein to CD4 19 HIV-1 T-Cell Surface CD4 CCR5 gp120 gp41

20 20 Conformational Change Exposes the Co-Receptor Binding Site in gp HIV-1 T-Cell Surface CD4 CCR5 gp120 gp41

21 21 Conformational Change Allows gp120 to Bind to the Co- Receptor 21 HIV-1 T-Cell Surface CD4 CCR5 gp120 gp41

22 22 Fusion of HIV and T-Cell Membranes 22 HIV-1 T-Cell Surface HIV-1 Nucleocapsid HIV-1 RNA

23 23 CCR5 Antagonists Target HIV Binding and Fusion With CD4 Cells 23 T-Cell Surface CCR5 Antagonist CCR5 CD4

24 24 Binding of CCR5 Antagonist Causes a Conformational Change 24 T-Cell Surface CCR5 CD4 CCR5 Antagonist

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27 Pathogénie La replication virale dans la cellule hôte Les conséquences de l infection sur le système de défense de l organisme Les conséquences de la perturbation de l homéostasie immunitaire de l organisme 27

28 Les cellules cibles de l infection Lymphocytes T qui possèdent le récepteur CD4 et les co-récepteurs CXCR4 et CCR5 nécessaires à la pénetration dans la cellule (lymphocyte helper LTh) Monocytes/macrophages Cellule dendritiques Cellules de Langerhans de la peau Cellule microgliales dans le cerveau 28

29 La depletion des lymphocytes CD4 Réponse immune citotoxique (LTCD8) Apoptose cellulaire Formation de syncytium 29

30 Pathogénie Dès la contamination, la production du virus augmente en l absence du réponse immune, en induisant temporairement, la depletion des LCD4 primo-infection à VIH propagation dans l organisme affection des organes lymphoïdes Infection équilibrée – initiation du RI, réduction de la virémie et restauration du niveau LCD4 – replication virale et RI constantes – latence clinique Epuisation des réserves des effecteurs immunes la charge virale croissante disparition progressive des lymphocytes LCD4 infections opportunistes et tumeurs décès 30

31 31

32 32 L histoire naturelle de l infection à VIH :512 1:256 1:128 1:64 1:32 1: SemainesAns Nr. CD4+ (cell/mm 3 ) ARN-VIH plasmatique (c/mL) Primo- infection Possible syndrome aiguë VIH-1 Dissemination large du virus Affection des organes limphoïdes Latence clinique Infections opportunistes Symptomes constitutionels ( ) ( ) DécèsDécès

33 La susceptibilité de l organisme (génétique et immune) Co-infections La variabilité virale influencent le taux de la progression vers SIDA 33

34 34

35 Il y a de grandes variations inter-individuelles: progresseurs rapides (SIDA en 2-3 ans) jusqu à non-progresseurs asymptomatiques à long terme (>10 ans) L infection VIH ne peut être éradiquée; dans le meilleur des cas, elle est controlée 35

36 3 proprietés expliquent l impossibilité actuelle de guérir cette infection Son integration dans le génome de la cellule hôte Son extreme variabilité (sa capacité à muter en permanence) La proprieté d infecter massivement le système immunitaire 36

37 Tableau clinique Primo-infection Infection chronique asymptomatique Infection chronique symptomatique SIDA - Infections opportunistes - Tumeurs 37

38 Classification CDC de l infection VIH pour les adults et les adolescents (1993) LCD4/mmc Catégories cliniques ABC > 500A1B1C A2B2C2 < 200A3B3C3 38 A3 - B3 - C = SIDA

39 Catégorie A Un ou plusieurs des critères listés ci-dessous chez un adult/adolescent infecté par le VIH, sil nexiste aucun des critères des catégories B ou C Infection VIH asymptomatique Lymphadénopathie généralisée persistente Primo-infection symptomatique 39

40 Cette catégorie est hiérarchique, c est-à-dire qu un sujet classé dans la catégorie B ne peut passer dans la categorie A lorsue les signes cliniques ont disparu Catégorie B Angiomatose bacillaire Candidose oro-pharyngée Candidose vaginale, persistente, fréquente ou qui répond mal au traitement Dysplasie de col (moderée ou grave), carcinome in situ Syndrome constitutionnel : fièvre (38,5 ) ou diarhée > 1 mois Léucoplasie chevelue de la langue Neuropathhie périphérique Zona récurrent ou envahissant plus dun dermatome Purpura thrombocytopenique idiopathique Salpingite 40

41 Catégorie C Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire Candidose de lœsophage Cancer invasif du col Coccidioidomicose, disseminée ou extrapulmonaire Cryptococcose extrapulmonaire Cryptosporidiose intestinale > 1 mois Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions) Retinite à CMV Encephalopatie due au VIH Infection herpetique, ulcères chroniques > 1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou œsophagienne Hystoplasmose disseminée ou extrapulmonaire Isosporidiose intestinale chronique (> 1 mois) Sarcome de Kaposi 41

42 Lymphome de Burkitt Lymphome immunoblastique Lymphome cerebral primaire Infection à Mycobacterium avium ou kansasii (disseminée ou extrapulmonaire) Infection à M tuberculosis, quel que soit le site Infection à mycobacterie, identifiée ou non, disseminée ou extrapulmonaire Toxoplasmose cerebrale Pneumonie à Pneumocystis jiroveci Pneumopathie bacterienne récurrente Leuco-encephalopathie mutifocale progressive Septicémie à Salmonella non typhi récurrente Syndrome cachectique dû au VIH 42

43 Le diagnostic de laboratoire Sérologique – la detection des anticorps anti-VIH Virologique – la detection ou la quantification des acides nucleiques viraux Immunologique – le nombre de lymphocytes T CD4 (normalement /mmc) 43

44 Le diagnostic sérologique (indirect) Tests standard (de référence) – Tests de dépistage – ELISA – Tests de confirmation – Western blot (Wb) Tests alternatifs (tests rapides de dépistage: ex. les urines, la salive)– necessitent confirmation par les tests de référence) 44

45 La précision des tests de référence FN Faux NégatifFP Faux Positif la fenêtre immunologique (moyenne: 21 jours, max 6 mois) réponse atypique de lhôte Agammaglobulinémie Virus de type O, N, CRF Erreurs de technique Autoanticorps Erreurs de technique 45

46 Le diagnostic virologique (direct) Culture de cellules – laboratoires spécialisés, de recherche Méthodes de biologie moléculaire - PCR, NASBA, ADN branché – indications 1. Diagnostic – détection de l ARN viral ou ADN proviral Fenêtre immunologique Sérologie non concluante Le diagnostic des enfants 18 mois nés de mères séropositives 2. Monitorisation thérapeutique – la quantification de la charge virale pour estimer la réplication virale sous le traitement 46

47 Le traitement de l infection VIH Traitement antirétroviral (TARV) Traitement des infections opportunistes 47

48 Les objectives thérapeutiques Clinique: la prolongation de la durée de vie, l amélioration de la qualité de vie, la réduction de l incidence des infections opportunistes Virologique: la réduction de la charge virale pour une longue durée de temps Immunologique: réponse immune adéquat (quantitativement, qualitativement) Epidemiologique: la réduction de la transmission du VIH Farmacologique : l utilisation rationnelle des substances antirétrovirales (préserver des alternatives thérapeutiques, effets secondaires reduits, bonne adhérence) 48

49 49 Classes de médicaments ARV 1.Inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse (INTI, NRTI) 2.Inhibiteurs nonnucléosidiques de TI (INNTI, NNRTI) 3.Inhibiteurs de protéase (PI) 4.Inhibiteurs de fusion (IF) 5.Inhibiteurs de l integrase 6.Inhibiteurs de maturation 7.Inhibiteurs de CCR5

50 I.INTI, NRTI - Abacavir - ABC, Ziagen - Didanosine - ddl, VIDEX - Stavudine - D4T, ZERIT - Zidovudine - AZT, RETROVIR - Lamivudine - 3 TC, EPIVIR - Emtricitabine - FTC, EMTRIVA - Tenofovir - TDF, VIREAD Coformules utilisées pour la simplification des schémas ARV - Combivir( AZT + 3 TC) - Kivexa ( ABC+ 3 TC) - Trizivir( AZT+ 3TC+ABC) - Truvada( TDF+FTC) - Atripla( Truvada+ EFV) 50

51 II. INNTI, NNRTI - Efavirenz (EFV, STOCRIN) - Nevirapine (NVP, VIRAMUNE) - Etravirine(ETV, INTELENCE) - Rilpivirine( etude) 51

52 III. IP - Atazanavir( ATV, REYATAZ) - Fosamprenavir( FPV, TELZIR) - Indinavir( IDV, CRIXIVAN) - Lopinavir/Ritonavir( LOP/RTV= KALETRA) - Ritonavir( RTV, NORVIR)- pour boosting - Saquinavir(SQV, INVIRASE) - Darunavir( DRV, PREZISTA) - Tipranavir( TPV, APTIVUS) 52

53 IV. Inhibiteur de fusion -Enfuvirtide( T 20, Fuzeon) 53

54 V. Inhibiteurs de lintegrase - Raltegravir(RAL, ISENTRESS) - Elvitegravir( EVG) 54

55 VI. Inhibiteurs de CCR5 - Maraviroc( M, SELZENTRY) - Vicriviroc 55

56 VII. Inhibiteurs de maturation - Bevirimat( etude) 56

57 HAART highly active antiretroviral therapy Association obligatoire de 3 substances ARV qui rends possible une réduction de la charge virale < 50 copii/ml 57

58 2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1IP 2 INTI + IP + IF 58

59 ATTENTION! Résistence rapidement installée aux ARV Effets secondaires pour longue terme – Lipodystrophie – Toxicité mitocondriale – Troublements métaboliques des glucides et lipides – Anémie – Effets sur le systhème nerveux centrale – Troublements osseux – Hepatotoxicité Adhérence au traitement 59

60 Lésions orales dans l infection VIH Neoplasies Sarcom Kaposi Lymphome Autoimmune/idiopatique Ulcères aphteuses récurrentes Purpura thrombocytopénique immune La maladie des glandes salivaires Pigmentations anormales Fungique Candidose Histoplasmose Cryptococcose Aspergillose Geotrichose Virale Herpes simplex Zona Léucoplasie chevelue CMV Bacterienne Gingivite Periodontite Stomatite necrosante Tuberculose Infection à MAC 60

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