Définition Maladie infectieuse transmissible spécifique à l’homme, caractérisée d’une évolution stadiale chronique, avec des manifestations cliniques initiales.

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1 Infection à virus de l’immunodéficience humaine – le syndrome de l’immunodepression acquise

2 Définition Maladie infectieuse transmissible spécifique à l’homme, caractérisée d’une évolution stadiale chronique, avec des manifestations cliniques initiales de maladie aiguë bénigne, suivies par une longue état de santé apparente et, en fin, de réapparition des manifestations cliniques progressivement vers le décès

3 Définition Déficit immunologique irreversible
Syndrome morbide complexe (infections, infestations, tumeurs) Décès (infection constamment letale)

4 L’histoire 1981 – San Francisco, Los Angeles, New York: “épidémie” de sarcom Kaposi et pneumonie à Pneumocystis carinii ► SIDA (5 juin); au début, GRID “gay related immunodeficiency 1983 – Paris (L’Institut Pasteur): Luc Montagner ► LAV (“lymphadenopathy associated virus”) 1984 – Gallo – virus identique à LAV 1986 ► VIH (denomé definitivement)

5 Foyer épidemiologique primaire
Afrique Centrale, d’Ouest Extension vers l’Amérique de Nord et Europe Occidentale Chaque 6 secondes, un homme est infecté à VIH Chaque 10 secondes, une personne meurt à cause du VIH

6 Modèles épidémiologiques (particularités comportamentales, conditions socio-économiques favorisantes) I ère modèle - Amérique de Nord, Europe d’Ouest, Australie - homosexuels, toxicomanes IV - hommes %↑ II ème modèle Afrique subsaharienne, Amérique Latine Heterosexuels % hommes  % femmes III ème modèle– Europe Centrale et d’Est, l’Orient Moyen, Afrique de Nord, Pacifique Au début par “import”  extension par homosexuels, heterosexuels, toxicomans IV

7 Transmission de VIH Transmission sexuelle: maladie comportamentale! (favorisée par les facteurs locaux: rapport anal, lésion génitale, saignement, coexistence d’une infection sexuellement transmissible; un seul contact peut suffire) Transmission parentérerale - produits biologiques qui contiennent VIH: sang et ses derivés, sperme, secretions vaginales, LCR, liquide synovial, pleural, péricardique, péritoneal, amniotique - produits considerés manqués de risque: secretions nasales, les urines, les selles, le spute, la sueure, les larmes, liquide de vomissement - toxicomans IV Transmission mère-enfant prénatale – profilaxie médicamenteuse au cours du dernier trimestre de la grossesse périnatale – intervention chirurgicale - césarienne postnatale (lait maternel) - ablactation

8 La réceptivité Générale Dépendente du comportament, éducation
Elle ne peut pas être influencée par le vaccin Dépendente du terrain génétique (mutations au niveau du co-récepteurs CCR5)

9 Etiologie La familles des Retrovirus – la transcriptase inverse (le terme anglo-saxon reverse transcriptase = RT) oncovirus – les plus répandus: associés aux tumeurs ou leucemies = HTLV lentivirus – infections à l’evolution lente: HIV-1 şi HIV-2, SIV spumavirus – nonpatogènes pour l’homme

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11 Microscopie électronique

12 La structure du VIH Forme sphérique: 90-120 nm Enveloppe
- gp 41 (transmembranaire) - gp 120 (externe) Matrice protéique – protéase virale Au centre – ARN (2 molécules) - protéines (ex. p24) - enzimes (RT, integrase)

13 Le génome viral 3 régions - gag ►les antigènes de la nucléocapside
- pol ► les enzimes nécessaires à la replication - env ► les protéines de surface Aux extremités de l’ADN proviral – la séquence LTR qui permet l’integration du provirus au génome de la cellule D’autres gènes: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef – la multiplication du virus et la modification de l’xpression de certaines gènes cellulaires – l’altération de la fonction des cellules immunes

14 Variabilité génétique
VIH-1: 3 groupes - M (majoritaire) – 9 sous-types(A-D, F-H, J et K); le phoenomène de recombinaison génétique chez les sujets co-infectés avec sous-types distincts – CRF (“circulating recombinant forms”) - N (nouveau) - O (“outlier”) VIH-2 distinct par rapport a VIH-1 - > 50% séquences génomiques (très proche de SIV) - épidémiologique: Afrique de l’Ouest - patogénique: moins virulent - térapeutique: naturellement résistent à INNRT - origine: mangabé (VIH-1 par transphère du chimpanzés)

15 Cycle de replication du VIH
Penetration du virus dans la cellule VIH – gp120, gp41 LTh – récepteurs CD4, co-récepteurs (CXCR4, CCR5) Retrotranscription de l’ARN en ADN → la synthèse de l’ADN proviral (RT) Integration de l’ADN dans le génome cellulaire (integrase virale) Production de nouvelles particules virales → la transcription de l’ADN viral en ARN → la synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers viraux → l’assemblage des protéines virales (protéase) → la formation de nouvelles particules virales liberées dans le secteur extracellulaire et prêtes à aller infecter d’autres cellules

16 HIV - Replication 16 16 16

17 CCR5 and CXCR4 Co-Receptors: HIV Binding and Entry
CD4 CXCR4 CCR5 T-Cell Surface 17 17 17

18 HIV-1 Envelope Glycoproteins
gp41 gp120 HIV-1 Envelope Glycoprotein CD4 CCR5 T-Cell Surface 18 18 18

19 Binding of the gp120 Subunit of the HIV-1 Envelope Glycoprotein to CD4
CCR5 T-Cell Surface 19 19 19

20 Conformational Change Exposes the Co-Receptor Binding Site in gp120
HIV-1 gp41 gp120 CD4 CCR5 T-Cell Surface 20 20 20

21 Conformational Change Allows gp120 to Bind to the Co-Receptor
HIV-1 gp41 gp120 CD4 CCR5 T-Cell Surface 21 21 21

22 Fusion of HIV and T-Cell Membranes
HIV-1 RNA HIV-1 HIV-1 Nucleocapsid T-Cell Surface 22 22 22

23 CCR5 Antagonists Target HIV Binding and Fusion With CD4 Cells
T-Cell Surface 23 23 23

24 Binding of CCR5 Antagonist Causes a Conformational Change
CD4 CCR5 CCR5 Antagonist T-Cell Surface 24 24 24

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27 Pathogénie La replication virale dans la cellule hôte
Les conséquences de l’infection sur le système de défense de l’organisme Les conséquences de la perturbation de l’homéostasie immunitaire de l’organisme

28 Les cellules cibles de l’infection
Lymphocytes T qui possèdent le récepteur CD4 et les co-récepteurs CXCR4 et CCR5 nécessaires à la pénetration dans la cellule (lymphocyte helper LTh) Monocytes/macrophages Cellule dendritiques Cellules de Langerhans de la peau Cellule microgliales dans le cerveau

29 La depletion des lymphocytes CD4
Réponse immune citotoxique (LTCD8) Apoptose cellulaire Formation de syncytium

30 Pathogénie Dès la contamination, la production du virus augmente en l’absence du réponse immune, en induisant temporairement, la depletion des LCD4 ► primo-infection à VIH ► propagation dans l’organisme ► affection des organes lymphoïdes Infection équilibrée – initiation du RI, réduction de la virémie et restauration du niveau LCD4 – replication virale et RI constantes – latence clinique Epuisation des réserves des effecteurs immunes ► la charge virale croissante ► disparition progressive des lymphocytes LCD4 ► infections opportunistes et tumeurs → décès

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32 L’histoire naturelle de l’infection à VIH-1
1200 1000 800 600 400 200 1:512 1:256 1:128 1:64 1:32 1:16 1.8 1.4 1.2 Semaines Ans 3 6 9 1 2 4 5 7 8 10 11 12 Nr. CD4+ (cell/mm3) ARN-VIH plasmatique (c/mL) Primo- infection Possible syndrome aiguë VIH-1 Dissemination large du virus Affection des organes limphoïdes Latence clinique Infections opportunistes Symptomes constitutionels ( ) Décès ABC/3TC slide kit MASTER Oct 22nd 04 32

33 La susceptibilité de l’organisme (génétique et immune)
Co-infections La variabilité virale influencent le taux de la progression vers SIDA

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35 Il y a de grandes variations inter-individuelles: progresseurs rapides (SIDA en 2-3 ans) jusqu’à non-progresseurs asymptomatiques à long terme (>10 ans) L’infection VIH ne peut être éradiquée; dans le meilleur des cas, elle est controlée

36 3 proprietés expliquent l’impossibilité actuelle de guérir cette infection
Son integration dans le génome de la cellule hôte Son extreme variabilité (sa capacité à muter en permanence) La proprieté d’infecter massivement le système immunitaire

37 Tableau clinique Primo-infection Infection chronique asymptomatique
Infection chronique symptomatique SIDA - Infections opportunistes - Tumeurs

38 Classification CDC de l’infection VIH pour les adults et les adolescents (1993)
LCD4/mmc Catégories cliniques A B C > 500 A1 B1 C1 A2 B2 C2 < 200 A3 B3 C3 A3 - B3 - C = SIDA

39 Catégorie A Un ou plusieurs des critères listés ci-dessous chez un adult/adolescent infecté par le VIH, s’il n’existe aucun des critères des catégories B ou C Infection VIH asymptomatique Lymphadénopathie généralisée persistente Primo-infection symptomatique

40 Catégorie B Angiomatose bacillaire Candidose oro-pharyngée
Candidose vaginale, persistente, fréquente ou qui répond mal au traitement Dysplasie de col (moderée ou grave), carcinome in situ Syndrome constitutionnel : fièvre (≥38,5) ou diarhée > 1 mois Léucoplasie chevelue de la langue Neuropathhie périphérique Zona récurrent ou envahissant plus d’un dermatome Purpura thrombocytopenique idiopathique Salpingite Cette catégorie est hiérarchique, c’est-à-dire qu’un sujet classé dans la catégorie B ne peut passer dans la categorie A lorsue les signes cliniques ont disparu

41 Catégorie C Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire
Candidose de l’œsophage Cancer invasif du col Coccidioidomicose, disseminée ou extrapulmonaire Cryptococcose extrapulmonaire Cryptosporidiose intestinale > 1 mois Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions) Retinite à CMV Encephalopatie due au VIH Infection herpetique, ulcères chroniques > 1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou œsophagienne Hystoplasmose disseminée ou extrapulmonaire Isosporidiose intestinale chronique (> 1 mois) Sarcome de Kaposi

42 Lymphome de Burkitt Lymphome immunoblastique Lymphome cerebral primaire Infection à Mycobacterium avium ou kansasii (disseminée ou extrapulmonaire) Infection à M tuberculosis, quel que soit le site Infection à mycobacterie, identifiée ou non, disseminée ou extrapulmonaire Toxoplasmose cerebrale Pneumonie à Pneumocystis jiroveci Pneumopathie bacterienne récurrente Leuco-encephalopathie mutifocale progressive Septicémie à Salmonella non typhi récurrente Syndrome cachectique dû au VIH

43 Le diagnostic de laboratoire
Sérologique – la detection des anticorps anti-VIH Virologique – la detection ou la quantification des acides nucleiques viraux Immunologique – le nombre de lymphocytes T CD4 (normalement /mmc)

44 Le diagnostic sérologique (indirect)
Tests standard (de référence) Tests de dépistage – ELISA Tests de confirmation – Western blot (Wb) Tests alternatifs (tests rapides de dépistage: ex. les urines, la salive)– necessitent confirmation par les tests de référence)

45 La précision des tests de référence
FN Faux Négatif FP Faux Positif “la fenêtre immunologique” (moyenne: 21 jours, max 6 mois) “réponse atypique de l’hôte” Agammaglobulinémie Virus de type “O”, “N”, “CRF” Erreurs de technique Autoanticorps

46 Le diagnostic virologique (direct)
Culture de cellules – laboratoires spécialisés, de recherche Méthodes de biologie moléculaire - PCR, NASBA, “ADN branché” – indications 1. Diagnostic – détection de l’ARN viral ou ADN proviral Fenêtre immunologique Sérologie non concluante Le diagnostic des enfants ≤ 18 mois nés de mères séropositives 2. Monitorisation thérapeutique – la quantification de la charge virale pour estimer la réplication virale sous le traitement

47 Le traitement de l’infection VIH
Traitement antirétroviral (TARV) Traitement des infections opportunistes

48 Les objectives thérapeutiques
Clinique: la prolongation de la durée de vie, l’amélioration de la qualité de vie, la réduction de l’incidence des infections opportunistes Virologique: la réduction de la charge virale pour une longue durée de temps Immunologique: réponse immune adéquat (quantitativement, qualitativement) Epidemiologique: la réduction de la transmission du VIH Farmacologique : l’utilisation rationnelle des substances antirétrovirales (préserver des alternatives thérapeutiques, effets secondaires reduits, bonne adhérence)

49 Classes de médicaments ARV
Inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse (INTI, NRTI) Inhibiteurs nonnucléosidiques de TI (INNTI, NNRTI) Inhibiteurs de protéase (PI) Inhibiteurs de fusion (IF) Inhibiteurs de l’integrase Inhibiteurs de maturation Inhibiteurs de CCR5

50 INTI, NRTI - Abacavir - ABC, Ziagen - Didanosine - ddl , VIDEX - Stavudine - D4T, ZERIT - Zidovudine - AZT, RETROVIR - Lamivudine - 3 TC, EPIVIR - Emtricitabine - FTC, EMTRIVA - Tenofovir - TDF, VIREAD Coformules utilisées pour la simplification des schémas ARV - Combivir( AZT + 3 TC) - Kivexa ( ABC+ 3 TC) - Trizivir( AZT+ 3TC+ABC) - Truvada( TDF+FTC) - Atripla( Truvada+ EFV)

51 - Efavirenz (EFV, STOCRIN)
II. INNTI, NNRTI - Efavirenz (EFV, STOCRIN) - Nevirapine (NVP, VIRAMUNE) - Etravirine(ETV, INTELENCE) - Rilpivirine( etude)

52 III. IP - Fosamprenavir( FPV, TELZIR) - Indinavir( IDV, CRIXIVAN)
- Atazanavir( ATV, REYATAZ) - Fosamprenavir( FPV, TELZIR) - Indinavir( IDV, CRIXIVAN) - Lopinavir/Ritonavir( LOP/RTV= KALETRA) - Ritonavir( RTV, NORVIR)- pour boosting - Saquinavir(SQV, INVIRASE) - Darunavir( DRV, PREZISTA) - Tipranavir( TPV, APTIVUS)

53 Enfuvirtide( T 20, Fuzeon)
IV. Inhibiteur de fusion Enfuvirtide( T 20, Fuzeon)

54 V. Inhibiteurs de l’integrase - Raltegravir(RAL, ISENTRESS) - Elvitegravir( EVG)

55 VI. Inhibiteurs de CCR5 - Maraviroc( M, SELZENTRY) - Vicriviroc

56 VII. Inhibiteurs de maturation
- Bevirimat( etude)

57 HAART “highly active antiretroviral therapy” Association obligatoire de ≥ 3 substances ARV qui rends possible une réduction de la charge virale < 50 copii/ml

58 2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1IP 2 INTI + IP + IF

59 ATTENTION! Résistence rapidement installée aux ARV
Effets secondaires pour longue terme Lipodystrophie Toxicité mitocondriale Troublements métaboliques des glucides et lipides Anémie Effets sur le systhème nerveux centrale Troublements osseux Hepatotoxicité Adhérence au traitement

60 Lésions orales dans l’infection VIH
Neoplasies Sarcom Kaposi Lymphome Autoimmune/idiopatique Ulcères aphteuses récurrentes Purpura thrombocytopénique immune La maladie des glandes salivaires Pigmentations anormales Fungique Candidose Histoplasmose Cryptococcose Aspergillose Geotrichose Virale Herpes simplex Zona Léucoplasie chevelue CMV Bacterienne Gingivite Periodontite Stomatite necrosante Tuberculose Infection à MAC Lésions orales dans l’infection VIH

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