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Dr. Richard Moreau INSERM U773, Centre de Recherche Biom é dicale Bichat-Beaujon CRB3 et Service d ’ H é patologie, Hôpital Beaujon, Clichy Vasopressine,

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1 Dr. Richard Moreau INSERM U773, Centre de Recherche Biom é dicale Bichat-Beaujon CRB3 et Service d ’ H é patologie, Hôpital Beaujon, Clichy Vasopressine, Hormone Anti-Diurétique et Cirrhose EPU Paris VII Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon Paris, 10 janvier 2009

2 Peptide de 9 AA Synthétisé dans l’hypothalamus Sécrété par la post-hypophyse Véhiculé par le sang Engage les récepteurs V2 rénaux Stimule la réabsorption d’eau libre (action anti-diurétique) L’Hormone Vasopressine

3 Intégration hypothalamique Hypertonicité extracellulaire Diminution volume artériel efficace Sécrétion post-hypophysaire de vasopressine

4 Cirrhose avancée Vasodilatation artérielle systémique Hypovolémie arterielle Hypersécrétion non-osmotique de vasopressine Maintien pression artérielle Rétention tubulaire d’eau libre Vasoconstriction artérielle extra-splanchnique Hyponatrémie hypervolémique Récepteur V2Récepteur V1a

5 1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

6 50 % des Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite ont une Natrémie < 136 mmol/L ≤ >145 mmol/L % Angeli et al. Hepatology 2006;44: N total = 983

7 Effets de 14 Jours de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une Hyponatrémie Placebo 5 mg12.5 mg25 mg % Répondeurs 110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48: Satavaptan

8 1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

9 PlaceboSatavaptan Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie Nombre de jours d’hyponatrémie/an P < 0,05 Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

10 Placebo Satavaptan Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie P < 0,05 Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A. Probabilité d’une encéphalopathie %

11 1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

12 Le score MELD et la Natrémie sont des Facteurs Prédictifs du Décès à 90 Jours sur Liste d’Attente Le risque de décès augmente de : - 21 % pour l’augmentation d’un point du MELD - 5 % pour la diminution d’une mmol/L de la natrémie quand celle-ci est comprise entre 125 et 140 mmol/L MELDNa = MELD – Na – [0.025 x MELD x (140 – Na)] Kim et al. N Engl J Med 2008;359:

13 Interaction Entre le Score MELD et la Natrémie

14 PlaceboSatavaptan NS Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A. Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie Probabilité de décès %

15 L’Hyponatrémie Avant Tranplantation et Pronostic Après Transplantation Variables après Na≥130 (N=222) Na<130 (N=19) Au moins 1 complication (%) Atteinte neurologique (%) Insuffisance rénale (%) Infections (%) Survie à 3 mois (%) * 37* 84* *P≤0,05. Londono et al. Gastroenterology 2006;130:1135.

16 L’effet de la correction par le satavaptan de l’hyponatrémie « pré-transplantation » sur les complications après transplantation n’est pas connu.

17 Où en est-on du Traitement de l’Hyponatrémie Hypervolémique par les Vaptans ?

18 Vaptans : Antagognistes Non Peptidiques des Récepteurs V2 AntagonisteDéveloppement Oral Lixivaptan/VPA-985 Tolvaptan Satavaptan Mozavaptan RMJ Intravenous Conivaptan : Phase 2 : Phase 3 : SIHAD (Japan) : Phase 2 : SIHAD (USA)

19 Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Cirrhotiques Avec une Ascite et une Hyponatrémie Variable Placebo (N=47) Satavaptan (N=92) Jours d’hyponatrémie (n/an) Paracentéses (n/malade/an) Délai 1 ère hospitalisation Durée hospitalisation (malade/an) 208 6,1 10 sem. 29 j 93* 4,3 32 sem.* 15 j *P≤0,05. Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

20 Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie Probabilité kaliémie ≥5 mmo/L % Probabilité créatinine > 133 µmol/L P<0,05 Satavaptan Placebo Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

21 Conclusions 1. Une hypersécrétion non-osmotique de vasopressine est associée à la cirrhose 2. La vasopressine circulante, via les récepteurs V2 rénaux, est responsable d’un effet anti-diurétique qui induit fréquemment une hyponatrémie hypervolémique.

22 Conclusions 3. L’hyponatrémie pourrait contribuer au développement d’une encéphalopathie hépatique. 4. L’hyponatrémie est un facteur indépendant prédictif du décès mais n’est peut-être pas un facteur contributif au décès. 5. L’efficacité et la tolérance des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine sont en cours d’évaluation.

23 Chez un malade avec un score MELD modéré et une hyponatrémie : 1. Ne pas prendre en compte l’hyponatrémie, peut conduire à sous-estimer le risque de décès à court terme et ainsi ne pas transplanter à temps. 2. Prendre en compte l’hyponatrémie et donner une priorité à la transplantation, c’est s’exposer aux complications post-transplantation. Double Contrainte

24 Baccaro et al. Clinical Research STC, AASLD, Atlanta, 2008.


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