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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou. Historique du développement des vaccins Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation.

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1 Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

2 Historique du développement des vaccins Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides apparaissent peu immunogènes chez lhomme

3 En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe une technique de purification permettant, dobtenir des polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes chez lhomme Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes chez le jeune enfant Absence de vaccins contre le sérogroupe B Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B

4 Les vaccins polysaccharidiques - Non-conjugués - Conjugués

5 Les vaccins polyosidiques les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50 g de chacun des polyosides lyophilisés

6 Immunogénicité Parce quils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes quaprès 2 ans. Limmunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec lâge Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après linjection. Le taux maximum danticorps est atteint après 2 à 3 semaines La durée de limmunité protectrice a été estimée à 4 ans chez ladulte. Chez lenfant, elle est de plus courte durée et dépend de lâge auquel est effectué la vaccination

7 Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique Ce type de réponse a également été observé chez ladulte Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues

8 Efficacité vaccinale De nombreuses études defficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré quelle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. lefficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de lâge. Elle décroît après la vaccination lefficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination lefficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

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10 Efficacité vaccinale De nombreuses études defficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré quelle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. lefficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de lâge. Elle décroît après la vaccination lefficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination lefficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

11 Portage et immunité collective Lefficacité sur la colonisation: 2 situations Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique Population denfants et dadultes: peu ou pas deffet Pas dimpact sur limmunité collective

12 Effets indésirables Vaccins extrêmement bien tolérés Réactions locales Réactions allergiques : 1 pour doses Réactions anaphylactiques : 1 pour Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés

13 n n glucose rhamnose galactose ribitol phosphate protein spacer Polysaccharide seul Polysaccharide conjugué Adapté de: La Recherche 297, Avril 1997 Les Vaccins conjugués

14 Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001

15 Le seul conjugué disponible à lheure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à lanatoxine tétanique soit à lanatoxine diphtérique Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours denregistrement aux États-Unis En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement dun vaccin A conjugué pour lAfrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: lOMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)

16 Immunogénicité Vaccins thymo-dépendants Immunogènes après 2 ou 3 doses chez lenfant de moins de un an. Lamplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez ladulte Immunogène après une dose chez lenfant de plus de un an, chez ladolescent et ladulte

17 /GMT Vaccin conjugué Enfant < 1 an 1 dose 2 doses 3 doses 1 dose Vaccin polysaccharidique Adulte Adapté de Vaccines, Plotkin 4 th edition Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois.

18 Lexpérience anglaise

19 Group BGroup C Autres sérogroupes Non groupablesTOTAL 1994/ , / , /19971, , /19981, , /19991, , /2000**1, ,797 58%32%5.3%4.7%100% England & Wales to 1999 (mid-year totals) Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August *From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates. **Provisional data.

20 Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe. *Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter. England & Wales to 1999 Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases Incidence per 100,000 population

21 Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK –

22 Programme de vaccination en Grande-Bretagne 1999: mise en place de la vaccination méningococcique C en utilisant le vaccin conjugué 3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage chez les sujets de 5 mois à 17 ans Campagne de presse + sensibilisation des médecins 15 millions denfants vaccinés en 12 mois

23 England & Wales : impact of the vaccination programme Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases Cumulative cases aged 15 to 17 years old PHLS Meningococcal Reference Unit. Cases confirmed by culture and/or PCR.

24 Réduction des cas confirmés de méningite dues au séroroupe C en1999 et 2001 Source: Balmer P, Source : PHLS

25 Nombre de décès causés par le serogroupe C en Angleterre (1999–2001) Source : PHLS

26 2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99)-81% (-7430,71) 5 à 11 mois2 doses87% (11,99)82% (-8,97) 1 à 2 ans1 dose88% (65,96)61% (-327,94) 3 à 4 ans1 doses98% (91,100)93% (78,98) 11 à 16 ans1 dose96% (90,98)90 (77,96) Population vaccinée Nombre de doses Efficacité au cours de la 1ère année Efficacité après deux ans Évolution de lefficacité vaccinale Adapté de L Trotter et al. Research letters

27 Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la vaccination Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés: 67% Absence de problème de réponse faible liée au sérogroupe C Effets indésirables rares un effet indésirable pour 2875 doses distribuées une réaction allergique pour doses

28 Switch ou Remplacement ?

29 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

30 B 2a P1-2,5 2a P1-2,5 C Antibodies (local pressure giving a selective advantage) Recombinaison des gènes codant pour la capsule Switch Diapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteur de Paris

31 La campagne vaccinale a eu un impact majeur sur la répartition des sérogroupes Mais le nombre de souches B ST-11 na pas progressé Source : PHLS

32 Le sérogroupe B: un nouveau défi

33 SG, serogroup; NG, non groupable Refs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, Worldwide distribution of Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000s

34 Données EU-IBIS sur lincidence du sérogroupe B en fonction de lâge en Europe

35 Pourquoi le sérogroupe B est différent Le polyoside B est peu immunogène, même lorsquil est couplé à une protéine porteuse Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et lacide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes Risque de tolérance immunitaire Risque de phénomènes autoimmuns Dautres approches sont possibles et doivent être développées

36 Capsule: 13 sérogroupes PorB: sérotypes PorA: séro-soustypes Pili Lipopolysaccharide: immunotypes Anticorps Diversité antigénique de N. meningitidis B:15:P1.7,16:L3,7,9 TbpA TbpB

37 Vaccins utilisant lantigène capsulaire Utilisé conjugué à: –Anatoxine tétanique : problème de tolérance – rPorB OMP : essais cliniques en cours Vaccins utilisant le LPS 12 différents immunotypes mais régions conservées Le LPS est immunogène Toxicité importante Détoxication obligatoire

38 Les vaccins préparés à partir des protéines de membrane externe

39 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

40 Action de détergents sur la cellule bactérienne Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15 NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16 Ces vaccins ont été testés au cours dessais defficacité clinique depuis les années 80s

41 Résumé des essais cliniques publiés Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

42 Protection et spécificité Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized with 3 doses of the NIPH OMV vaccine (P1.7,16) Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

43 …. En résumé, Les vaccins OMV sont bien tolérés Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux defficacité acceptable Ils sont, en particulier chez lenfant, spécifiques de séro- soustype Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable) Ils ne représentent pas une approche « universelle B »

44 Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.

45 Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la production danticorps bactéricide dans les modèles animaux Danve et al, 1993, Vaccine 11, TbpB représente la partie importante du complexe Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production à haut niveau danticorps chez la souris Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321,

46 Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997 le vaccin est bien toléré et immunogène chez ladulte présence danticorps bactéricides chez 2/11 sujets Un autre essai clinique en 2000 avec une autre souche bactérienne le vaccin est bien toléré et immunogène chez ladulte Cependant, dans cet essai des anticorps bactéricides étaient très rarement obtenus NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour

47 Lapproche génomique Patent Filing Genome sequence Molecular biology Cloning, Expression Biochemistry Culture, Purification Screen Animal models Immunization Challenge…. Computational Selection of ORFs RFs

48 Références Pizza M. et al, Science 2000, 287: Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26 Différentes stratégies dutilisation Approche sous-unitaire Antigène sur-exprimé chez une souche de N. meningitidis + préparation dOMV

49 Conclusion Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués Efficacité chez lenfant Durée de protection Portage/Transmission Réduction dincidence chez les non-vaccinés Vaccin B Approche classique Approche protéique LPS Approche génomique Diversité génétique et pression vaccinale


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