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Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d’Hépatologie INSERM.

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1 Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d’Hépatologie INSERM U773, CRB3 INSERM U773, CRB3 Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy

2 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?

3 Il existe un vaccin efficace 1976: premier vaccin contre l’hépatite B (Maupas et al., 1976) 1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1970) 1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972) 1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976

4 Dienstag et al. NEJM 2008 Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde  360 millions de porteurs AgHBs prévalence  8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible

5 élevée ≥ 8% Intermédiaire 2%-7% Prévalence de l’AgHBs Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique

6  Structure du VHB:  Famille des Hepadnaviridae  Organisation du génome viral  Longueur de 3,2Kb  Chevauchement des cadres de lecture Particule de Dane Sphère Bâtonnets PréS2 S PréS1 Brin (+) Brin (-) 5’5’ Signal de polyadénylation Polymérase Pré core Core X 5’5’ 3,5 kb 2,4 kb 2,1 kb 0,7 kb Promoteur X Promoteur C Promoteur S Promoteur PréS1 Enhancer S1 S2 Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA

7 seroconversion HBe ADN VHB indetectable ALT Normales PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30% 22% 12% 22% 26% 21% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 25% 39% 21% 67% 60% 74% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 39% 66% 48% 68% 77% 69% Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive Résultats à 1 an

8 Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative ADN VHB indétectableALT normales PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 63% 72% 51% 90% 88% 92% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 38% 74% 72% 78% 74% 77% European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol Résultats à 1 an

9 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 24% 38% 49% 67% 70% 0% 4% 22% 3% 11% 18% 29% 0% LAMADVETVLdTTDF 0.5% 1.2% 0.2% 0% Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Pas de problème de résistance

10 Ishak Fibrosis Score Entecavir: Regression de la fibrose 5 6 Missing 0 n=57 Number of Patients (%) Chang et al Hepatology, % 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0%

11 Marcellin et al. Lancet 2013 Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol Baseline Year 1Year 5 Patients (%) Ishak score p< Tenofovir: Regression de la Fibrose

12 Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): ; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): Proportion des patients AgHBe-negatif (%) Proportion des patients AgHBe-positif (%) 3-4 ans2 ans4-5 ans2 ans 3-4 ans2 ans4-5 ans2 ans3 ans5 ans Perte de l’AgHBs pendant le traitement

13  Amélioration de la survie  Régression de la fibrose  Réversibilité de la cirrhose  Réduction du carcinome hépato-cellulaire Pourquoi arrêter un traitement qui marche ?  Perte de l’AgHBs  Effets secondaires à long-terme  Observance à long-terme  Coût

14 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?

15 < <> > Ag HBe + Ag HBe - / anti-HBe + ALAT ADN-VHB Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Phase de faible réplication Phase de réactivation 10 9 –10 10 cp/mL 10 7 –10 8 cp/mL <10 5 cp/mL >10 5 cp/mL Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003 Qui ne pas traiter: Histoire naturelle AgHBs Hépatite Chronique Active HBe+ Traitement Portage inactif Surveillance Hépatite Chronique Active HBe- Traitement Immuno-tolérant Surveillance

16 1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1) 2 - Porteur asymptomatiques Transaminases normales, Charge virale B < UI/mL 3 - Immuno-tolérants Age < 30 ans Transaminases normales Charge virale B élevée Qui ne pas traiter ? « D’abord ne pas nuire » (Hippocrate) European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

17 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?

18  En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines)  Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion)  Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable)  Traitement de la femme enceinte 3 ème trt (1 mois après accouchement) Pour quels patients il est recommandé d’arrêter European Association for the Study of the Liver. EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

19 Pas de perte de L’AgHBs Survie (%) Perte de l’AgHBs p < patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans). Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998 Durée (ans) Perte de l’AgHBs : survie améliorée

20 1 - Introduction 2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 3 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 5 - Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?

21 Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ?  Ag-HBe (+)  Après séroconversion Hbe  Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation)  Chez les patients sans cirrhose EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50: Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:  Perspectives (prudence)  Peu d’études

22 Hadziyannis. Gastroenterology Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir) n EOTMonth 6 Year 1Year 2Year 3Year 4Year 5Year 6 Perte de l’AgHBs 13/33 = 39% Rechutes 15/33 = 45% Etude “proof of concept”

23 Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter : Quantification de l’AgHBs Architect plateformElecsys HBsAg II 0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml Ac anti-HBs Acridinium Ruthenium Biotine Streptavidin (< 0, UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400) (<0, UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500)

24 Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78 Quantification de l’AgHBs : outil

25 HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344 AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement ADN VHB non- détectable à 112 semaines ADN VHB détectable à 24 semaines p=0,034 p=0,01 Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs (2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL) mois Probabilité cumulée de la rechute AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue

26  Ag-HBe (+)  Après séroconversion Hbe  Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation)  Chez les patients sans cirrhose  Ag-HBe (-)  Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans  Ceux avec un HBs < 100 UI/ml  Chez ceux sans cirrhose Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases) Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ?

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