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Réseau de santé Paris Nord Hépatite chronique C Traitement Marie-Pierre Ripault Service dHépatologie Hôpital Beaujon, Clichy.

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1 Réseau de santé Paris Nord Hépatite chronique C Traitement Marie-Pierre Ripault Service dHépatologie Hôpital Beaujon, Clichy

2 Décision de traiter SYMPTOMES EFFETS SECONDAIRES EFFICACITE TOLERANCE VOLONTECOUT FIBROSE 2-4FIBROSE 0-1 POURCONTRE Asselah T, Boyer N, Marcellin P. Traitement de lhépatite C. EMC 2003.

3 Schémas de traitement par bi-thérapie pégylée IFNpegα2b 1,5μg/kg/semaine SC + ribavirine 800mg/jour si poids < 65 kg 1000mg/jour entre 65 et 85 Kg 1200mg/jour si > 85 Kg OU IFNpegα2a 180μg/semaine SC + ribavirine Génotypes 2 ou 3 : 800mg/jour Génotypes 1,4 : 1000mg/jour si poids < 75Kg 1200mg/jour si > 75 Kg

4 Durée du traitement 24 semaines pour les génotypes 2 et 3 48 semaines pour les génotypes 1 et 4

5 Quel bilan effectué avant le traitement ? (1) Bilan biologique –Hémogramme, TP –ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine –Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol, triglycérides –TSH, Ac anti-thyroïdiens –Ferritinémie, CSS –Ac anti-tissus –βHCG –Charge virale C (génotypes 1 et 4) –AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV

6 Quel bilan effectué avant le traitement ? (2) Bilan cardiologique –Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète –Systématique après 50 ans Bilan ophtalmologique –Si diabète ou HTA En cas de cirrhose –Echographie hépatique + AFP –FOGD : HTP ?

7 Quelle surveillance au cours du traitement ? Clinique Biologique –Hémogramme J14, J28 puis toutes les 4 semaines –ASAT, ALAT, créatinine, uricémie, βHCG –Glycémie, TSH –ARN viral C Echographie hépatique, AFP (cirrhose)

8 Effets 2° thérapeutiques (1) Effets secondaires cliniques –Syndrome pseudo-grippal –Digestifs –Psychiques –Dermatologiques –Respiratoires –Endocriniens –Oculaires

9 Effets 2° thérapeutiques (2) Effets secondaires biologiques –Anémie hémolytique –Neutropénie –Thrombopénie –Hyperuricémie –Dysthyroïdie

10 Recommandations de modification de posologie de la bithérapie pégylée α2a RBV 600mg Arrêt RBV IFN 135/90 /45 Arrêt IFN Arrêt IFN + RBV PNN<750<500 Plaq < Hb (1)8,5-10<8,5 Hb(2) 2g(4 sem) <12

11 Recommandations de modification de posologie de la bithérapie pégylée α2b Test de labo RBV 60050% IFNarrêt Hb (1)<10<8,5 Hb (2) 2g<12 GB<1500<1000 PNN<750<500 Pla<50000<25000

12 Quelle surveillance après larrêt du traitement ? Hémogramme à S+4, TSH à S+12 Chez les répondeurs –ALAT/mois jusquà S+24 –ARN VHC QUALITATIF à S+12 et S+24 Chez les non-répondeurs –ALAT/mois jusquà S+24

13 Hépatite chronique C Comment traiter un non-répondeur ? Marie-Pierre Ripault Service dHépatologie Hôpital Beaujon, Clichy

14 94 % 84 % 59 % 45 % IFN 6m 1989 IFN 12m 1994IFN+Riba1998 IFN-PEG+Riba 2001 Non répondeurs

15 COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? Deux stratégies

16 COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR? Deux stratégies - Eradication virale - Traitement dentretien

17 ERADICATION VIRALE

18 La probabilité déradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse

19 La probabilité déradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse - Type de traitement antérieur

20 La probabilité déradication (RVP) dépend de: - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse

21 - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

22 Type de réponses Réponse prolongée (RVP) –ARN VHC indétectable 6 mois après larrêt du traitement (guérison) Rechute (RR) –ARN VHC indétectable en fin de traitement et détectable après larrêt du traitement Non-réponse (NR) –ARN VHC détectable en fin de traitement

23 Limite de détection JOURS ARN VHC sérique 1 ère phase 2 ème phase Répondeur partiel Répondeur lent Répondeur rapide Vrai non répondeur Neumann et al Type de non réponse virologique

24 - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

25 Type de traitement antérieur - Interferon standard - Bithérapie standard - Bithérapie pegylée

26 HALT-C RVP en fonction du traitement antérieur 28% 12% % IFN (n=219) IFN + RBV (n=385) p< Schiffman. Gastroenterology 2005

27 BEAUJON RVP en fonction du traitement antérieur 35% 10% % IFN (n=49) IFN + RBV (n=50) Ripault. DDW 2003

28 RVP en fonction du génotype 0% 37% SVR % Genotype 2-3 Genotype 1 Ripault. IASL 2004

29 RVP en fonction de lhistologie 0% 32% SVR % Pas de cirrhose Cirrhose Marrache. J Viral Hepatitis 2005

30 RETRAITEMENT POUR ERADICATION Réponse partielle Non réponse Génotype 2-3 Génotype 1 Pas de cirrhoseCirrhose POURCONTRE

31 PROBABILITÉ (P) DE RVP P = P2 - P1 Probabilité avec P2 = IFN PEG + RBV: IFN NR G1: P = 45% - 10% = 35% IFN+RBV NR G2: P = 90% - 55% = 35%

32 - Type de non réponse - Type de traitement antérieur - Causes de non réponse COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

33 Cause(s) de non réponse liées au malade: traiter avant - Alcool:arrêter - Excès pondéral:maigrir - Surcharge en fer:saigner - Psychologiques:préparer

34 Cause(s) de non réponse liées à une diminution de posologie: traiter pendant - Anémie: EPO - Neutropénie: GCSF - Dépression: anti-dépresseurs

35 PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

36 PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

37 Etude REPEAT Réponse Virologique à S12 Patients (%) <600 UI/mL<50 UI/mL2-log p< IFN PEG alfa-2a 180 g + RBV (n = 469) IFN PEG alfa-2a 360 g + RBV (n = 473) Marcellin et al. AASLD p< p=0.003

38 PERSPECTIVES - Optimiser la bithérapie pegylée - Nouveaux médicaments

39 NOUVEAUX MÉDICAMENTS Nouveaux types dIFN: Albuferon Nouvelles ribavirines: Levovirine Merimepodib Viramidine Inhibiteurs enzymatiques: Anti-polymerase Anti-protease

40 Merimepodib (VX 497) chez les non répondeurs (IFN+RBV) Semaines Mediane ARN VHC (log 10) PEG IFN + Riba PEG IFN + Riba + 25 mg VX 497 PEG IFN + Riba + 50 mg VX 497 Marcellin et al. EASL 2004

41 Viramidine Phase 2 Anemie Viramidine Hemoglobine <10 g/dL % 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 400 mg600 mg800 mg Ribavirine 1000/1200 mg 0% 2% 11% 27%

42 Viramidine Phase 2 RVP Viramidine Ribavirine 23% 44% 29% 37%. 100% 75% 50% 25% 0% % 400 mg600 mg800 mg mg

43 INHIBITEURS ENZYMATIQUES Anti-polymerase NM 283 (Idenix/Novartis) Anti-protease VX 950 (Vertex) Schering

44

45 SCH ± IFN PEG α2b 1.5 g/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs

46 TRAITEMENT DENTRETIEN

47 Nishigushi. Lancet 2001 Traitement IFN et CHC

48 Imazeki. Hepatology 2003 RVP NR Non traités N = 459 Traitement IFN et survie

49 - La probabilité de RVP dépend du traitement antérieur, du profil de «non réponse», des caractéristiques du malade (génotype, cirrhose…) - Léradication virale est rarement obtenue (10%) avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard optimale - Léradication virale est peut être obtenue avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard sub-optimale TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

50 - Lefficacité des nouvelles molécules (anti-protease, anti-polymerase…) reste à démontrer - Chez les malades avec maladie sévère, le traitement dentretien est justifié sil entraine au moins une réponse biochimique (ALT < 2N) - Ses modalités restent à déterminer TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

51 EN PRATIQUE

52 Non Répondeur

53 Faux non Répondeur

54 Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse?

55 Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX

56 Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX Réponse Eradication

57 Non Répondeur Faux non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX Réponse Traitement dentretien - si F3 ou F4 - si rép. biochimique - si tolérance OK Eradication Non réponse

58 Non Répondeur Faux non Répondeur Vrai non Répondeur Cause de non réponse? Traiter la cause ReTX Réponse Traitement dentretien - si F3 ou F4 - si rép. biochimique - si tolérance OK Eradication Non réponse


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