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Transplantation hépatique chez les patients coinfectés VIH VHB Rodolphe SOBESKY MD, PhD Centre Hepato-Biliaire Inserm Unit 785.

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1 Transplantation hépatique chez les patients coinfectés VIH VHB Rodolphe SOBESKY MD, PhD Centre Hepato-Biliaire Inserm Unit 785

2 Traitement ? Mr R. (1) 53 ans, pas de consommation dalcool Infection VIH connue depuis Traitement anti-rétroviral par VIDEX + ZERIT de 1997 à Arrêt pour lipodystrophie et remontée des CD4. Infection par le VHB connue depuis 1990, non suivie, non traitée Hospitalisée en Janvier 2010 pour asthénie avec ictère – AST = 4N, ALT = 7N – TP = 43%, Bili T = 180 µmol/l – Créat = 72 µmol/l – ADN VHB = 8 log – ARN VIH = 4 log – CD4 = 150/mm 3 Echo : foie dysmorphique Pas de CHC

3 Impact du VIH sur le VHB Augmente risque évolution chronique Augmente réplication virale Diminue séroconversion anti Hbe et HBs Augmente risque réactivation (CD4?) Accélère la progression de la fibrose Augmente le risque décompensation hépatique et la mortalité hépatique

4 Traitement réactivation cirrhose B décompensée? Utilisation de puissants analogues avec de bon profils de résistance (entecavir ou tenofovir). Cependant, il existe peu de données sur la tolérance de ces traitements dans la cirrhose décompensée (B1) EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009 Liaw YF, Hepatology 2011 Etude TDV, TDF+FTC, ETV sur les cirrhoses B décompensées : - bien tolérés - efficacité virologique - amélioration clinique et Child Cas du VIH VHB -Débuter le TARV chez tous les patients co-infectés par le VIH/VHB qui nécessitent un traitement pour leur infection à VHB quel que soit le taux de CD4 ou le stade clinique OMS. -Anti viral actif contre VHB et VIH : TDF + FTC + autre antiviral (A1) EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009 Recommandation OMS

5 Baisse progressive de lADN du VHB Que proposer vous ? ADN VHB (log) Semaines TP Bili T Dégradation de la fonction hépatique 1234Semaines % 75% 50% 25% Mr R. (2) Sous Tenofovir/Emtricitabine + Lopinavir/Ritonavir ARN VIH (log) Semaines 7 8 Baisse progressive de lARN du VIH

6 Mr R. (3) Adressé en Février 2010 à Paul Brousse. Poursuite traitement Bilan pré TH simplifié Prévention récidive en pré TH : Un traitement pré-transplantation avec un puissant analogue ayant une barrière de résistance élevée est recommandé chez tous les patients AgHBs-positifs subissant une transplantation hépatique suite à une maladie hépatique avancée ou un CHC liés au VHB, afin datteindre le niveau dADN VHB le plus bas possible avant la transplantation (A1)( EASL Clinical Practice Guidelines, J. Hepatol ) Que proposez vous? Majoration de linsuffisance hépatique (MELD = 40) - TP = 12%, - Bili T = 540 µmol/l - Créat = 230 µmol/l - Apparition dune ascite - Apparition dune encéphalopathie (CD4 = 180, ARN VIH indétectable, ADN VHB = 3,8 log)

7 Traitement préventif récidive VHB (post TH précoce) ? Mr R. (4) Transplantation hépatique en Mars 2010 Suites immédiates : pneumopathie à CMV (réa = 3 semaines) Traitement par Fuzeon +Truvada à J+16 et IM Glob anti HBs Recommandations post-TH : les données defficacité et de tolérance avec les analogues plus récents, plus puissants et avec des taux de résistances plus bas (entecavir ou tenofovir), nont pas été publiés mais ces traitements doivent être envisagés, car une suppression importante et des faibles taux de résistance sont préférables (B1). Ces traitements son donnés en association avec des IM Glob anti HBs.

8 Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32: Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185 Risque réactivation après transplantation ? Risque récidive élevé si : – Particules VHB circulantes (ou site extra hépatique) – Mutants S VHB (pt recevant HBIG) Risque spontané de récidive = 80% (si ADN VHB +) Avec prévention reposant sur : – Administration dHBIG – Agents antiviraux Actuellement risque récidive infection VHB < 10%

9 Traitement préventif récidive en post TH tardif ? Mr R. (4) Suites à M3 favorables : TP = 100% ALT = N, AST = N, GGT = N Créat = 85 µmol/l IM sup : Ciclosporine, Corticoïdes, MMF Greffon morphologiquement normal HBIG pour titrage > 500 UI/L ADN VHB indétectable (Tenofovir/Emtricitabine + Ritonavir + Darunavir)

10 Prévention réactivation après transplantation Prévention récidive avec faible posologie dHBIG ? Monothérapies (arrêt des HBIG?) Alternatives combinaison HBIG – Antiviraux ? Questions non résolues Combinaison HBIG + Antiviral Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32: Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185 EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009 Prévention récidive avec Ac anti HBs > 150 UI/L Antiviral (TDF + FTC avec autre antiviral contre VIH)

11 Maladies hépatiques et infection VIH Joshi D et al. Lancet 2011 Weber et al. Arch Intern Med 2006 Salmon-Ceron D. et al. J Hepatol 2005 Alcohol NAFLD cART Immune reconstitution HCV HBV HAV HCVHBV cART 66% 17% 3% Mortalité

12 Mortalité liée à une maladie du foie chez patients infectés par le VIH (GERMIVIC) Salmon-Ceron D et al. J Hepatol 2009 Proportion de décès lié au CHC : 2000: 15% 2005: 25%

13 Potentiels candidats pour la transplantation hépatique chez les patients infectés par le VIH Patients avec une cirrhose décompensée Patient avec un CHC dans les critères de TH Charge virale VIH indédectable CD4 > 150 / mm3 Pas dinfection opportuniste (pas dévènement SIDA) Bonne complience au traitement French concensus conference 2005, Liver transplant 2006

14 Post-Liver Transplantation Survival Reports of the litterature Author/ Journal/Year nPatient survival (%) 3 yrs5 yrs Ragni et al. J Infect Dis De Vera et al. Am J Transpl Schreibman et al. Transplantation Vennrecci et al. Transpl Proc Duclos-Vallée et al. Hepatology Terrault et al. Hepatology HIV+/HCV+ Author/ Journal/Year nPatient survival (%) 1yr3 yrs Fung et al. Liver Transplant Norris et al. Liver Transplant Duclos-Vallée et al. J Hepatol Schreibman et al. Transplantation Roland et al. Am J Transplant Tateo, et al. AIDS HIV+/HBV+

15 Collaboration étroite avec des spécialistes du VIH Gestion des interactions IS – ARV - Arrêt ART 2 à 3 semaines après la TH - Ciclosporine (1/2 vie plus courte que Tacrolimus) - Arret temporaire de la ciclosporine avant réintrocuction des IP - Controle quotidien des résiduels après réintroduction des ARV (T20, Raltegravir pour passer un cap difficile) 12 ans dexpérience de prise en charge des patients VIH après TH Teicher, Liver transplant 2010 Teicher, Am J Transplant 2009 Teicher, Clin Pharmacokinet 2007

16 HCV Cirrh. HBV Cirrh. HBV/HDV Cirrh. HCC HBV/HCVOthers n=59* 56% n=20 19% n=8 8% n=5 4.5% n=1 1% *** Nodular Regenerative Hyperplasia: n=4 Hepatopulmonary Sd: n=3 Fulminant Hepatitis: n=2 Secondary biliary cirrhosis: n=2 Hemochromatosis: n=1 n=12 11% ** HCV cirrh: n=15 HCV/EtOh cirrh: : n= 1 HCV/HBV cirrh: n=2 HBV cirrh: n=2 * HCV/EtOh cirrh: : n= 4 Experience of > 100 Patients Transplanted Between December 1999 and March 2010 Indications of Liver Transplantation

17 Transplantation pour CHC chez les patients VIH

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20 Sortie de liste : 23% chez patients HIV+ contre 10% chez patients HIV- (p<0.08)

21 Morbidité et mortalité après TH

22 Characteristics of Deaths after LT Total number40 HCV recurrence HCC recurrence Sepsis Myocardial infarction Cerebrovascular events Lactic acidosis Pancreas adenocarcinoma Pulmonary embolism Digestive hemorrhage Rupture of the hepatic artery De novo cholangiocarcinoma 20 (50%) 5 (12.5%) 2 (5%) 1 (2.5 %)

23 Morbidity After LT (1) Opportunistic complications: IdType Delay post LT (Mo) HIV (Log IU/mL) CD4 cell count HAARTIsupp. Therapy 1 Oes. Candidosis TC/d4T/EFVTac. 2 Oes. Candidosis TDF/ABC/LPVTac+MMF+ Ster. 3CMV infect.11< TDF/ABC/LPVCiclosp. 4CMV infect.14 < TDF/FTC/FPV/ RTV Ciclosp. + MMF + Ster. 5CMV colitis21< TC/ABC/ATV/ RTV Tac+MMF+ Ster. 6Gg tubercul.12< TC/ABC/FPV/ RTV Ciclosp.

24 Morbidity After LT (2) IdType Delay post LT (Mo) HIV (Log IU/mL) CD4 cell count HAARTIsupp. Therapy 1 Rectum Adenocarcinoma 32< TC/d4T/EFVCiclo + Everolimus 2Cholangiocarcinoma120<1.6120ATZ/TDF/FTCTac De novo malignancies:

25 Evolution après TH pour coinfection VIH VHC

26 Survie cumulée après TH dune cohorte de 105 patients infectés par le VIH Survie des patients : De la cohorte VIH+/VHC+ Mediane : ± [ ] Months Survie cumulée 5 ans: 58% HCV+ p=0.04 HCV- Months Survie des patients : De la cohorte VIH+/VHB yrs: 94% 5yrs: 89% HBV+ p=0.001 HBV- 5 ans: 75% Récidive de linfection VHC

27 Récidive de linfection VHC après TH 0,2,4,6, Intervalle après TH (mois) % without F2 to F4 HIV-/HCV+ HIV+/HCV+ 94% 91% 82% 77% 46% 83% 74% 24% Log rank p< Progression vers une fibrose F2 après TH chez les patients VIH+/VHC+ et VIH-/VHC+ Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008 Pas de HFC (n=48) HFC (n=11) 19% Survie avec ou sans HFC P=0.004 Antonini et al. Am J Transplant 2011 Survie médiane: 26 ± 4.7 mois mois Biopsies hépatiques systématiques

28 Efficacité du traitement contre le VHC SVRPRNRRechute n=6 (16.6%) n=6 (16.6%) n=24 (64%) n=1 (3%) N = 36 / 59 patients traités Nécessité urgente de traitements efficaces contre le VHC

29 Traitement antiviral avec INF-Peg + Riba + antiviraux directs (Télaprévir ou Bocéprévir) Quels sont les problèmes rencontrés? Interactions médicamenteuses? Effets secondaires (anémie, infections)? Résistance (Charge virale élevée)?

30 Evolution après TH pour coinfection VIH-VHB

31 Données cliniques et virologiques lors de la TH chez les patients VIH-VHB Tateo Aids 2009

32 Evolution après la TH chez les patients coinfectés VIH-VHB Tateo Aids 2009

33 Considération générale chez le patient VIH candidat à la TH - CD4 > 150 / mm 3 - Recherche infection CMV, candidose oesophagienne, mycobacterie - Evaluation cardiovasculaire (insuffisance coronarienne) - Recherche du papilloma virus chez les hommes homosexuels (risque de cancer épidermoïde de lanus) Evaluation pré TH du statut VIH avec un spécialiste du VIH

34 Considérations spécifiques pour le patient VIH-VHB -Peu de différence avec patient monoinfecté VHB -Coordination avec spécialiste VIH pour traitement -Possible hépatites fulminantes (réactivation VHB, reconstitution immune). TH possible avec ARN VIH +. Risque infections opportunistes -Pas de modification du traitement VIH sans tenir compte du VHB -Information de la nécessité dune prophylaxie à long terme contre le VHB

35 Conclusion -Résultats de la TH pour VIH VHB (et VHD) excellents -Prévention de la récidive par Nuc + IM Glob anti HBs -Pas de récidive de linfection par le VHB mais patients à risque -Pas de progression du VIH après TH -Patients CHC : - Possible risque plus élevé de sortie de liste - Récidive après TH liés au critères du CHC (Milan…)

36 Acknowledgements Medical and Surgical Team Centre Hépato-Biliaire Virology Unit AM Roque-Afonso E Dussaix Infectious Diseases Unit E Teicher D Vittecoq Pathology Unit M Sebagh C Guettier


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