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Radiothérapie dans le traitement du cancer du col utérin Cours sup é rieur sur les cancers du col ut é rin 23 – 25 Avril 2009. Marrakech L. Kanouni, H.

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1 Radiothérapie dans le traitement du cancer du col utérin Cours sup é rieur sur les cancers du col ut é rin 23 – 25 Avril Marrakech L. Kanouni, H. El Kacemi, K. Hassouni, T. Kebdani, N. Benjaafar, B.K. El Gueddari

2 Cancer fréquent dans les pays en développement Cancer fréquent dans les pays en développement 2ème cancer chez la femme au Maroc 2ème cancer chez la femme au Maroc Accessible à l’examen clinique et au dépistage Accessible à l’examen clinique et au dépistage HPV 16 et 18: 90 % des cas HPV 16 et 18: 90 % des cas stades avancés : > ¾ des cas stades avancés : > ¾ des cas Radiothérapie exclusive : Traitement des stades précoces Radiothérapie exclusive : Traitement des stades précoces Radio-chimiothérapie concomitante (RCC) : traitement standard des stades avancés Radio-chimiothérapie concomitante (RCC) : traitement standard des stades avancés Introduction

3 Histoire naturelle Voies d’extension :  Locale : col, utérus, vagin, paramètres, vessie et rectum  Ganglionnaire : pelvienne iliaque ext, int, Ifs et LA  Métastases : Poumon, foie, os

4 - Examen sous AG - TDM ou mieux IRM pelvienne - TDM abdominale - Radiographie thoracique - PET Bilan d’extension

5 FIGO Montreal 1995 Classification

6 Classification FIGO 2008

7 Classification - Stades précoces : IA, IB1, IIA1 - Stades avancés : IB2, IIA2, IIB, III et IV

8 Facteurs pronostiques Stades précoces Tumeur : Taille tumorale Profondeur de l’invasion Emboles vasculaires Marges positives Type histologique: ADK, Adenosquameux N : N+ Stades évolués : stade, taille de la tumeur, N LA

9 Traitement Traitement Stades précoces : I A, I B1, II A1  Chirurgie  Radiothérapie  Traitement radio-chirugical R é sultats é quivalents

10 Traitement Traitement Stades précoces : I A, I B1, II A1 Choix du traitement :  Tenir compte de : Âge Désir de grossesse Désir de grossesse Comorbidité Comorbidité Taille tumorale Taille tumorale  Éviter l’association des 2 moyens : Morbidité sévère : 28% vs 12% (p=0,0004) Landoni, Lancet 1997

11 Traitement Traitement Essai randomisé : Landoni ( Lancet 1997; 350: 535 ) Cancer du col utérin stade IB-IIA Cancer du col utérin stade IB-IIA Chirurgie (172 ptes) vs RTH (171 ptes) Chirurgie (172 ptes) vs RTH (171 ptes) Équivalence: CL et survie Équivalence: CL et survie Radiothérapie adjuvante: 65% des cas Radiothérapie adjuvante: 65% des cas

12 Traitement Traitement

13 Stades précoces : I A, I B1, II A1 Faible risque : Chirurgie exclusive Faible risque : Chirurgie exclusive N-, ELV-, T<4cm, Invasion stromale< 1/3 N-, ELV-, T<4cm, Invasion stromale< 1/3 Risque intermédiaire : Chirurgie + RT postop Risque intermédiaire : Chirurgie + RT postop N- et au moins 2 des facteurs suivants : N- et au moins 2 des facteurs suivants : ELV+, Invasion stromale>1/3, T>4cm, ADK GOG 92; Int j. Rad Oncol Biol Phys vol65, N1 pp ,2006 GOG 92; Int j. Rad Oncol Biol Phys vol65, N1 pp ,2006 Traitement Traitement

14 Stades précoces : I A, I B1, II A1 Haut risque : Chirurgie + RCC à base de cisplatine Haut risque : Chirurgie + RCC à base de cisplatine N+, Marges positives Chirurgie+RT Vs Chirurgie+RCC 85% N+ Réduction de 50% du risque de récidive locale A 4 ans SSP: 63% vs 80% (p:0,003) A 4 ans SSP: 63% vs 80% (p:0,003) SG: 71% vs 81% (p:0,007) Itergroup; JCO,18: ,2000 Itergroup; JCO,18: ,2000 Traitement Traitement

15 Stades avancés : IB2, IIA2, IIB, III, IV –RCC (CDDP 40mg/m2/sem) + Curiethérapie, –1999, US NCI : essais randomisés positifs Traitement Traitement Radio-chimiothérapie concomitante : standard

16 StudyNStageChemotherapy Regimen3-Year Overall Survival (%) GOG IIB-IVA1) Cisplatin/5-FU 2) Hydroxyurea 1)67 2)57 GOG IB bulky1)Cisplatin 2) NFT 1)83 2)74 SWOG IA2-IIA1) Cisplatin/5-FU 2) NFT 1)87 2)77 RTOG IIB-IVA1) Cisplatin/5-FU 2) NFT 1)75 2)63 GOG IIB-IVA1) Cisplatin 2)Cisplatin/5-FU/Hydroxyurea 3) Hydroxyurea 1)65 2)65 3)47

17 Meta-analyse (J. A. Green 2001)  19 essais randomisés, 4580 malades  RT-CT concomitante VS RT seule  12 avec CDDP, 7 sans CDDP ( hydroxyuree, bleomicyne, vincristine…)  Objectifs survie globale et SSR CL et à distance toxicité aiguë et tardive Green JA, Lancet 2001, 358, 781 Green JA, Lancet 2001, 358, 781

18  SSR : Bénéfice absolu de 16 %  SG : Bénéfice absolu de 12 %  Contrôle local  Taux des métastases à distance Bénéfice évident : RT-CT à base de CDDP Stades précoces de mauvais Pc Stades précoces de mauvais Pc Mise à jour 2005, 24 Essais, 21 publiés : confirme les résultats Meta-analyse (J. A. Green 2001)

19 Number of trialsHazard ratio (95% CI) Effect p value Heterogenlty p value Trial grouping Platinum Non platinum All ,12,13,20,26 4 6,11,14, ( ) 0.57 ( ) 0.61 ( ) < Meta-analyse (J. A. Green 2001)

20 Number of trials Treatment (events/patients) Control (event/patients) Odds ratio (95%CI) p Site of toxicity Haemoglobin White cell count Platelets Haematological not Otherwise specified Genitourinary Gastrointestinal Neurological dermatological ,13,25, , ,24,25 3 7,8, ,13, ,10,13,26 3 9,10, ,13 64/ / / /390 9/ /1106 3/653 15/836 30/796 74/979 2/874 5/391 18/941 40/941 2/484 11/ ( ) 2.21 ( ) 3.73 ( ) 8.60 ( ) 0.43 ( ) 2.22 ( ) 1.11 ( ) 1.09 ( ) 0.06 < < < Meta-analyse (J. A. Green 2001) Toxicités aigues grade 3 et 4

21 Chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante à la radiothérapie Beaucoup de controverses, séries hétérogènes (Méta analyse F. Tierney. Eur J Cancer 2003; 39:2470–86) Beaucoup de controverses, séries hétérogènes (Méta analyse F. Tierney. Eur J Cancer 2003; 39:2470–86) Comparaison avec Radiothérapie exclusive Comparaison avec Radiothérapie exclusive (pas un standard), globalement pas de bénéfice (pas un standard), globalement pas de bénéfice

22 Techniques d’irradiation RTH externe 2D  Photons de haute énergie  10 MV 2 fx AP/PA ou mieux 4 fx en boite 2 fx AP/PA ou mieux 4 fx en boite Englober le volume tumoral et les chaînes gg pelviennes L4-L5 ou L5-S1  trou obturateur Englober le volume tumoral et les chaînes gg pelviennes L4-L5 ou L5-S1  trou obturateur Les limites des fx latéraux selon l’extension à la TDM ou IRM Les limites des fx latéraux selon l’extension à la TDM ou IRM 46 Gy, 2Gy / Fraction, 5fractions/semaine 46 Gy, 2Gy / Fraction, 5fractions/semaine

23 Techniques d’irradiation RTH externe 2D

24 GTVt = tumeur primitive définie par l’examen clinique et l’IRM GTVn = basé sur TDM, IRM ou au mieux PET Scan au FDG RTH conformationnelle 3D RTH conformationnelle 3D GTVt GTVn

25 CTV = GTV + paramètres+ utérus+ une partie du vagin+ gg régionaux CTV vagin : si pas de lésions macro : 2 cm en dessous du col Si lesion macro 1/3 sup : ½ vagin Si lesion macro 1/3 sup : ½ vagin Si lésion macro en dessous du 1/3 sup : tout le vagin Si lésion macro en dessous du 1/3 sup : tout le vagin RTH conformationnelle 3D RTH conformationnelle 3D

26 CTV n : Si N0 : gg iliaques externes Si N : un relais au dessus des gg envahis Si envahissement du ligament utérosacré, ou parametre distal : inclure les gg présacrés Si lésions macros 1/3 inf vagin : inclure les inguinaux RTH conformationnelle 3D RTH conformationnelle 3D

27 Organes à risque Vessie (V60≤50%) Rectum (V60 ≤50%) Grêle (Dmax ≤ 50Gy) Têtes et cols fémoraux (V50≤10%) RTH conformationnelle 3D RTH conformationnelle 3D

28 IMRT IMRT Réduction toxicité gastrointetinale aigue Grade 1 : 75% Vs 34% (p=0,001) Grade 2 : 91% Vs 60% (p=0,002) Roeske JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:

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30 Curiethérapie 2 types de curiethérapie LDR : hospitalisation de qq jours HDR : ambulatoire (1frac/sem)

31 Curiethérapie - Curiethérapie utéro-vaginale ou vaginale - Curiethérapie utéro-vaginale ou vaginale - Traite la tumeur centropelvienne (Boost) - Césium 137, Iridium Applicateurs : Fletcher, Delouche, ring, syst de moulage - Projecteur de source

32 Curiethérapie

33 - Doses au niveau des points ICRU 58 vessie et rectum: - BED vessie pour 75 Gy LDR = 125 Gy - BED rectum pour 70 Gy LDR = 110 Gy Curiethérapie BED = total dose (1 + dose/fraction/(  /  ) - Dose : 80 Gy au point A

34 Recommendations for implementation of high dose rate 192Ir brachytherapy in developing countries by the Advisory Group of International Atomic Energy Agency ABS suggested doses of EBRT and HDR brachytherapy to be used in treating early and advanced cervical cancer

35 Recommendations for implementation of high dose rate 192Ir brachytherapy in developing countries by the Advisory Group of International Atomic Energy Agency

36 Curiethérapie

37 Nouvelles tendances Chimiothérapie néoadjuvante : essai EORTC55994

38 Nouvelles tendances  Nouvelles associations avec la RT: - CDDP+Tirapazamine - Carboplatine+Paclitaxel  Nouvelles drogues - Sels de platine : Carboplatine, Nedaplatine - Gemcitabine, Capecitabine  Nouvelles thérapies ciblées : anti cox2 (Celocoxib), anti VEGF (Bevacizumab), anti EGFR (Cetuximab, Erlotinib)

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