Bonnes pratiques de pharmacovigilance

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Cosmetovigilance RISQUES CLINIQUES ? Matériovigilance Infectiovigilance Anesthésiovigilance Biovigilance VIGILANCES Toxicovigilance Réactovigilance Hémovigilance Pharmacovigilance : contribue au bon usage du médicament Pharmacodépendance… Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Ensemble des effets néfastes,
Iatrogénése : Ensemble des effets néfastes, conséquence d’un traitement médicamenteux ou d ’un acte médical à visée diagnostique ou thérapeutique ou les infections acquises durant le traitement....maladies nosocomiales : dénutrition, dépression, escarre, confusion, régression, déshydratation. Taux de prévalence = 10 à 20% (6% à 10% infection nosocomiale) événement iatrogène médicamenteux nosocomial Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Iatrogénése : population hospitalisée dans 50 hôpitaux américains dossiers complications liées aux médicaments = 19% liées aux infections nosocomiales = 14% liées aux actes médicaux et chirurgicaux = 13% New England Journal of Medecine 1991aFeb. 7, 324 : 370-6 Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Causes de la iatrogénèse médicamenteuse : Rapport Queneau 1998

Hospitalisations  par an Nombre de journées d’hospitalisation dues à un effet indésirable (durée moyenne de séjour = 8,95 jours)  par an Incidence jour des effets indésirables est de 2% dont 1/3 graves Surcoût hospitalisation : 1500 € de plus / incident grave Hôpital 500 lits MCO , coût de l’iatrogénie = à €/an + les conséquences économiques (charges de soin, IH, IR) Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Iatrogénése médicamenteuse :
estimation du coût annuel national toutes causes confondues > 1.52 milliards €. Dont coût des hospitalisations provoquées par l’iatrogénèse médicamenteuse en 1988 = 230 millions € Assurance maladie. 2003 10 % patients hospitalisés subissent des effets indésirables (1.3 millions de patients dont décès/an) 12 % personnes âgées/urgences/ accident lié à la prise de médicaments 20% hospitalisation des personnes >80 ans: du à un accident iatrogénique 1.2 million de journées d’hospitalisation liées à la prise de médicaments coût estimé à 320 millions d ’euros (+ 39% !!!!!) Bonnes pratiques de pharmacovigilance

iatrogénèse médicamenteuse nosocomiale :
Réactions d’intolérance impondérable aux USA (1994) :  6.7 % des traitements délivrés à l’hôpital  réactions sévères  % d’accidents mortels  décès Mortalité par intolérance médicamenteuse au 6ème rang des causes de mortalité après les maladies cardiovasculaires, mais avant les affections respiratoires En dehors de toutes erreurs de prescription ou d’utilisation JAMA 1998,279, Bonnes pratiques de pharmacovigilance

iatrogénèse médicamenteuse : service d’onco-hématologie pédiatrique (Lyon) prévalence 65% la 1/2 évitable 16% d’évènements graves 68% nécessité d’une prise en charge médicamenteuse supplémentaire allergie serait l’événement iatrogène le plus évitable, ainsi que ceux dus aux erreurs de médications 5% allergies dues aux PSL Thérapie 2001, vol.56, n°6, pp Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Iatrogénése médicamenteuse :
11 septembre tous les 2 mois EIG liés à une erreur médicamenteuse sont répartis et dilués sur tout notre territoire national……. catastrophes en miettes absence de médiatisation, alors que le bilan annuel en termes de préjudice humain est très largement supérieur à celui occasionné par des "catastrophes" hypermédiatisées telles que l’explosion de l’usine AZF, l’accident du Tunnel du Mont Blanc, le crash du Concorde : , Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Pour lutter contre la Iatrogénèse
Vigilances Enquête de pratique, audit Démarche qualité du circuit du médicament, informatisation du circuit du médicament (1%) Contrat de bon usage Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Pourquoi a t’on besoin de la pharmacovigilance? Essais cliniques : évaluation imparfaite car population restreinte  triée, trop bien définie Pharmacologie animale explore le mécanisme d’action, la toxicité non mise en évidence. Peu de médicaments / patient, exclusion enfants, femmes enceintes, pharmacocinétique des patients âgés, yaourt, purée, exposition au soleil (côte d’azur). Effets non détectables (interactions médicamenteuses, problèmes hépatiques, rénaux, accidents hémorragiques, déficit en G6PD, exposition au soleil, allergies…) Quand nouveaux médicaments mis sur le marché  nouvelles populations  6 à 12 mois pour voir apparaître accidents (1/ traitements) Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Comment se comporte le médicament en pratique de prescription courante = Vraie vie ? Réponse à cette question = suivi post-AMM des médicaments soit par la pharmacovigilance Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Exemples Thalidomide®…sédatif Ro-accutane®…acné Teldane®…antihistaminique Staltor®…hypocholestérolémiant Vioxx®...antiCOX-2 diéthyl-stilbestrol ou distilbène® …Cancer vaginaux hormone de croissance…Maladie de Creutzfeld Jacob produits sanguins… SIDA … Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Mécanismes de survenue Nocebo Toxique : dose et/ou durée Surdosage Exagération de l’effet pharmacologique Effet pharmacologique non recherché Idiosyncrasique : caractéristiques propres au patient Pharmacogénétique (métabolisme, cibles des mdts) Variations inter-individuelles PK-PD Immuno-allergique Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Nocebo essais cliniques, placebo. Essais comparatifs, portant sur des nombres suffisants de sujets. Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Toxique Lié à la dose et/ou à la durée (et qui surviendrait chez tous les malades si on augmentait suffisamment la dose) favorisé par un éventuel surdosage, relatif le plus souvent, ou absolu. exagération de l'effet recherché. (hypoglycémiant, anticoagulant). indirectement liés à l'effet recherché du fait de la présence, au niveaux d'organes multiples, de sites d'action semblables à celui qu'on vise, et se produisent du fait d'une sélectivité imparfaite des molécules existantes : ainsi, un bloqueur adrénergique alpha prescrit pour agir sur le sphincter de la vessie va, au moins occasionnellement, agir sur les vaisseaux et diminuer la tension artérielle ; un médicament prescrit pour obtenir un effet cholinomimétique central induira non rarement une hyper sialorrhée ; manifestation d'un effet du médicament qui n'a rien à voir avec l'effet utile, recherché ; si effet gênant, le médicament ne sera mis sur le marché que si on a jugé que sa fréquence et sa gravité sont acceptables, compte tenu du bénéfice apporté. Bonnes pratiques de pharmacovigilance

médicaments à marge thérapeutique étroite. anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium, primidone ; - digitaliques : digoxine, digitaline ; - théophyllines ; - quinidiniques ; - anticoagulants oraux ; - diurétiques (surtout chez les patients très âgés) … Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Idiosyncrasique patients qui présentent une particularité, qui s'avère souvent, génétique, mais, chez ces sujets particuliers, il s'agit en général d'effets dose-dépendants. Immuno-allergique Survenant après une sensibilisation de plusieurs jours, ou lors d'un nième contact, et témoignant d'une tentative de protection de l'organisme contre une substance qui lui étrangère ou contre une structure de l'organisme sur laquelle s'est fixé le médicament. Ces réactions immunitaires relèvent de mécanismes intimes variés, et on ne peut pas en prévoir l'existence par l'expérimentation animale, ni prévoir chez quels sujets (hormis ceux qui l'ont déjà présenté une fois) particuliers ils se développeront, certains sujets se sensibilisant, d'autres non. Leurs manifestations sont souvent cutanéo-muqueuses (urticaire, angioedeme, éruptions variées) mais aussi bronchiques ou vasculaires (hypotension, choc), hépatiques, rénales, hématologique (destruction des éléments du sang), ou générales (fièvre, maladie sérique, etc...). La seule prévention possible passe par l'interrogatoire sur le passé médicamenteux. Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Les effets indésirables qui amènent le plus souvent à l'hôpital sont : ? Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Les effets indésirables qui amènent le plus souvent à l'hôpital sont : les hémorragies sous anticoagulants, obtenir un effet stable surveillance correcte avec de tels médicaments variabilité individuelle est importante, interactions nombreuses, n'est pas facile. les atteintes digestives (souvent hémorragiques) liées aux AINS. bonne partie de ces effets serait évitable, les traitements continués « à vie » par des sujets âgés (avec l'aide de leur médecins et de leurs pharmaciens), alors qu'il est clair qu'ils sont certainement efficaces sur les douleurs lors des poussées d'arthrose mais qu'il n'est pas du tout démontré qu'ils soient utiles entre ces poussées, ou en tous cas plus utile que des antalgiques ayant moins de risques Bonnes pratiques de pharmacovigilance

1953 synthèse, aucune propriété pharmacologique utile
Thalidomide® 1953 synthèse, aucune propriété pharmacologique utile ère indication : épilepsie mais pas d’efficacité clinique prouvée sauf propriété sédative et prévention nausée- vomissement au cours de la grossesse (très faible toxicité aiguë animale) ers effets indésirables---hypothyroïdie, neuropathie 1961  incidence malformation des membres chez le nouveau né (phocomélie) 5000 à cas 1964 découverte fortuite de ses effets dans l’érythème noueux, propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices 1986 ATU, réactions lépreuses, aphtoses sévères, lupus érythémateux, réactions chroniques du greffon contre l’hôte RENFORCEMENT (2 espèces animales) EXIGENCES TERATOGENESE AVANT OCTROI AMM PREMIERS ORGANISMES CHARGES DE LA PHARMACOVIGILANCE Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Exemples : Arrêt de commercialisation pour pharmacovigilance

But de la pharmacovigilance - prévention, - mieux connaître les effets nocifs des médicaments - mieux les éviter, - réduction de la iatrogénèse médicamenteuse. - évaluation des circonstances de survenue Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Mesures réglementaires Modifications du RCP effets indésirables contre-indications (facteurs de risque) mises en garde et précautions d ’emploi interactions médicamenteuses Modifications des posologies (Lamictal*) modalités d ’administration (Eprex*) conditionnements (BZD) Suspension ou retrait d ’AMM Mise en place d’un plan de gestion du risque Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Basée sur la notification spontanée
devoir, déclaration obligatoire Infirmier Aide soignant Manipulateur radiologie Médecin Pharmacien Sages-femme Dentiste Préparateur Patient Bonnes pratiques de pharmacovigilance

De : façon immédiate (urgence) Quoi : pas nécessaire d’avoir fait la prescription, c’est la constatation de l’effet qui prime, même s'il ne s'agit que d'une suspicion. tout autre effet jugé pertinent (grossesse, allaitement, interactions). Si on ne le fait pas… Article L 518 du CSP Jusqu’à 7600 € d’amende et/ou 3 mois d’emprisonnement Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Quels supports ? E01-I AQ 133 Fiche de déclaration officielle CERFA Téléphone : poste 2508 , fax 26 39 Déclaration immédiatement et l'envoyer au CRPV du C.H.U. de Brest (tél : , fax : fax : ). … Bonnes pratiques de pharmacovigilance

CORRESPONDANT LOCAL HOSPITALIER
En pratique CORRESPONDANT LOCAL HOSPITALIER Coordination des vigilances et gestion des risques Recommandations de Bon Usage, Etudes ciblées via la COMEDIMS AFSSAPS Notification -Mise en place de mesures correctives ou prévention PATIENT CRPV Analyse du cas Littérature Cas de la base nationale Imputabilité Professionnel Constat d’un effet indésirable Notification Retour d’info Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Documentation qualité Bonnes pratiques de pharmacovigilance

un patient un notificateur un effet indésirable un médicament Complété par un compte rendu d’hospitalisation Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Effet indésirable Réaction nocive, non voulue - à posologie thérapeutique, normalement utilisée chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic, le traitement d’une maladie, la modification d’une fonction physiologique. - ou résultant d’un mésusage (utilisation non conforme aux recommandations du RCP ) du médicament ou produit : Domaine couvert: surveillance post AMM (phase IV), ATU, homéopathique, insecticides, et acaricides, lentilles de contact Bonnes pratiques de pharmacovigilance

EFFET INDÉSIRABLE ATTENDU OU LATÉRAL observés chez la plupart des patients ex : sécheresse buccale observée avec les anti-cholinergiques survenue est à priori en rapport avec une propriété pharmacologique connue du principe actif. EFFET INDÉSIRABLE INATTENDU Nature, sévérité, ou évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP ou le Vidal®, Imprévisible (suivi post-AMM) Sans relation avec la dose Rare Peut révéler des facteurs de risque Souvent inévitable Incidence faible – mortalité possible réactions allergiques réactions idiosyncrasiques (déficit enzymatique) manifestations d’expression différée (Distilbène, suicide, troubles psychiatriques) Bonnes pratiques de pharmacovigilance

En fonction de leur gravité EFFET GRAVE : décès, invalidité, incapacité, hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, mise en jeu du pronostic vital, se manifestant par anomalie ou malformation congénitale jugé comme tel toute manifestation clinique grave résultant d’un surdosage accidentel ou volontaire Bonnes pratiques de pharmacovigilance

ABUS : usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments (substances psychoactives), accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives (pharmacodépendance/pharmacovigilance) MÉSUSAGE : Usage inapproprié par rapport aux données de référence ou en dehors des indications autorisées Prise d’un traitement par erreur à la place d’un autre Cpr de bromazepam / dextropropoxyphène-paracétamol (forme similaire) Sérum physiologique/chlorhexidine Atropine/Adrénaline Vit K1 0,2ml et 1ml Bonnes pratiques de pharmacovigilance

EFFET GRAVE EFFET INDÉSIRABLE INATTENDU ABUS MÉSUSAGE Bonnes pratiques de pharmacovigilance

TOUT CAS DE SURDOSAGE TOUTE EXPOSITION AU COURS DE LA GROSSESSE OU DE L’ALLAITEMENT TOUT AUTRE EFFET OU SITUATION AYANT UNE CONSÉQUENCE NÉFASTE, POTENTIELLE OU AVÉRÉE POUR LA SANTÉ TOUTE OBSERVATION DE PERTE D’EFFICACITÉ (VACCIN, CONTRACEPTIFS TOUT EFFET QU’ILS JUGENT PERTINENT DE DÉCLARER Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Bâillement : parfois un effet indésirable d’un médicament 28 notifications spontanées Antidépresseurs, Antiépileptiques… Hyperkalièmie dû à l’ALDACTONE  Du 01/2000 au 12/2004 …….. 74 notifications, 5 DC Abus de Tryptans Augmentation des doses quotidiennes ou durée céphalées chroniques induites Effets indésirables cardiaques Mifégyne Utilisation par voie vaginale au lieu de voie orale 4 cas mortels de septicémie Érythème pigmenté fixe dû au paracétamol, sulfamides, cyclines Zone inflammatoire limitée Hyperpigmentation résiduelle Bonnes pratiques de pharmacovigilance

La Pharmacovigilance : comment ça marche ?
centralisé pour les décisions administratives et politiques et décentralisé pour les missions d’évaluation AFSSAPS anime, coordonne, définit principales orientations Commission nationale de pharmacovigilance évalue le rapport bénéfice risque du médicament, propose des mesures destinées à prévenir ou faire cesser les incidents Commission technique de pharmacovigilance analyse les enquêtes (50/an) / risque médicamenteux, 31 centres régionaux de pharmacovigilance réseau chargé de recueillir et valider les observations d’effets indésirables, expertise. Patients, Professionnels de santé, industriels Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Les centres régionaux de Pharmacovigilance Recueil
Sous notification en pharmacovigilance Manque d’information sur les objectifs ressenti comme administratif long et compliqué Sanction non connue évaluation des effets indésirables : effets indésirables (1999) recueillis - dont 7835 sont graves (4,7%) « je suis étonné de la posologie de tel médicament » « puis je délivrer tel médicament à une femme enceinte ? (911 femmes enceintes 42 CI 4.6%) » une partie est transmise à l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Existence d ’un correspondant du CRPV pour les MDS, - rôles :
Règles particulières à la pharmacovigilance exercée sur les Médicaments Dérivés du Sang. Existence d ’un correspondant du CRPV pour les MDS, - rôles : dispensation, traçabilité des MDS depuis leur réception jusqu’à leur administration aux patients, enregistrement et conservation des informations relatives à la prescription, dispensation et administration. - reçoit et transmet sans délai au CRPV les déclarations d’effets indésirables susceptibles d’être dû à un MDS. - participe à la sécurité virale - autres: - double déclaration hémovigilant et pharmacovigilant si administration de MDS ou de PSL - participe aux travaux du Comité Sécurité Transfusion Hémovigilance. Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Signalement d ’un défaut qualité sur un médicament
Toute personne constatant un défaut qualité, susceptible d’entraîner un risque pour la santé publique : contamination microbiologique, corps étranger conditionnement défectueux, erreur d’étiquetage… conserver les échantillons incriminés Exemples : erreur de conditionnement dans une plaquette de contraceptif oral (placebo à la place du principe actif) Loxen® : cp friable (modif chaîne de conditionnement) Kardégic « vert » Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Tordre le coup à "allergie à l’iode " L’allergie à l’iode en tant que telle n’existe pas Réactions immunologiques induites par les produits iodés ne sont pas dues à l’iode mais au complexe moléculaire dans lequel il est inclus. Produit de Contraste Iodé et désinfectants iodés (CI à disparue) Allergène impliqué inconnu (PCI ex viscosité, osmolarité) ou connu (antiseptique iodé ex polyvidone iodée) Allergie aux poissons et aux crustacés (allergènes types tropomyosine de la crevette ou parvalbumine de la morue) Plus intéressant de préciser le type de réaction et le produit incriminé Bonnes pratiques de pharmacovigilance

Presque tous les hommes meurent de leurs remèdes et non pas de leurs maladies. Le Malade imaginaire (1673) Molière Bonnes pratiques de pharmacovigilance

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