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METABOLISME DU FER ET APPLICATION A L’HEMOCHROMATOSE Journée DES Lille, le 11/04/2013.

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1 METABOLISME DU FER ET APPLICATION A L’HEMOCHROMATOSE Journée DES Lille, le 11/04/2013

2 PLAN I/ Métabolisme du fer 1)Absorption 2)Recyclage 3)Transport plasmatique 4)Utilisation 5)Stockage 6)Homéostasie du métabolisme du fer II/ Application à l’hémochromatose 1) Hémochromatose HFE de type I 2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV 3) Hémochromatose acquise Plan

3 Répartition du fer Fer indispensable à la vie cellulaire L’homéostasie du fer repose sur un contrôle très précis de : –la résorption intestinale –son exploitation pour l’érythropoïèse –son recyclage à partir des érythrocytes –ses réserves dans les hépatocytes et macrophages 70% forme heminique Pertes de fer = apports =2mg/j Liées aux desquamations digestives et cutanées + pertes urinaires (faible), excrétion biliaire et sudation

4 Absorption du fer 2 mg/j =10 % d’une alimentation normale hème-oxygénase ++ villosités des entérocytes du duodénum HCP: Heme Carrier Protein / Dcytb : ferrireductase / DMT1: Divalent Metal Transporter 1

5 Recyclage du fer Les macrophages en particulier ceux présents au niveau du foie et de la rate assurent stockage et recyclage du fer à partir des hématies sénescentes Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonction de la demande en fer La sortie du fer du macrophage est assurée par la ferroportine. La ceruloplasmine oxyde le fer ferreux en fer ferrique.

6 Transport plasmatique du fer Le fer provenant des entérocytes (5%) et le fer provenant de l’hémolyse (95%) sont pris en charge par la transferrine qui distribue le fer vers les lieux d’utilisation (moelle osseuse ++) ou de stockage (foie ++) - Synthétisée par l'hépatocyte, norme entre 1 et 3 g/l - Chaque molécule peut transporter deux molécules de Fe 3+ - Physiologiquement les molécules de transferrine sont saturées au tiers un CST à 33 % et une CTF de 45 à 75 micromoles/l

7 Utilisation du fer Le complexe fer-transferrine est capté à 70 % au niveau de la moelle osseuse TFR1 = récepteur de la transferrine, exprimé par les cellules se multipliant rapidement STEAP3 a un rôle de réductase qui permet au fer de se lier au DMT1, puis de se diriger vers le cytosol pour la fabrication de l’hème Le complexe récepteur à la transferrine- transferrine est alors recyclé et réexternalisé sur la membrane cellulaire, la transferrine étant secondairement relarguée Par toutes les cellules de l’organisme : ++ compartiment hématologique pour l’érythropoïèse

8 Stockage du fer Foie et rate +++ Le foie joue un rôle majeur dans l’homéostasie du fer, dans des états de surcharges les hépatocytes deviennent le site majeur de dépôts de fer, entraînant des lésions tissulaires progressives, une cirrhose ou encore un carcinome hépatocellulaire Représenté par la ferritine Une molécule de ferritine peut stocker 4500 atomes de fer, sa chaîne H a une activité de ferroxydase et assure ainsi l’incorporation d’atomes de fer trivalent

9 Rôle de l’hepcidine Rôle majeur dans la régulation, régulateur négatif de l’absorption du fer et du recyclage par les macrophages Produite par le foie L’hepcidine se lie à la ferroportine et entraine l’internalisation de ce complexe Diminution du fer plasmatique Gène hamp

10 Régulation de l’hepcidine

11 Système IRE/IRP L’IRE est une séquence nucléotidique qui peut être retrouvée sur des zones non traduites de ARNm comme celle de la ferritine ou du recepteur de la transferrine L’IRP est une protéine à centre fer- soufre qui a la capacité d’interagir avec l’IRE en fonction de la quantité de fer IRE= iron responsive element IRP= iron regulatory protein R° ADN

12 PLAN I/ Métabolisme du fer 1)Absorption 2)Recyclage 3)Transport plasmatique 4)Utilisation 5)Stockage 6)Homéostasie du métabolisme du fer II/ Application à l’hémochromatose 1) Hémochromatose HFE de type I 2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV 3) Hémochromatose acquise Plan

13 2 mécanismes physiopathologiques Entrée excessive de fer dans la cellule Diminution de la sortie de fer de la cellule 2 mécanismes physiopathologiques Déficience en Hémochromatose= surcharge chronique en fer d’origine génétique

14 HFE Non HFE Les hémochromatoses résultent d’une carence absolue ou relative en hepcidine/ferroportine par atteinte du gêne même ou d’un gêne impliqué dans la cascade moléculaire de la synthèse d’hepcidine/ferroportine Les hémochromatoses génétiques

15 PLAN I/ Métabolisme du fer 1)Absorption 2)Recyclage 3)Transport plasmatique 4)Utilisation 5)Stockage 6)Homéostasie du métabolisme du fer II/ Application à l’hémochromatose 1) Hémochromatose HFE de type I 2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV 3) Hémochromatose acquise Plan

16 Hémochromatose HFE-1 Epidémiologie: Maladie autosomique récessive Prévalence de l’hémochromatose = entre 51 et 64 pour [1] Prévalence des homozygotes C282Y = entre 0,4 et 9,2% [1] Gradient nord-sud homozygotie est une condition nécessaire mais non suffisante pour que se développe une surcharge en fer Pénétrance variable [1]HANSON EH, IMPERATORE G, BURKE W. – HFE gene and hereditary hemochromatosis: a HuGE review. Human Genome Epidemiology.Am J Epidemiol 2001;154(3):

17 L'hémochromatose HFE= forme la plus fréquente et la plus modérée de surcharge génétique en fer. liée à la mutation C282Y, à l'état homozygote, de la protéine HFE sur chromosome 6 Plus de 30 mutations: la plus fréquente (de 75 à 100% des malades) déficit de la production hépatocytaire d'hepcidine lié à la mutation HFE. Hémochromatose HFE-1

18 3 mécanismes de la surcharge = Hyper absorption digestive de fer Libération excessive fer macrophagique provenant de l'érythrophagocytose Augmentation de la concentration plasmatique du fer avec hyper saturation de la transferrine et apparition du FNLT (fer non lié à la transferrine) Conséquences de la diminution de l’hepcidine Accumulation progressive de fer dans les principaux parenchymes (foie, pancréas, cœur, articulations, gonades)

19 apparition de fer non lié à la transferrine (FNLT ou NTBI) au cours des surcharges en fer. FNLT quasiment indétectable à l’état normal. Apparaît quand CST > 80% Avidité hépatique (70%), endocrine (pancréas, gonades) et myocardique du FNLT. NTBI (non-transferrin bound iron) FNLT

20 mutation HFE-1:au niveau entérocytaire À l’état physiologique: protéine HFE présente de façon majoritaire au niveau cryptiques rôle de signalisation du niveau du stock en fer par l’intermédiaire du trio HFE- β2microglobuline-récepteur de la transferrine de type 1. mutation C282Y: défaut de lien physique entre le trio protéique HFE-β2-RpTf1 perception anormalement basse du stock en fer de l’organisme Hyperabsorption du fer par entérocytes apicaux Rôle incertain d’une anomalie de programmation cryptique duodénale

21 PLAN I/ Métabolisme du fer 1)Absorption 2)Recyclage 3)Transport plasmatique 4)Utilisation 5)Stockage 6)Homéostasie du métabolisme du fer II/ Application à l’hémochromatose 1) Hémochromatose HFE de type I 2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV 3) Hémochromatose acquise Plan

22 mutation homozygote HJV chr1 surcharges en fer Précoce: avant 30 ans, Atteinte cardiaque et gonadique +++ HJV: sur membrane hépatocytaire en réponse à la fixation de BMP sur son récepteur action sur le contrôle de l’expression de l’hepcidine voie de transduction BMP/SMAD Action sur gène de l’hepcidine HAMP1 hepcidine anormalement basse Représentation schématique des voies de signalisation contrôlant l’expression du gène de l’hepcidine. BMP : bone morphogenic proteins ; BMPRI et II : récepteurs des BMP ;TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; IL6 : interleukine 6 ; Smad : mothers against decapentaplegic homolog ; P : phosphorylation ; HIF : hypoxia inducible factor ; C/EBPα : CCAAT/enhancer binding protein alpha. Hémochromatose juvénile type 2A atteinte hémojuvénile (HJV) HAMP1

23 Hémochromatose juvénile type 2A atteinte hémojuvénile (HJV)

24 Mutation gène hepcidine: HAMP1 chr 19 HAMP hepcidin antimicrobial peptide Hémochromatose juvénile type 2B atteinte hepcidine

25 Maturation, migration de la crypte vers la villosité Tableau superposable à Hémochromatose HFE Atteinte du Rp2Tf Exceptionnelle Hémochromatose type 3 mutation Rp2Tf

26 altération de la fonction d’excrétion de la ferroportine Principalement exprimée au niveau des macrophages: Prédominance macrophagique des dépôts sidériques Hémochromatose type 4 mutation de la ferroportine

27 Autosomique dominante 36 mutations différentes Altération de la fonction récepteur de la ferroportine Passage plasmatique du fer augmenté (par absence de contrôle négatif) Prédominance macrophagique de la surcharge en fer FPN Ou maladie de la ferroportine Hémochromatose type 4 mutation de la ferroportine TYPE B = mutation de la ferroportine (gène FPN) qui la rend résistante à l’hepcidine: plasma

28 Hémochromatose: génotype-phénotype Type 1 et 3: augmentation lente et progressive de CST avec l’âge Type 2 ou hémochromatose juvénile: déficit majeur de synthèse d’hepcidine et d’une surcharge en fer extrêmement précoce

29 PLAN I/ Métabolisme du fer 1)Absorption 2)Recyclage 3)Transport plasmatique 4)Utilisation 5)Stockage 6)Homéostasie du métabolisme du fer II/ Application à l’hémochromatose 1) Hémochromatose HFE de type I 2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV 3) Hémochromatose acquise PLAN

30 résulte, soit d’un apport exogène en fer très excessif - transfusions sanguines (1CG apporte 250 mg de fer pour lesquels il n’existe aucun moyen d’élimination actif avec intérêt d’un traitement chélateur) - régime alimentaire anormalement enrichi en fer), soit secondairement à une pathologie associée, telle que l’hémolyse. Hémochromatose acquise ou secondaire

31 dans la thérapie transfusionnelle chronique par exemple (dans la thalassémie majeure, etc.), les concentrations plasmatiques de l’hepcidine sont élevées. L’augmentation de la saturation de la Tf en fer entraîne l’activation de la voie HFE-TfR2 et la surcharge en fer tissulaire augmente la synthèse de BMP6, stimulant la synthèse d’hepcidine. En revanche, dans le cas d’une dysérythropoïèse non transfusée (par exemple, la thalassémie intermédiaire ou les syndromes myélodysplasiques de bas grade), la synthèse d’hepcidine est réprimée, entraînant une augmentation de l’absorption intestinale et une surcharge en fer hépatocytaire. Hémochromatose acquise ou secondaire

32 Perspectives thérapeutiques L’avenir… Des agonistes de l’hepcidine permettront de prévenir la surcharge en fer des hémochromatoses.

33 CONCLUSION Les connaissances sur l’homéostasie du fer ont considérablement progressé ces dernières années Il est probable que dans les années à venir, les approches génomiques et les études de la biologie des systèmes permettront de progresser encore dans la connaissance du métabolisme du fer Le développement de nouveaux chélateurs du fer permettra une meilleure prise en charge des surcharges en fer Conclusion


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