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LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER.

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1 LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER

2 Le Métabolisme du fer

3 Synthèse de lhème Fer = élément paradoxal Indispensable à la vie Toxique Transport de O 2 Respiration cellulaire Fonctions vitales Synthèse dADN Radicaux libres Existe sous deux formes Fe 2+ Fe 3+ peu solubles au pH physiologique Métabolisme xénobiotiques …

4 Circulation Pertes 1-2 mg/J Absorption 3 mg Utilisation 300mg mg/J ferritine Stockage Utilisation 1-2 mg/J 300 mg 2,5 g 1,6 g Le fer dans lorganisme 4-5g

5 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf Hème HCP1 DMT1 DAP

6 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème ? Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf HCP1 DMT1 DAP Ferritine

7 DMT1 / NRamp2 -Transporteur membranaire de cations métalliques divalents Fe 2+, Zn 2+, Mg 2+, Cu 2+ -Conservation au cours de lévolution : protéines similaires chez les vertébrés, µorganismes, insectes, plantes -2 isoformes DMT1- IRE duodénum DMT1 non IREendosome -Expression fortement inductible par la carence en fer Natural Resistance Associated Macrophage Protein

8 DAP (DMT1 associated protein) - Expression majoritaire dans lintestin et le colon - Co-localisée avec DMT1- IRE dans le duodénum - DAP interagit avec DMT1- IRE - Régulation post-transcriptionnelle par le fer intracellulaire

9 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION DMT1 Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème ? Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf HCP1 DAP

10 HCP1 (Heme Carrier Transporter 1) HCP1 serait le transporteur du fer héminique – Chez le rat identification dune protéine localisée au niveau e de la bordure en brosse du duodénum – Médie le transfert du fer héminique quand exprimée dans les cellules HeLa et les oocytes de xénopes – HCP1 est régulée par le statut en fer : déficit en fer protéine localisée au pôle apical entérocytes surcharge en fer protéine migre vers le cytoplasme – HCP1 mRNA fortement exprimés dans le duodénum régulés par lhypoxie mais pas par le fer

11 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION DMT1 Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème ? Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf HCP1 DAP

12 La Ferritine – Hétéropolymère de 24 sous-unités, assemblées en sphère creuse pouvant contenir 4000 atomes de fer sous forme Fe3+ - Deux types de chaînes polypeptidiques: H (heart ou heavy) et L (liver ou light) Synthèse dans toutes les cellules Variation du rapport H/L selon les tissus - Propriétés physico-chimiques différentes Chaîne H activité ferroxydase (Fe 2+ Fe 3+ ) Chaîne L catalyse la formation du noyau Fe 3+

13 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION DMT1 Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème ? Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf HCP1 DAP

14 La Ferroportine – Transporteur membranaire (9 ou 10 domaines) Sortie du fer au pôle basolatéral de lentérocyte Sortie du fer des macrophages – La ferroportine serait la seule protéine dexport du fer – Expression majoritaire dans les entérocytes, les macrophages du foie et de la rate, le placenta – Expression contrôlée par lhepcidine LHéphaestine – Oxydation Fe2+ Fe3+ – Famille des oxydases Cu-dépendantes 50% à céruloplasmine

15 LABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés ABSORPTION DMT1 Fe 2+ DCYTB Fe 3+ Ferritine ? Ferroportine Héphaestine Hème ? Fe 2+ Biliverdine HMOX1 + apoTfholoTf HCP1 DAP

16 La Transferrine surcharge tissulaire et/ou dommages cellulaires – Synthétisée et sécrétée par le foie – Deux sites de fixation pour Fe 3+ – Conditions N : Saturation 30% – Capacité de fixation saturée apparition de fer libre diffusion passive ou ?

17 Fe 2+ Tf R Circulation sanguine Cellule IREG-1 Endosome Acidification Transferrine Apo-Tf Recyclage Fe3+ Fe 2 + DMT1 Ferritine Mitochondrie Captation du fer par les cellules utilisatrices

18 Récepteurs de la Transferrine - Glycoprotéine homodimérique transmembranaire - Présente à la surface de tous les types cellulaires - Fixe 2 molécules de transferrine TfR1 TfR2 - 66% de similitude avec TfR1 - Exprimé principalement dans le foie - Affinité de la transferrine 30 fois plus faible

19 Fe 2+ Tf R Circulation sanguine Cellule IREG-1 Endosome Acidification Transferrine Apo-Tf Recyclage Fe3+ Fe 2 + DMT1 Ferritine Mitochondrie Captation du fer par les cellules utilisatrices Synthèse de lhème Biogénèse des Fe-S

20 Régulation de la synthèse de protéines clés du métabolisme du fer

21 FOIE Internalisation et dégradation de la ferroportine lysosome Inhibition de lexport DMT1 ferritine Homéostasie du fer dans lorganisme HMOX1 GR sénescent Fe2 + Hepcidine 25 aa Inflammation Fe ? HJV HFE TfR2 IL6

22 Classification des surcharges en fer héréditaires généralisées

23 Les formes juvéniles Autosomiques récessives Type I HFEType 3 TfR2 Autosomique dominante Type 4 SLC40A1 (ferroportine) Les formes adultes Type 2A HJVType 2B HAMP

24 LHEMOCHROMATOSE de Type I - Maladie héréditaire monogénique - Transmission autosomique récessive - Fréquence 3-5 en Europe du nord - Hyperabsorption intestinale du fer surcharge généralisée - Trois phases : Phase de latence Expression biologique FeS CS transitoire puis permanente Ferritine Maladie clinique ans chez lhomme

25 Arthralgies Mélanodermie Cardiopathie CirrhoseHépatocarcinome HEMOCHROMATOSE : TABLEAU CLINIQUE Atteintes endocriniennes multiples

26 - Diagnostic : signes chroniques peu caractéristiques Asthénie Arthralgies Elévation modérée des transaminases - Traitement : soustractions sanguines Volume soustrait et rythme Bénéfices liés à la précocité du diagnostic Mise en place précoce Espérance de vie du malade = Espérance de vie de la population

27 HEMOCHROMATOSE de Type I ATG p.Cys282Tyr TGAAATAAA - Gène HFE (Feder et al.1996) - Chromosome 6 en 6p.22.2

28 93% 95% 77% 73% 69% 68%44% 81% 89% 91% 100% 85% Homozygotie p.Cys282Tyr chez les hémochromatosiques

29 ATG p.Cys282Tyr TGA AATAAA p.Glu168X p.Trp169X Autres mutations de HFE1 IVS3 + 1G T p.Gln283Pro - E168X (1,16%) et W169X (0,2%) – Nord de lItalie - mutations privées p.His63Asp p.Ser65Cys

30 Polymorphismes de HFE1 - p.Ser65Cys : Fréquence : 3,3 % p.Cys282Y / p.Ser65Cys : données - p.His63Asp : Exclusive de p.Cys282Tyr Fréquence : 16 % p.Cys282Tyr /p. His63Asp : 2,5% Susceptibilité à la surcharge en fer Surcharge en fer < homozygotes p.Cys282Tyr Hémochromatose type I

31 PROTEINE HFE 3 1 SSSS 2 C282Y S 2M - Protéine HFE HLA Classe I- like - Localisation : Entérocytes indifférenciés Foie Macrophages - Routage à la membrane : liaison à la 2M - Mutation p.Cys282Tyr : liaison HFE - 2M - Complexe HFE- TfR1 de laffinité du récepteur pour son ligand de lentrée du fer dans la cellule « HFE sensor » ??

32 HEMOCHROMATOSE TYPE 3 - Transmission autosomique récessive, - Tableau clinique similaire à lhémochromatose type I - Gène TfR2 - localisé en 7q22 - Protéine TFR2 : Pas de régulation par le fer intracellulaire Pas dinteraction avec HFE - Rôle dans le métabolisme du fer ? Absence de gène fonctionnel = surcharge en fer - Mutations décrites dans familles dorigine sicilienne, italienne, portugaise, française

33 HEMOCHROMATOSE TYPE 4 - Transmission autosomique dominante - Anomalie biologique : Hyperferritinémie majeure Saturation Tf normale, subnormale Précoce - Histologie : Dépôts de fer prédominent dans les cellules de Küpffer - Hémochromatose de type 4 ou Syndrome ferroportine Fréquence non négligeable Pronostic plus favorable

34 Ala77Asp Trp158Leu Val162del Asp181Val Asn185Asp Gly204Ser Arg371TrpGly490Asp Gly80Ser Arg88Gly Asn144His Asp157Gly Gln182His Gly323Val - Gène SLC40A1 localisé en 2q32 : nombreuses mutations HEMOCHROMATOSE TYPE 4 - Mutation perte de fonction Entérocyte pas de conséquence Macrophage Anémie abs intes Fe surcharge en fer - Mutation résistance à lhepcidine expression en continu de ferroportine dans lentérocyte

35 HEMOCHROMATOSES JUVENILES - Pathologie rare, transmission autosomique récessive - Début précoce, évolution rapide Troubles endocriniens et myocardiopathie - Expression identique dans les deux sexes - Type 2A - Type 2B

36 HEMOCHROMATOSE JUVENILE TYPE 2A - Gène HJV codant lhémojuvénile - Protéine de 426 AA comportant plusieurs domaines fonctionnels :. Transmembranaire. RGM (« repulsive guidance molecule »; guidage des neurones ). Von Willebrand « like » - Fonction biologique inconnue Inter-action entre Hémojuvéline et Hepcidine Sujets mutés = hepcidine indétectable dans les urines

37 Exon Exon 1Exon 3 Exon 4 ATG N269fsX311 R288W R335Q I222N E302K C361R G319fsX341 N372D G250V G320V R385X V74fsX113 G99V D149fsX245 C80R R176C S85P R131fsX245 W191C G99R A168D S205R L101P F170S H180R S105L D172E hémojuvéline Protéine prédite par Pfam GRPRGDvWD GRP : Protéine riche en glycine RGD : Arginine – Glycine – Acide Aspararartiqueartique vWD : domaine von Willebrand like

38 HEMOCHROMATOSE TYPE 2B - gène HAMP HEPCIDINE Hepcidine : régulateur central de lhoméostasie du fer précocité et gravité des hémochromatoses liées aux taux résiduels dhepcidine - Peptide antibactérien de 25 AA, riche en cystéine - 5 mutations homozygotes décrites

39 DIAGNOSTIC Cs transferrine Et/ou ferritine HFE Hétérozygotie composite HFE Syndrome ferroportine Syndrome dysmétabolique Cs > 65% Cs % Type 2A ou 2B Type 3 TfR2 Type 1 mutation? Digénisme ? Syndrome ferroportine Ft >1000 µg/L Cs normal, abaissé Homozygote p.Cys282Tyr

40 Autres Pathologies Hémochromatose néonatale Hémochromatose des africains Acéruloplasminémie Atransferrinémie Syndrome GRACILE

41 Les Recommandations de lH.A.S. (Haute Autorité de Santé) PRISE EN CHARGE DE LHEMOCHROMATOSE HFE

42 Sujet connu pour être p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr Situation du problème Quelle prise en charge diagnostique et thérapeutique ?

43 Classification du sujet p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr

44 ST f F erritin e SAQV ST f SCPV F erritine ST f SAQV >45%>300 H >200 F

45 Quel traitement ? Quel suivi ?

46 ST f F erritine SAQV ST f CPL F erritine ST f SAQV 00 SAIGNEES

47 Phase dinduction

48 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 ( 550ml)

49 Phase dentretien

50 Objectif Ferritine 50

51 Quel suivi ?

52 Evaluation clinique / 3ans/ anà chaque saignée Evaluation biologique STf + Ferritinémie / 3ans / an InductionEntretien ST f F erritine SAQV ST f CPL F erritine ST f SAQV 0

53 IRON STORES Ferritine 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 ( 550ml)

54 IRON STORES 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 ( 550ml) Ferritine 300 (H) 200 (F) Tous les mois Toutes les 2 saignées

55 IRON STORES 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 ( 550ml) Hb (>11 g/dl)

56 Ferritine 50 Ferritine toutes les 2 saignées Hb dans les 8 jours qui précèdent la saignée

57 Lieu EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile Hôpital (Hôpital de jour)

58 Lieu Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile (L.A.M.)

59 « Bien quil sagisse dun geste thérapeutique, la réalisation des saignées au sein des LAM paraît au groupe de travail une option dont il faut encourager le développement. Celle-ci permettrait en effet de bénéficier du maillage de proximité des LAM sur lensemble du territoire, dun niveau de sécurité certain et des possibilités de gestion des déchets. Cette possibilité nécessite cependant une modification de la législation en vigueur. »

60 Conseil Génétique

61 Parents du 1 er degré Fratrie Enfants Parents Test Génétique Sat. Tf + Ferritine Informés par le probant lui-même ( 18 ans)

62 CONCLUSION

63 Si des avancées importantes ont été faites dans la compréhension du métabolisme du fer le démembrement des surcharges en fer De nombreuses questions concernant les relations entre les protéines intervenant dans lhoméostasie du fer restent encore sans réponse

64 LABORATOIRE DE GENETIQUE MOLECULAIRE - CHU A. MOSSER V DEHAIS V. DAVID UMR 6061 J.Y LE GALL J. MOSSER P. FERGELOT V. DAVID SERVICE DES MALADIES DU FOIE - INSERM U522 Y. DEUGNIER P. BRISSOT O. LOREAL


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