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anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance.

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2 anémie RégénérativeArrégénérative Excès de destructionDéfaut de production Hémolyse Hémorragie Insuffisance quantitative de lérythropoïèse Insuffisance qualitative de lérythropoïèse Aplasie Envahissement Insuffisance de synthèse de lHb Carence en Fer Anomalie stockage du Fer Anomalie de la globine Insuffisance de synthèse de lADN Carence en Vit B12 et/ou en acide folique myélodysplasie Normocytaire Normochrome Microcytaire Hypochrome Macrocytaire Normochrome Préambule :

3 Métabolisme du Fer Pascale CORNILLET-LEFEBVRE Laboratoire dHématologie CHU de REIMS Cours DCEM

4 1-Fonctions et anomalies 2-Besoins et apports alimentaires 3- Cycle journalier : en circuit fermé 4- Description des étapes du Cycle du Fer : mécanismes et acteurs 4-1 absorption intestinale/ transferrine 4-2 captation du Fer par la MO/ récepteur à la transferrine 4-3 boucle de lérythropoïèse 4-4 captation du Fer par le foie/ ferritine/hémosidérine 4-5 élimination Plan

5 5-Régulation de lhoméostasie du Fer Senseurs et Cibles Les acteurs Mécanismes daugmentation de labsorption intestinale Système IRE/IRP Hepcidine HFE 6- Conséquences dune carence en Fer 7- Tests dexploration 8 - Diagnostics étiologiques dune carence en Fer Plan (suite)

6 Fonctions et Anomalies du métabolisme du Fer Anomalies : Carence : Anémie microcytaire ferriprive Surcharge Hémochromatose Fonctions : Transporteur dOxygène Transporteur délectron Fe++ Fe+++ Catalyseur des réactions doxydo-réduction

7 Besoin en Fer : Homme : 1 mg/j Femme : 2 mg/j Augmentation physiologique des besoins : femme : menstruation : 8 à 20 mg/mois femme enceinte : 3-6 mg/j (total = mg) femme allaitante : 3 mg/j Nourisson : ( croissance et régime lacté) Adolescent : + 0,5 mg/j (croissance)

8 Distribution du Fer dans lorganisme : Trois compartiments Fer (Fe++) héminique Fer (Fe+++) non héminique 3 à 4 g Tissus/cellules liéFonctionnelHémoglobine Myoglobine Enzymes *Enzymes ** 65-70% 5% 0,5% Erythroblastes GR Muscle TransportTransferrine0,1% Plasma RéserveFerritine Hémosidérrine 15% Macrophages (Foie Rate MO) Hépatocytes Muscles FNL Plasma Tissus * Ex: cytochrome, ** Ex : ribonucléotide réductase

9 Cycle journalier du Fer : « en circuit fermé » 1 mg/j Boucle de lérythropoïèse 25 mg/j transferrine ferritine

10 Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes

11 Absorption intestinale (1) Taux dabsorption = 10 % de la ration alimentaire Mécanismes : Absorption du Fer héminique Absorption du Fer non héminique Facteurs « alimentaires » influençant labsorption ration alimentaire : X2 (max) Fer héminique = 20% Fer non héminique = 1-4% favorisée par : vit C Inhibée par: lait, thé (45-95%) Foie de porc : 19 mg/100 mg Levure de bière : 17,3 Cacao : 12,5 Lentilles : 8,6 Soja : 8,4 Jaune dœuf : 7,2 Fruits secs : 4,5 Epinards : 3,1 Côtes de bœuf : 3,1 Vin : 0,3-0,5 Lait de vache : 0,04 Lait maternel : 0,05 Apport alimentaire : mg /j

12 DMT1 Ferroportine F E R RI T I N E Pôle entérocytaire Pôle basal Absorption intestinale (2) Fer alimentaire Non héminique Fe2+ Fe3+ PH acide Lumière intestinale DMT1 (Divalent Metal Transporteur) DcytB = cytochrome B duodénal Fe2+ Fe3+

13 DMT1 Ferroportine Transferrine F E R RI T I N E Pôle entérocytaire Pôle basal Tranfert de lentérocytes vers la circulation sanguine Fer alimentaire Non héminique Fe2+ Fe3+ PH acide Lumière intestinale DMT1 (Divalent Metal Transporteur) DcytB = cytochrome B duodénal Fe2+ Fe3+

14 TRANSFERRINE ( Sidérophiline) : Structure Béta 1 Glycoprotéine Synthétisée par le foie Protéine dimérique Saturée au 1/3 de sa capacité CS= Fe/TF = 33% ( coefficient de saturation) Principale forme plasmatique de transport du Fer S1S2 S1S2 S1S2 S1S2 Fe+++ Apotransferrine Les 4 formes moléculaires de la transferrine

15 TRANSFERRINE ( Sidérophiline) : rôles majeurs Transport sanguin du Fer Capte le Fer : apporté par labsorption intestinale du SRH (via macrophages) après hémolyse physiologique des GR Apport du Fer aux cellules : à la MO pour la synthèse de lhème aux réserves dans les cellules du SRH et dans les hépatocytes

16 Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes

17 Récepteur à la TRANSFERRINE : Structure et rôle Structure : Glycoprotéine 760 AA Forme intra membranaire : Ubiquitaire (sauf GR matures) RTf1 : érytroblastes, lymphocytes activés et cellules à division rapide Rtf2 : hépatocytes Forme soluble circulante = forme tronquée liée à la TF Proportionnelle à la quantité de RTF des érythroblastes Rôle : Captation du Fer par les cellules 2 monomères liés par des ponts S-S Liaison de 2X [TF/Fe+++]

18 1-complexe Tf-Fe +++ circulant 2- captation de ce complexe par le récepteur à la transferrine TfR 3- internalisation dans un endosome 4- acidification de lendosome (entrée dH+ induite par une ATPase) 5- réduction en Fe++ par la ferriréductase, libération et sortie du Fer++ (DMT1) 6- transfert mitochondrial (transporteurtransmemb = mitoferrine) pour incorporation dans lhème grâce à lhème synthétase 7- retour de lendosome à la membrane plasmique et libération de lApo-Tf Apport de Fer via la Transferrine aux erythroblastes médullaires

19 Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes

20 Fe3+ Système Réticulo-Histiocytaire Rate-Foie-MO Erythrophagocytose Macrophages Protéolyse de la globine Libération de lhème Fer libéré par Hème oxydase Cycle journalier du Fer : Boucle de lérythropoïèse Sang périphérique Globules rouges Transferrine plasmatique Hémolyse des GR vie = 120 j Moelle osseuse Erythroblaste Macrophages Ferroportine céruléoplasmine 25 mg/j Selon besoin 25 mg/j Ferritine

21 Cycle journalier du Fer : les acteurs et les mécanismes

22 Captation du complexe Tf-Fe +++ circulant par le récepteur à la transferrine RTf 2 Libération du fer et relargage de la transferrine par un mécanisme homologue à celui décrit dans les érythroblastes Mise en réserve dans les hépatocytes et dans les macrophages hépatiques Sous 2 formes : FERRITINE et HEMOSIDERINE Apport de Fer via la Transferrine au foie

23 glycoprotéine soluble, principale forme de stockage du Fer FOIE (1/3), RATE MO (macrophages) (1/3),MUSCLE (1/3) macromolécule « cage » (24 sous-unités) au centre 4500 atomes de Fer ferrique (Fe+++) libération par système rédox Fe3+-> Fe2+ 3 formes : 1-sans Fer, circulante (+/- hydrosoluble) : apoferritine (reflet des réserves) : dosable 2-ferritine 3-dénaturées et agrégée en micelle = hémosidérine fonction : réserve intratissulaire rapidement mobilisable = transfert rapide à la transferrine (régulation) FERRITINE

24 HEMOSIDERINE Même localisation tissulaire que la ferritine Forme dénaturée de Ferritine Digestion lysosomiale dagrégats de ferritine) Visible en microscopie par la coloration de Perls au bleu de Prusse sur ce frottis de moelle : mise en évidence de grains verts qui entourent plus ou moins les érythroblastes = sidéroblastes Réserve difficilement mobilisable

25 Cycle journalier du Fer : Elimination Pertes physiologiques journalière faible = 1 mg urinaires : < 0,1 mg (+ si SN) biliaires desquamation (peau,phanères,muqueuse intestinale)=0,9 mg Perte supplémentaire pour la femme menstruation = 30 mg/cycle soit 1 mg/j NB : 1L de sang = 500 mg de Fer

26 Régulation de lhoméostasie du Fer : senseurs et cibles 2 senseurs : Réserve en Fer Taux dérythropoïèse 2 cibles : Taux dabsorption = 10 % (1 mg/j) X2 au maximum « signal régulateur des réserves » Relargage par le Macrophage Équilibre Délivrance Réserve « signal régulateur érythroïde »

27 Système IRE/IRP Transferrine DMT1 Ferroportine Héphaestine/Céruloplasmine Hepcidine Récepteur à la transferrine HFE-B2m Régulation de lhoméostasie du Fer : les acteurs Mais restent des questions en suspens…….. Ce sont des facteurs humoraux ou membranaires :

28 DMT1 Ferroportine Transferrine => CS Ferritine Pôle entérocytaire Pôle basal Diminution des réserves et/ou augmentation de lérythropoïèse => AUGMENTATION de lABSORPTION

29 DMT1 Ferroportine Transferrine => CS Ferritine Pôle entérocytaire Pôle basal Diminution des réserves et/ou augmentation de lérythropoïèse => AUGMENTATION de lABSORPTION Mécanisme(s) de régulation de sa synthèse : inconnu

30 DMT1 Ferroportine Transferrine => CS Ferritine Pôle entérocytaire Pôle basal Diminution des réserves et/ou augmentation de lérythropoïèse => AUGMENTATION de lABSORPTION Mécanisme(s) de régulation de leur synthèse : IRE/IRP Hepcidine HFE

31 Diminution des réserves et/ou augmentation de lérythropoïèse => AUGMENTATION DU RELARGAGE PAR LES MACROPHAGES Mécanisme(s) de régulation de leur synthèse : IRE/IRP Hepcidine Système Réticulo-Histiocytaire Rate-Foie-MO Erythrophagocytose Macrophages Protéolyse de la globine Libération de lhème Fer libéré par Hème oxydase Ferroportine céruléoplasmine Ferritine

32 Régulation INTRACELLULAIRE de lhoméostasie du Fer : système IRP/IRE IRE = Iron Regulatory Element séquence nucléique présente en 5 exemplaires en 5 ou en 3 dun gène sensible au Fer site de reconnaissance spécifique de IRP. IRP = Iron Regulatory Proteins protéine à centre Soufre-Fer Fixe 4 atomes de Fer-S = aconitase niche pour le Fer intracellulaire en présence de Fer la protéine est saturée en Fer et ne peut se fixer à lIRE en absence de Fer lIRP peut se fixer à lIRE 4Fe-S IRE

33 Blocage de la traduction de lARN m = > expression régulée négativement Stabilisation de lARNm et traduction favorisée => expression régulée positivement IRE Fixation IRP à lIRE => Conséquences inverses sur lexpression du gène reconnu par IRP, selon que lIRE se trouve en 5 ou en 3 5 3

34 SYSTEME IRE/IRP : Conclusions Si déficit en FER : IRP est désaturée, se fixe sur les séquence IRE Si IRE est en 5 => bloque la traduction ex FERRITINE (stockage) Si IRE est en 3 => bloque la dégradation de lARN ex RECEPTEUR à la TRANSFERRINE (erythropoïèse) ex DMT1 (absorption intestinale) ex FERROPORTINE (absorption instestinale) Si excès de Fer : mécanismes inverses Le contenu cellulaire en Fer régule la conformation des protéines IRP

35 Régulation de lhoméostasie du Fer : Hepcidine Hepcidine : découverte après screening des gènes hyperexprimés lors dune surcharge en Fer (2001) synthétisée dans le foie structure = polypeptide (25 AA) Rôle clé dans le métabolisme du Fer : bloque labsorption du Fer alimentaire bloque le relargage du Fer macrophagique du foie Comment agit-elle ? Quels sont les évènements qui favorisent son expression ? Quel est le mécanisme de régulation de son expression ?

36 Entérocytes duodénaux Fe++ Ferroportine macrophage Haephaestine Fe+++ Ferroportine Céruloplasmine TF-FE+++ ApoTF

37 Entérocytes duodénaux Fe++ Ferroportine macrophage Haephaestine Ferroportine Céruloplasmine Foie Hepcidine LHepcidine inhibe labsorption intestinale et le relargage du fer par les macrophages en inhibant la fonction dexport de la Ferroportine Comment ? LHepcidine se lie à la ferroportine, favorise son internalisation intralysosomiale => dégradation

38 Synthèse hépatique

39 Holotransferrine * Senseur des réserves ou des besoins = Fer circulant lié à la transferrine Rôle dans la régulation de lexpression de lHepcidine Récepteur à la Transferrine RTF-2 exprimés à la surface des hépatocytes Expression indépendante de la [Fe] intracellulaire Synthèse Hepcidine Hépatocytes RTF2 * Transferrine saturée en Fer

40 Régulation de lhoméostasie du Fer : HFE HFE :Rôle majeur dans la régulation de labsorption HFE est une molécule HLA de classe I. Elle capture le Fer au niveau de lentérocyte de la crypte via un complexe (transferine/ RTf1/b2m/HFE) la libération du Fer va agir sur lexpression des gènes sensibles au système IRP/IRE => modulation de lexpression de certains gènes et notamment de la ferroportine et de DMT1 migration et différenciation des cellules de la crypte vers les villosités => diminution de labsorption : plus la captation du Fer est grande dans la crypte, moins grande sera labsorption du Fer dans les villosités. muté dans lhémochromatose de type 1 (C282Y) => pas de liaison avec la B2m => pas de capture du Fer au niveau de la crypte => pas de régulation de labsorption => surcharge en Fer

41 Régulation de labsorption et du recyclage du fer par lhepcidine, rôle de HFE (Dr Tertian/ erytropoïse et hémolyse/ internet) 4j

42 Mutation des transporteurs connus à lorigine d une hémochromatose : Mutation DMT1 Mutation Hephaestine Mutation de la céruloplasmine Mutation HFE Mutation Ferroportine Mutation Récepteur de la Transferrine 2 Mutation Hepcidine etc…. Modèles animaux transgéniques Amélioration de la compréhension du métabolisme du Fer => Thérapeutiques ciblées

43 Conséquences dune carence en Fer 1 Diminution réserve tissulaireDim FERITINE sérique 2 Augmentation TRANSFERRINE Augmenter l absorption Augmenter la délivrance Aug TRANSFERRINE Aug CTF (capacité totale de fixation de la transferrine) Dim CS < 16% 3 Dim des réserves médullairesAugmentation Récepteur à la transferrine Dim sidéroblastose médullaire 4 Epuisement des réservesDim FER SERRIQUE 5 Atteinte de lERYTHROPOIESEDim Hb (ANEMIE) ANISOCYTOSE Aug IDR MICROCYTOSE (VGM <80 fl) HYPOCHROMIE (TCMH <27 pg) Dim GR 6 Compensation de lHématopoïèseAug ERYTHROPOIETINE Aug PLAQUETTES arrégénérative

44 Erythropoïèse : Contrôle du nombre des divisions cellulaires Entre le Proerythroblaste et lerythroblaste acidophile > ou = 4 divisions (8 à 32 cellules) À chaque division => diminution du volume globulaire (VGM) Deux critères qui contrôlent la division cellulaire : –la maturité du noyau = densité de la chromatine seuil dADN atteint => division cellulaire –la maturité du cytoplasme = CCMH (concentration en Hb) seuil dHb atteint => arrêt des divisions Anomalie Hémoglobine => microcytose par augmentation des divisions cellulaires –Carence en Fer (Hb) (carence martiale) –Anomalie répartition du Fer (syndrome inflammatoire) –Anomalie Globine (thalassémie)

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46 Quels tests prescrire pour déceler une carence martiale ? Tests actuellement utilisés en pratique médicale courante Dosage de la Ferritine sérique : reflet fidèle et précis des réserves ( 1 mg de Ferritine = à 10 mg de Fer de réserve) test le plus sensible et le plus spécifique peu de variabilité nycthémérale, inter-individuelle (par opposition au Fer) dosage CRP utile pour déceler lexistence dun syndrome inflammatoire Détermination du Coefficient de Saturation de la Transferrine (dosage du Fer sérique et CTF de la transferrine) reflet dune erythropoïèse sidéroprive CS = Fer sérique X100/CTF CTF = capacité totale de fixation (dosage indirect ou direct = transferrine) ou

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49 Exploration dune carence en Fer : test davenir TRANSFERRINEALBUMINEFERRITINEOROSOMUCOIDE RTf soluble Carence Martiale isolée AUG ++NaleDIM--NaleAUG ++ Syndrome inflammatoire DIMDIM-AUG Nale ou DIM Insuffisance hépatique et/ou dénutrition et/ou déperdition DIMDIM--NaleDIMNale Carence Martiale + Syndrome inflammatoire Nale ou AUG +/- DIMNale ou AUG + AUGAUG ++ Carence Martiale + Insuffisance Hépatique et/ou dénutrition et/ou déperdition Nale ou AUG +/- DIM-- DIM NaleAUG ++ Carence Martiale + Syndrome inflamm Insuffisance Hépatique NaleDIMNaleNale ou +/- DIM AUG+++

50 Diagnostic étiologique dune carence martiale 1- Insuffisance ou défaut dapport nourisson (allaitement maternel, prématuré, gémellité) anorexie 2- Augmentation des pertes : saignements génitaux ( règles normales = 12 à 15 mg de Fer/mois) saignements digestifs autres saignements (rares) dons de sang chez la femme (400 ml = 200 mg de Fer) hémolyses intravasculaires prolongées 3- Augmentation des besoins grossesse (700 mg) / lactation (1 mg)/ adolescence 4- Malabsorption gastrectomie/ antiulcéruex/lait+++/reflux biliaires/thé+++ anomalie du grêle proximal (atrophie villositaire, maladie coeliaque)

51 Fin


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