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Métabolisme des folates et des cobalamines Pascale CORNILLET-LEFEBVRE Laboratoire dHématologie CHU de REIMS Cours DCEM1 2009-2010.

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1 Métabolisme des folates et des cobalamines Pascale CORNILLET-LEFEBVRE Laboratoire dHématologie CHU de REIMS Cours DCEM

2 Vitamine B12 (cobalamines) Vitamine B9 (folates) Structure et formes chimiques Apports et besoins Réserves et excrétion Absorption et transport Fonctions métaboliques Mégaloblastose Causes de déficits Explorations

3 Structure et formes chimiques Vitamine B12 et ses dérivés Formes utilisées en thérapeutiques = formes stables oxydées Co état trivalent Noyau corrine Atome Cobalt Diméthyl benz imidazole radicaux

4 Structure et formes chimiques Vitamine B12 et ses dérivés Formes actives (Coenzymes) formes instables réduites Co état monovalent

5 Structure et formes chimiques des Folates Forme stable utilisée en thérapeut ique (structure commune)

6 Structure et formes chimiques des Folates Formes actives (coenzymes) réduites (H en 5-6 : DHF : THF Fixation en N5 dun groupement carboné : (Méthyl, formyl) Polyglutamates = formes alimentaires et formes tissulaires Entre N5 et N10 = méthylene

7 Apports-Besoins quotidiens Vitamine B12Folates Exclusivement alimentaire Protéine animale exclusivement Foie,viande, crustacées +++ Œuf, lait Apport = 50 µg/j Besoins = 2-3 µg/j Alimentaire +++ Bactéries intestinales Protéine animale (foie +++) Levure de bière Fruits secs, légumes verts (crus) Apport = µg/j Besoins = µg/j

8 Réserves/ excrétion Vitamine B12Folates 3-4 mg (50% dans le foie) En cas de carence : épuisée en 3-4 ans Excrétion : urine mg (50% dans le foie) En cas de carence : épuisée en 3-4 mois Excrétion : urine +++

9 Absorption et Transport : Jéjunum proximal N5 Méthyl-THF 50% Transformation des mono en poly glutamate et déméthylation

10 Absorption et Transport : Suc gastrique Facteur intrinsèque = GlycoP secrétées par les cellules pariétales du fundus de lestomac Transcobalamine I et III protéases Iléon distal : absorption par endocytose par Récepteur VitB12- FI = cubiline Récepteurs B12-TCII sur de nbr cellules dont les ERythro duodenum Intestin grêle

11 Fonctions métaboliques : agents de transfert de radicaux monocarbonés/ CoE Vitamine B12 Folates Synthèse des Acides Nucléiques : Synthèse de base pyrimidique (Thymidylate) Synthèse de base purique (Adenine, Guanine) Synthèse des Acides Aminés : Synthèse de la Méthionine Tranformation de lHistidine en Acide Glutamique via FIGLU Interconversion Glycine-Serine Transformation du propionylCoA (issu du catabolisme de la Valine) en succinylCoA (-> cycle de krebs) via lacide méthylmalonique Synthèse de la Méthionine ; transformation de lhomocystéine en méthionine Transformation du méthyl THF en THF (forme active)

12 Serin -> glycine

13 Effet de la carence en Vitamine B12 et/ou Folates : la mégaloblastose Toute mitose est précédée dune synthèse de DNA (phase S 2n>4n) 1- ralentissement de la réplication de lADN par carence en dTTP (dans toutes les lignées médullaires et toutes les cellules à renouvellement rapide mais la conséquence majeure sera au niveau des érythroblastes) 2- ralentissement de la cinétique de division cellulaire => Gigantisme cellulaire : Mégaloblastose (proerythroblaste) (moelle) Macrocytose (GR) (sang) (VGM>100fl) Excès de formes jeunes basophiles (moelle bleue) Anomalies nucléaires (PNN) : chromatine perlée/ noyau hypersegmenté 3- hématopoïèse (erytropoïèse) inefficace par avortement intramédullaire CONTRASTE : moelle riche et cytopénie(s) périphérique(s) (anémie+++)

14 Macrocytose Anisocytose Poïkilocytose Hématies polychromatophiles Frottis sanguin Polynucléaire à noyau hypersegmenté >6 lobes Hémogramme Anémie macrocytaire arégénérative +/- leuconeutropénie +/- thrombopénie

15 Myélogramme (coloration MGG) Hyperplasie erythroblastique dysmorphique Asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique => « moelle bleue » Macro Métamyélocytes Erythroblaste de grande taille hyperbasophile (riche en Hb) à chromatine perlée

16 Causes de macrocytose Hyper-réticulocytose (hémolyse ou hémorragie compensée) du fait du volume supérieur des réticulocytes Hépatopathies par augmentation du matériel lipidique membranaire Alcoolisme chronique Anomalie de la synthèse dADN Carence en vitamine B12 et folates Myélodydplasies avec atteintes de la cellules souche Fausse (agglutinines froides) etc……………

17 Origine des carences Vit B12Folates Insuffisance dapport ++++ Besoins accrus +++ Malabsorption gastrique (ex : Biermer) ++++ Malabsorption intestinale ++ Troubles de lutilisation + Troubles congénitaux du métabolisme ++ Troubles congénitaux des protéines de transport ++ Médicaments ++ Excrétion accrue +

18

19 Exploration 1- mise en évidence de la conséquence sur lhématopoïèse hémogramme -> VGM > 100 fl myélogramme (après dosage et avant transfusion) 2- mise en évidence directe de la carence : dosage sanguin de la vit B12 dosage intraerythrocytaire des folates 3- mise en évidence indirecte par études des conséquences métaboliques ex : test de dU suppression 5- tests dabsorption : ex test de Schilling

20 2- incorporation de thymidine tritiée 3-Mesure de la radio * de cellules médullaire s 1-Préincubation avec déoxy- uridine froide Si carence => incorporation de H3 dans les cellules Test de dU suppression Voie de secours Voie endogène


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