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Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques) Journées DES Avril 2014.

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1 Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques) Journées DES Avril 2014

2 Plan ● Virus de l’hépatite C (VHC) ● Structure du génome du virus ● Cycle de Réplication du virus ● Traitements non spécifiques ● Traitements spécifiques

3 Virus VHC ● Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus ● Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides ● 6 génotypes, nombreux sous types ● 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-lipo- particules

4 Génome du VHC

5 Cycle de réplication du virus

6 Liaison et Endocytose ● Viro-lipo-particule (LP) ● 5 récepteurs (LDLR, GAG, ● SR-B1 Rec, CD18, protéines ● de jonctions serrées : Claudine 1 ● et Occludine) ● Clathrine-dépendance ● Acidification (changement ● de conformation) ● Libération du génome

7 Dans le cytosol et la membrane du RE

8 Dans la membrane du RE

9 Réplication

10 Assemblage/Maturation/Relargage

11 Traitements non spécifiques ● Interféron Pegylé α2 : – IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement produits par cellules du système immunitaire – Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases – STATS : facteurs de transcription – ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du promoteur de transcription) – Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi- vie du médicament ● Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R) ● - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase Synthetase)

12 Voie de la 2'-5' OAS

13 Voie de la PKR

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15 ● Ribavirine : – Analogue nucléosidique de la guanosine – Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)

16 Traitements spécifiques : AAD

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18 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

19 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

20 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011) Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

21 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G ● Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada) ● - contre génotypes 1,2,3,4 ● - en trithérapie, guérison de 80% ● pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt ● - Indications (RCP): ● * virus VHC de GT4 ● * adultes atteints de maladie hépatique ● compensée, y compris stade cirrhose ● * avec ou sans co-infection par le VIH ● * en échec après traitement par IFN ● avec ou sans ribavirine

22 ● Sofosbuvir (AMM en janvier 2014) ● - Précurseur de médicament / Prodrogue - 1cp 400mg/j ● - En association avec Ribavirine +/- Interferon - Pdt 3-6 mois ● - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6) Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B)

23 Conclusion ● Cibles thérapeutiques multiples ● Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC ● Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses ● Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++

24 ● http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html ● http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/ http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/ ● http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html ● http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html ● http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long ● http://www.ema.europa.eu/ http://www.ema.europa.eu/ ● http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/ http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/ ● http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines ● http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mechanism- immune-response-and-important-genetic-determi http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mechanism- immune-response-and-important-genetic-determi ● http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/ http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/ ● http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4412702689ebb58765d8da293238f04d. pdf Bibliographie


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