Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques) Journées DES Avril 2014.

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1 Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques)
Journées DES Avril 2014

2 Plan Virus de l’hépatite C (VHC) Structure du génome du virus
Cycle de Réplication du virus Traitements non spécifiques Traitements spécifiques

3 Virus VHC Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus
Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides 6 génotypes, nombreux sous types 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-lipo- particules

4 Génome du VHC

5 Cycle de réplication du virus

6 Liaison et Endocytose Viro-lipo-particule (LP)
5 récepteurs (LDLR, GAG, SR-B1 Rec, CD18, protéines de jonctions serrées : Claudine 1 et Occludine) Clathrine-dépendance Acidification (changement de conformation) Libération du génome

7 Dans le cytosol et la membrane du RE

8 Dans la membrane du RE

9 Réplication

10 Assemblage/Maturation/Relargage

11 Traitements non spécifiques
Interféron Pegylé α2 : IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement produits par cellules du système immunitaire Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases STATS : facteurs de transcription ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du promoteur de transcription) Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi- vie du médicament Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R) - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase Synthetase)

12 Voie de la 2'-5' OAS

13 Voie de la PKR

14

15 Ribavirine : Analogue nucléosidique de la guanosine
Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)

16 Traitements spécifiques : AAD

17 Traitements spécifiques : AAD

18 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

19 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

20 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir - contre génotype 1 (+/- GT2) augmente taux de guérison de 15-20% - en trithérapie (IFN + R) durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4 - surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

21 Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G
Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada) - contre génotypes 1,2,3,4 - en trithérapie, guérison de 80% pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt - Indications (RCP): * virus VHC de GT4 * adultes atteints de maladie hépatique compensée, y compris stade cirrhose * avec ou sans co-infection par le VIH * en échec après traitement par IFN avec ou sans ribavirine

22 Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B)
Sofosbuvir (AMM en janvier 2014) - Précurseur de médicament / Prodrogue cp 400mg/j - En association avec Ribavirine +/- Interferon Pdt 3-6 mois - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6)

23 Conclusion Cibles thérapeutiques multiples
Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++

24 Bibliographie immune-response-and-important-genetic-determi pdf