ELYZOL® (BENZOATE DE METRONIDAZOLE)

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1 ELYZOL® (BENZOATE DE METRONIDAZOLE)
Un antibiotique d’action locale KAMSU J. COSTE S.

2 PLAN : Introduction Partie I : Le marché Partie II : Physico-chimie
Partie III : Cible et mécanisme d’action Partie IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ? Partie V : Les essais Partie VI : Présentation et application Conclusion

3 INTRODUCTION

4 LA MALADIE PARODONTALE :
Pathologie infectieuse, Destruction des tissus de soutien de la dent, Formation d’une poche parodontale, Perte de la dent en phase terminale.

5 RAPPELS ANATOMIQUES

6 Gencive saine Maladie parodontale

7 PARTIE I : LE MARCHE

8 En France, concerne plus de 80 % des adultes de 35 - 44 ans.
Incidence de la maladie parodontale sur l’état de santé générale : Risque accru de 25% de maladies cardio-vasculaires, Diabète, Naissance d’enfants prématurés ou de faibles poids, Pneumopathie, Ulcères gastriques

9 Conséquences de la parodontite :
Pour le patient : Préjudice esthétique et financier Pour la société : Prise en charge des pathologies associées

10 Traitement important :
Soins locaux par le patient : hygiène buccale + antiseptiques. Détartrages + surfaçages par le dentiste. Traitement parfois insuffisant : Recours à l’antibiotique

11 LES CONCURRENTS : Doxycycline : ATRIDOX® (Heico Dent) Minocycline :
A base de tétracyclines : Doxycycline : ATRIDOX® (Heico Dent) une seule application suffit. Minocycline : PAROCLINE® (Butler)

12 PARTIE II : PHYSICO-CHIMIE

13 HISTORIQUE : 1955 : découverte par HORIE des propriétés des trichomonacides de l’azomycine ou 2-nitroimidazole, 1960 : introduction du métronidazole ou FLAGYL® par RHONE-POULENC, contre les protozoaires flagellés (Trichomonas vaginalis)

14 1962 : constatation par SHINN de l’action du métronidazole sur les bactéries anaérobies buccales :
Résolution d’une gingivite ulcéro- nécrotique chez une patiente traitée pour une trichomonase. (J of Antimicrobial Chemotherapy 1977, 3, )

15 LE METRONIDAZOLE : possède une activité à large spectre,
agit contre les parasites et les bactéries anaérobies.

16 Structure du métronidazole:
Cycle à 5 sommets Groupement nitro en position 5, Substitution sur l’azote 1: R1= -CH2CH2OH Substitution en 2 par un groupe méthyle : CH3

17 PREPARATION DU METRONIDAZOLE
Première étape : Préparer le 2-méthylimidazole (1) : glyoxal ammoniac + acétaldéhyde

18 Deuxième étape : Nitration du 2-méthylimidazole conduisant au
2-méthyl-4-(5)-nitroimidazole (2) en présence de l ’acide sulfurique. +

19 Introduction du groupement 2-hydroxyéthyle
Dernier stade : Introduction du groupement 2-hydroxyéthyle sur l’azote le plus proche du groupement nitro par un dérivé de l’éthylèneglycol (HOCH2CH2OH) ou de l’oxyde d’éthylène (CH2)2O.

20 Le métronidazole (M): PM = 171,16 g/mol Non-ionisé au pH physiologique : pKa faible =2,62 ( M-H+/ M) Peu liposoluble : log P négatif [-0,02(m) / -0,35 (c)].

21 LE BENZOATE DE METRONIDAZOLE
(molécule utilisée dans le traitement local en dentaire) Sel formé à partir du métronidazole et de l’acide benzoïque (C6H5COOH) de poids moléculaire faible (293g/mol).

22 Le benzoate de métronidazole :
Insoluble dans l’eau. Soluble dans le chlorure de méthylène, dans l’acétone, Peu soluble dans l’alcool, Point de fusion °

23 PARTIE III : CIBLE ET MECANISME D ’ACTION.

24 MODE D’ACTION DU METRONIDAZOLE :
Le métronidazole est une pro-drogue nécessitant une activation intracellulaire. Cette activation = réduction grâce aux donneurs d ’électrons: e- + R-NO R-NO2-•

25 Potentiel rédox des cellules bactériennes anaérobies est compatible avec cette activation,
Maintien d’un gradient de pénétration, Production de composés intermédiaires toxiques pour la cellule : se fixent sur ADN, inhibe sa synthèse, mort cellulaire.

26 L’oxygène s’oppose à cette réduction :
en entrant en compétition dans la capture d’électrons avec le métronidazole, ou en oxydant le composé réduit(R-NO2-•) R-NO2• O → R-NO O2•-

27 PARTIE IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ?

28 L’ANTIBIOTHERAPIE SYSTEMIQUE :
Concentrations nécessaires importantes pour être efficaces, Effets secondaires non négligeables, Résistance.

29 Pourquoi une antibiothérapie locale ?
Bonne tolérance du produit, Très forte concentration dans les poches parodontales, Peu d’allergies, d’intolérance et de résistance, Résultats favorables à long terme.

30 Comment optimiser le métronidazole pour une application locale ?
Système de transport du médicament : polymères biodégradables, Gel dentaire administrable par seringue, Adhérant à la muqueuse et épousant la poche parodontale,

31 Libérant lentement la substance active,
Biodégradable, Bonne stabilité dans le temps, Durée de vie importante.

32 Pourquoi le benzoate de métronidazole et pas le métronidazole ?
Solubilité métronidazole : :100 Solubilité benzoate de métronidazole : 1:7000 Libération prolongée du principe actif : propriété recherchée dans le traitement local des maladies parodontales.

33 ELYZOL®, SA COMPOSITION :
Métronidazole (DCI) 25 g (p 100 g), Excipients : - mono-oléate de glycérol, - huile de sésame, - eau.

34 ELYZOL®, PRINCIPE DE FABRICATION :
Véhicule de l’antibiotique : mono-oléate de glycérol (MOG), MOG + BM : problème de sédimentation

35 Administration en seringue à 25°C, or PF de MOG pur est de 35°C.
Plusieurs solutions : diminution du PF, addition de substance appropriée, les 2.

36 Addition d’un triglycéride à bas point de fusion :
4% d’huile de sésame permet de diminuer le PF de 4°C, Résultat : gel de viscosité satisfaisante pour être délivré par seringue (J Clin Periodontol 1992; 19: )

37 PARTIE V : LES ESSAIS

38 in vitro : Propriétés du métronidazole sur les bactéries buccales
Bactéries anaérobies obligatoires : Bacteroides spp, Fusobacterium, Selemonas, Wolinella, Spirochetes… Bactéries anaérobies facultatives : Actinobacillus actinomycetemcomitans…

39 in vivo : Chez l’animal : placebo vs métronidazole
Diminution de la poche parodontale, Pas de détection de Porphyronas, Prevotella, Spirochetes après 1 sem. de traitement Quantité d’anaérobies 10 fois plus basse que dans groupe placebo (J Clin Periodontol 1992; 19: )

40 - Essai clinique randomisé multicentrique
Chez l’homme : - Essai clinique randomisé multicentrique Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. Métronidazole 15%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. Métronidazole 15%, 2 fs/sem. pdt 2 sem. Détartrage/surfaçage Résultats : meilleure formule : Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. (J Clin Periodontol 1996; 23:24-29)

41 PHARMACOCINETIQUE : Concentration locale de 100 µg/ml maintenue durant 8 heures au minimum, (dans le fluide gingival). Concentration de 1 µg/ml à 36 heures, 70 % du métronidazole issu du gel absorbé,

42 Concentrations plasmatiques maximales après 4 heures,
Ne dépassent pas 1,3 µg/ml, Métabolisation par le foie, Elimination essentiellement urinaire (métabolites, % de métronidazole sous forme inchangée).

43 ELYZOL® : toxicité Risque de surdosage systémique exclu,
D’effets secondaires systémiques minimes, Effets locaux et immédiats (goût amer, sensibilité locale), Rarement : céphalées.

44 PARTIE VI : PRESENTATION ET MODE D’APPLICATION.

45 PRESENTATION : 2 cartouches de 0,3 g 2 aiguilles à bout mousse
Traitement de 8 sites parodontaux. 2 applications à 7 jours d’intervalle.

46 ELYZOL®, Mode d’application
Insérer la cartouche dans une seringue à anesthésie. Courber l’aiguille dans la position voulue. Presser lentement le piston de la seringue jusqu’à apparition du gel à la pointe de l’aiguille.

47 Insérer l’aiguille jusqu’au fond de la poche parodontale.
Par un mouvement tournant remplir la poche jusqu’à ce que le gel apparaisse à la lisière de la gencive. 

48 CONCLUSION

49 métronidazole = vieille molécule
passée désormais dans le domaine public. formulation différente : ELYZOL® = sel de métronidazole et concept innovant (administration à l ’aide de seringue anesthésie). est présenté comme un nouveau médicament.