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Fer et syndromes myélodysplasiques SFH Session jeunes, 18 Mars 2010 Laure Calvet, interne DES Hématologie Clermont-Ferrand.

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1 Fer et syndromes myélodysplasiques SFH Session jeunes, 18 Mars 2010 Laure Calvet, interne DES Hématologie Clermont-Ferrand

2 Définition et épidémiologie syndromes myélodysplasiques (smd) = pathologies hétérogènes affections clonales des cellules souches hématopoiétiques hématopoièse inefficace cytopénies sanguines malgré une moelle riche risque de transformation en LA Incidence : 4 à 5 / habitants /an (augmente avec lâge) Age médian: 70 ans GFM 2008

3 Lanémie 80 à 85% au diagnostic facteur indépendant de morbi-mortalité (complications cardiaques; Oliva et al, leuk res 2005) impact sur qualité de vie

4 Anémie et qualité de vie corrélation entre lasthénie et le taux dhémoglobine chez les patients smd *MFI scores range from 4 to 20 (4 = best; 20 = worst).Jansen AJG, et al. Br J Haematol Hémoglobine (g/dL) Asthénie physique (MFI score)*

5 Pour améliorer la qualité de vie et la morbi-mortalité liée à lanémie 1 CGR = 200 mg à 250 mg de fer La dépendance transfusionnelle

6 Mécanismes de la surcharge en fer dans les SMD Dysérythropoièse Anémie réfractaire Dreyfus, blood reviews 2008 Surcharge en fer Dépendance transfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer Hyper absorption de fer

7 Erythoblastes Pertes sanguines Aborption 1à 2 mg/j Transferrine Autres cellules pertes ~1à 2 mg Urinaires, fécales, peau, ongles cheveux Duodénum érythropoièise inefficace Hyperabsorption de fer Répression de lexpression dhepcidine Augmentation de GDF15 Macrophages (0.5–1.5 g) Hémoglobine (1.7–2.4 g) foie Conséquenses de la dysérythropoièse : augmentation de labsorption du fer daprès N. Gattermann.

8 Conséquences de la surcharge en fer Apparition de fer libre plasmatique : NTBI, LPI Pénétration du fer dans les organes

9 Fer et hématopoièse 52 patiens smd culture à court terme des progéniteurs hématopoiétiques 14 ferritine normale (25-250µg/l) 38 ferritine élevée (> 250 µg/l) p = BFU E Médiane 3.5 [0-76] BFU E Médiane 0.5 [0-250] Hartmann ASH 2009

10 Cancers favorisés par la surcharge en fer : CHC, mésothéliome, carcinome ovarien Déplétion martiale et réduction du risque de cancer : Kato, L gastroent 2007 : 75 patients avec hépatite C chronique 35 traités par saignée et régime pauvre en fer / 40 sans déplétion martiale diminution du risque de carcinome hépatocellulaire (p=0.0182) Action anti proliférative des chélateurs de fer : Ohyashiki, cancer science 2009 : déférasirox induit une apoptose in vitro (lignées cellulaires de leucémie myéloide) et in vivo (modèle murin de LA) Fer et cancérogénèse

11 Outils dévaluation de la surcharge en fer Ferritine sérique Coefficient de saturation de la transferrine (fer sérique / capacité de fixation de la transferrine) Biopsie hépatique IRM hépatique (séquence T2*) IRM cardiaque (séquence T2*)

12 < 33% des ferritinémies >2500 ng/ml entre 33 et 67% des ferritinémies >2500 ng/ml Impact de la surcharge en fer dans la thalassémie Olivieri et al, NEJM 1994 Relation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémie

13 Malcovati L, et al. J Clin Oncol P=0.01 Impact de la dépendance transfusionnelle dans les smd Probabilité de décès non lié à la leucémie pour les syndromes myélodysplasiques de faible risque en fonction de la dépendance transfusionnelle

14 Malcovati et al haematologica 2006 Impact de la dépendance transfusionnelle sur la survie globale et la survie sans leucémie Survie globale (HR = 1.91, p < 0.001) Survie sans leucémie (HR = 1.84, p = 0.001) Cumulative proportion surviving Transfusion-independent Transfusion-dependent Survival time (months) Transfusion-independent Transfusion-dependent

15 Score Prognostic Variable 0123 WHO categoryRA, RARS, 5q– RCMD, RCMD- RS RAEB-1RAEB-2 KaryotypeGood a Intermediate b Poor c –– Transfusion requirement YesRegular–– a Good: normal, -Y, del(5q), del(20q). b Intermediate: other abnormalities not seen in good or poor. c Poor: complex (3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies. La classification WPSS : WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS) Very low risk 0point Low risk 1point Intermediate 2points High risk3–4points Very high risk5–6points Malcovati L, et al.ASH 2005,abstract 788.

16 RA/RARS/5q– (HR = 1.42, p < 0.001) RCMD/RCMD-RS (HR = 1.33, p = 0.07) Malcovati L, et al. Haematologica Survie en fonction de la ferritinémie 180 Cumulative proportion surviving Cumulative proportion surviving Survival time (months) sFerr = 1,000 ng/mL sFerr = 1,500 ng/mL sFerr = 2,000 ng/mL sFerr = 2,500 ng/mL sFerr = 1,000 ng/mL sFerr = 1,500 ng/mL sFerr = 2,000 ng/mL sFerr = 2,500 ng/mL

17 Corrélation entre ferritinémie prégreffe élevée et mortalité Impact de la surcharge en fer en prégreffe Armand et al Blood ng/ml > 2034 ng/ml

18 Prise en charge de la surcharge en fer dans les SMD

19 déféroxaminedéféripronedéférasirox posologie 20-60mg/kg/j75-100mg/kg/j20 à 30mgkg/j Voie dadministration Sc, sur 8 à 12h 5 j sur 7 PO X 3/jPO X1/j ½ vie min3-4 h8-16 h élimination rénale et biliairerénalebiliaire Effets indésirables Réaction au site dinjection; toxicité oculaire ou auditive Agranulocytose, troubles digestifs, arthralgies, toxicité auditive et oculaire Insuffisance rénale; troubles digestifs, augmentation des enzymes hépatiques, toxicité auditive et oculaire indications Intoxication aiguë au fer Surcharge en fer des anémies avec dépendance transfusionnelle Surcharge en fer des βthalassémies en cas de CI ou intolérance de la déféroxamine Surcharge en fer 2aire à dépendance transfusionnelle quand déféroxamine CI ou inapropriée Les chélateurs

20 Efficacité / tolérance des chélateurs de fer

21 Evaluation de laction du déférasirox (smd et AA) par mesure ferritinémie et LIC ( IRM hépatique) Cheong, abstract 3810, ASH Serum ferritin Change (%) MDS AA LIC Diminution significative de la ferritinémie et du LIC à 12 mois Diminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasirox 79 patients (29 smd) ferritinémie > 1000ng/ml déférasirox 20mg/kg/j

22 178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml 22 patients : surcharge en fer clinique 18 patients : traitement chélateur (déféroxamine) Deux éléments significatifs pour la survie : - IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02 ) Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249) Impact de la déféroxamine sur la survie

23 Impact sur la survie Groupe de Düsseldorf : 93 smd chélatés appariés avec 93 smd non chélatés survie médiane groupe chélaté : 74 mois vs 49 mois (p= 0,002 ) pas de différence entre les 2 groupes sur le risque de transformation leucémique Fox at al, abstract 1747 Ash 2009

24 Étude prospective du GFM Patients smd non hospitalisés (n=165) transfusés 18 centres français Analyse prospective de la survie 15 mai au 15 juin mai 2007 Rose, ASH 2007, abstract 249,, leuk research 2010 Age médian = 77 ans Traitement chélateur (n=76) déféroxamine (41), défériprone (5), défériprone et déféroxamine (5), déférasirox (6), déféroxamine faible dose (19)

25 Survival Distribution Function Diagnosis to Death Time (Months) Pas de traitement chélateur Rose, ASH 2007, abstract 249,, leuk research 2010 Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001) Impact sur la survie : étude du GFM Traitement chélateur

26 Rose, ASH 2007, abstract 249,, leuk research 2010 IPSS= low Mediane : non atteinte versus 69 mois (p< 0.002) Survival Distribution Function Diagnosis to Death Time (Months) Chelation therapy No Chelation therapy Survival Distribution Function Diagnosis to Death Time (Months) Chelation therapy No Chelation therapy IPSS= int 1 Mediane: 115 versus 50 mois (p< 0.003) Résultats Identiques pour sexe, âge Impact de la survie selon lIPSS : étude du GFM

27 Rose, leuk research 2010 Impact de la dose sur la survie : étude du GFM

28 Déférasirox : Étude EPIC patients avec surcharge en fer secondaire à une dépendance transfusionnelle Déférasirox 10 à 30 mg/kg/j Objectif : efficacité/tolérance déférasirox critère principal : ferritine à 12 mois 341 patients smd traités baisse significative de la ferritine à 1 an et des transaminases Bonne tolérance : EI essentiellement digestifs (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales), quelques augmentations modérées de la créatinine Gattermann, ASH 2009, abstract 3806

29 Déférasirox : étude US03 Efficacité et tolérance déférasirox chez les patients smd risque faible ou int 1 avec surcharge en fer 173 patients dans 45 centres (USA et Canada) 83 patients à 2 ans encore dans lessai 54 patients traités pendant 2 ans Décroissance significative de la ferritine à 100 sem (3002 à 2069 p<0,001) 6 patients : amélioration de lhématopoièse List et al,ASH 2009, Abstract Variation moyenne de la ferritinémie (µg/L) 3 (n=82) 6 (n=83) 9 (n=80) 12 (n=80) 15 (n=68) 18 (n=59) 21 (n=57) 24 (n=50) Mois de référence Modification de la ferritinémie sur 24 mois

30 Effets secondaires 0 EIG > 5% de patients Distension Abdominale Douleur Abdominale Diarrhée Dyspepsie Nausée Vomissements Augmentation créatinine Anorexie Rash 20 List et al Abstract 3829, ASH 2009 EI : augmentation de la créatinine, trouble digestifs Déférasirox : étude US 03

31 Les recommandations

32 Recommandations du GFM Critères dinitiation dun traitement : - ferritine >1000 μg/l - et/ou + de 20 culots globulaires Population visée SMD de bon pronostic IPSS élevé si projet thérapeutique susceptible daméliorer le cours de la maladie Consensus GFM actualisation 2008

33 Durée : tant que surcharge fer persiste sauf si pronostic devient défavorable ou comorbidités majeures Traitement chélateurs : Déféroxamine (référence) Déférasirox ou défériprone si intolérance ou CI déféroxamine Recommandations du GFM Consensus GFM actualisation 2008

34 Surveillance Ferritinémie / 3mois si transfusion régulière Fonction cardiaque et hépatique IRM cardiaque et hépatique Surveillance tolérance du traitement chélateur Consensus GFM actualisation 2008

35 Conclusion Surcharge en fer délétère surtout dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque Effet bénéfique de la chélation du fer impact sur la survie (mais pas détude randomisée pour le démontrer) Efficacité et bonne tolérance du déférasirox nécessité de mener des études prospectives à grande échelle

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