La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité dAide à la Prescription & Laboratoire de dosage.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité dAide à la Prescription & Laboratoire de dosage."— Transcription de la présentation:

1 Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité dAide à la Prescription & Laboratoire de dosage de médicaments Pôle de biologie-Imagerie - Hôpital Saint-Antoine, Paris le 09 décembre 2010

2 1. Sources de variabilité pharmacocinétique

3 Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

4 ATV, ETR, RAL : prise au cours dun repas +++ = ASC > à 50% Importance pas un uniquement de la prise alimentaire mais aussi de sa composition Pour le RAL et le MVC : pas de recommandation formelle Influence du bol alimentaire

5 Atazanavir et bol alimentaire Etude pharmacocinétique réalisée chez 12 patients VIH indétectables et traités par 300/100 mg QD dATV/r En pratique clinique : même boosté lATV doit être pris au cours dun repas (Giguerre et al., IWCPHIVT 2010)

6

7 Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

8 Abacavir : si présence de lhaplotype HLA B*5701 ABC contre indiqué car 50% de risques de réactions dhypersensibilité Névirapine : patients porteurs de lhaplotype HLA-DRB1*0101 risque plus élevé dhypersensibilité mais pas de recommandation formelle Efavirenz : patients présentant certains allèles du gène codant pour le cytochrome CYP2B6 (CYP2B6*6 = non fonctionnel) demi-vie de prolongée avec un risque de surexposition et daugmentation de toxicité, fréquence accrue chez les patients dorigine africaine Indinavir et atazanavir : hyperbilirubinémies plus fréquentes chez les patients ayant un syndrome de Gilbert (UGT1A1*28) et un déficit en UGT1A1, enzyme qui participe à la glucuronoconjugaison de la bilirubine Raltégravir : concentrations sont plus élevées chez les patients homozygotes pour lallèle UGT1A1*28, mais sans à priori de conséquence sur lefficacité ou la tolérance Influence du polymorphisme génétique

9 (*) âge : ans Classe des IPs : ATV Cmin si co-inf mais score de fibrose ? LPV et TPV Cmin en cas de faible poids corporel DRV et TPV Conc. un peu chez la femme Classe des INNTIs : EFV et ETV Cmin si faible poids EFV et NVP Cmin chez les patients de race noire Autres classes : RAL NS MVC : âge et poids ? Influence des données démographiques

10 Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

11 Altération + importante du profil pK en cas de médicament fortement extrait = médicament présentant un effet de 1er passage hépatique important (CYP) = IPs et INNTIs Insuffisance hépatique des Cp Majoration possible de la toxicité INTIs Elimination rénale (sauf ABC) INNTIs et IPs Métabolisme hépatique (CYP P450) Inhibiteurs dintégrase RAL : Métabolisme hépatique (UGT1A1) Inhibiteurs dentrée - T20 : peptidases - MVC : Métabolisme hépatique (CYP P450) IH

12 Insuffisance hépatique ABC, INNTIs, IP, RAL et MVC : utilisation très prudente en cas dIH sévère IP : IH notamment chez le patient co-infecté VHB ou VHC dosage recommandé pour optimisation éventuelle de la posologie FPV/r : réduction de posologie à 300 mg FPV bid mg RTV qd chez le patient présentant une IH sévère RBV chez le patient co-infecté VHB ou VHC association de lAZT/D4T/ddI et RBV déconseillé ou CI (majoration toxicité mitochondriale des nucs) association RBV + ABC à faire avec prudence (diminution efficacité de la RBV) Moins bonne réponse à la RBV en cas dassociation à lABC notamment en cas dadministration de faibles doses de RBV En pratique clinique : suivi thérapeutique pharmacologique de la RBV en cas dassociation à lABC (Rapport Yeni, 2010)

13 INTIs (sauf ABC) : adapter la posologie en fonction de la sévérité de lIR MVC + IP/r : réduire la posologie en cas de cl créat. < 80 mL/min 150 mg QD si IP/r FPV 150 mg BID si FPV/r Insuffisance rénale (RCP MVC version 05/2010 et Rapport Yeni 2010) IP boosté (hors FPV ou TPV) si CL créat < 80 mL/min 150 mg QD

14 (SFC Selzentry, version 05/2010) Si un patient IR tolère bien le MVC (pas dhypotension orthostatique ni de vertiges par ex.) normalement pas de surdosage En pratique clinique : en cas dIR mesure de la Cmin du MVC avant déventuellement envisager de réduire la posologie Adaptation posologique du MVC en cas dIR : recommandations US IP boosté ( sans restriction) si CL créat > 30 mL/min 150 mg BID

15 Variabilité inter-individuelle importante de la pharmacocinétique des ARVs essentiellement pour ceux éliminés par métabolisme hépatique : tous sauf les nucs – lABC difficile de prédire le niveau de concentration obtenu après administration dune posologie standard Variabilité inter- et intra-individuelle de la Cmin des ARVs Variabilité inter-individuelle : - très importante avec lATV non boosté, le RAL, lETR et le DRV/r en QD - pour les autres ARVs entre 50 et 90% Variabilité intra-individuelle : - RAL 55% - pour les autres ARVs entre 13 et 40%

16 …….

17

18 2. Relations concentration-efficacité

19 (Marzolini, AIDS 2001) Lefavirenz Zone thérapeutique : méthode statistique correspondant au plus grand nombre patients en succès virologique et dénués deffets secondaires importants EFV : ng/mL [EFV] < 1000 ng/mL échec viro. Toxicité SNC : 4/17 (24%) des patients > 4000 ng/mL 9/103 (9%) des patients ng/mL Effets indésirables : nécessité de prendre en compte la susceptibilité individuelle

20 Sans T20 Avec T20 <20500 ng/mL >20500 ng/mL Etudes Resist : globalement meilleure réponse virologique (> 1 log de CV à S24) si Cmin TPV > ng/mL Impact du nombre de mutations à la baseline et du nb de molécules restant actives (T20 notamment) +++ (Naeger et al., CROI 2006) Relations concentration efficacité du tipranavir dans les essais Resist

21 Chez les patients très lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique > 40) : pas de relation conc;/efficacité la réponse au Tt dépend essentiellement du nombre de molécules restant actives Chez des patients moins lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique 4-40) : meilleure réponse virologique si Cmin > 2260 ng/mL Chez des patients pleinement sensibles au DRV (index de résistance phénotypique > CE50 (Sekar et al., CROI 2006) Relations concentration efficacité du darunavir dans les essais Power

22 DRV QD ou BID : même efficacité chez le patient peu pré-traité (pleinement sensible au DRV) Meilleur profil lipidique en QD plus de 50% des patients avec une Cmin de DRV < 2000 ng/ml (Cmin médiane DRV = 1896 ng/mL) (Cahn et al., CROI 2010) Importance du nb de mutations à baseline sur la réponse au traitement Le darunavir : données pharmacologiques de létude Odin

23 (Grinsztej et al., ICAAC 2007) 200 à 600 mg BID de RAL + TO : même efficacité immuno-virologique une de 50% de la dose ou des conc. circulantes du RAL nest pas cliniquement significative mais une de 50% des conc. circulantes est significative dun point de vue pharmacocinétique difficultés dappréciation Relations concentration efficacité du raltégravir dans les essais Benchmrk

24 (Wenning et al., IWCPHIVT 2008) 332 patients prétraités analysés (phases II/III) Au seuil de 400 copies pas de cut-off de concentration déterminé Le nb de molécules actives et de la CV à baseline ont plus dinfluence sur la réponse au traitement que la pK du RAL Relations concentration efficacité du raltégravir Complexité de réaliser un modèle pK-pop en raison de la très importante variabilité inter- individuelle de la pharmacocinétique du RAL (Dickinson et al., IWCPHIVT 2009) Même si lefficacité est similaire sous le seuil de lIC95 (14 ng/mL) une Cmin < IC95 est une concentration anormalement basse et devrait être contrôlée « par sécurité » car pouvant être le signe dun défaut possible dobservance RAL + tout Tt associé sans ATV 99,4% (167/168)> 14 ng/mL

25 6 échecs viro sur 63 patients inclus (5/6 mutations sur le RAL) Cmin (ATV et RAL) chez les patients en échecs ? En pratique clinique Conc. RAL et ATV à contrôler rapidement dès lors que la décroissance de la CV nest pas optimale ou en cas de blip même si la relation Cmin/efficacité nest pas clairement établie Raltégravir + Atazanavir en bithérapie / mg BID : essai Spartam

26 Probabilité déchec virologique (CV > 50 copies à S24) : Cmin MVC < 50 ng/mL (Mc Fayden L et al., EACS 2007) (FDA – Maraviroc AC meeting – Pharmacometrics, 2007) 83% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 150 mg BID + IP boosté 34% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 300 mg BID En pratique clinique : importance du choix de la dose en fonction des traitements associés Essais Motivate 1&2 Essais de phase 3 chez des patients VIH pré-traités à tropisme R5 traités par 150 mg ou 300 mg de MVC QD ou BID selon lIP/r associé (4 posologies ) + T0 414 patients MVC QD patients MVC BID GSS = 0 : 24%, GSS = 1 : 29% Relations concentration efficacité du maraviroc (patient prétraité)

27 28 patients multi-traités en échec recevant 400 mg RAL mg ETR mg MVC BID sans nucs Cmin ETR et RAL > IC95 chez 98% des patients dans cette association Cmin MVC < 50 ng/mL chez 39% des patients mais 28/28 patients indétectables ! Chez le patient pré-traité le nb de molécules sensibles à baseline parait + important que la pK du MVC (Calcagno A et al.,IWCPHIVT 2010) Association : MVC ETR et RAL chez le patient prétraité

28 En présence de DRV/r boosté (600/100 mg BID, essais Duet) à la posologie de 200 mg BID (nouvelle formulation) il na pas été observé de relation entre lefficacité virologique et la Cmin de lETR (Kakuda, ICAAC 2008) importance malgré tout de la dose et donc de la concentration sur la réponse au traitement Mais aussi du nb de molécules actives associées : meilleure réponse virologique si au moins 2 molécules actives associées à lETR (Trottier et al., HIV Clin Trials, 2010) TO = LPV/r T20 Relations concentration efficacité de létravirine (patient prétraité) (Kakuda, CROI 2007)

29 (Squires K et al., IAS 2009) ATV/r vs ATV : Etude Aries ATV/r 300/100 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 514 ng/ml (n=595) ATV 400 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 107 ng/ml (n=221) En pratique : données St Antoine Après déboostage Cmin ATV réduite dun facteur 4,8 en moyenne

30 (Lescure FX et al., AIDS 2010) Zone thérapeutique de lATV Concentrations-seuils différentes pour lATV selon la CV des patients - Patient détectable : Cmin (C24h) = 300 ng/mLou C12h = 1000 ng/mL - Patient indétectable en switch : Cmin (C24h) = 180 ng/mL ou C12h = 500 ng/mL Le niveau de concentration nécessaire pour atteindre lindétectabilité est supérieur à celui nécessaire pour la maintenir

31 3. Le suivi thérapeutique pharmacologique des ARVs

32 A lheure actuelle les dosages pharmacologiques ne sont recommandés que pour les INNTIs et les IPs 1. Pour quels ARVs ? 2. Indications Suivi dun nouveau traitement La réalisation dun dosage précoce : entre J15 et M1 est recommandé dans certaines situations pour optimiser la réponse virologique ou diminuer/prévenir la toxicité - en cas dinteraction médicamenteuse - chez les patients co-infectés VHB ou VHC - en cas dIR ou dIH - chez les patients dénutris ou obèses - chez lenfant (en particulier ARVs sans AMM) - chez la femme enceinte - en cas de malabsorption digestive Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs

33 Échecs La réalisation de dosages est recommandée en cas déchec virologique précoce ou lors dun rebond virologique après obtention dune CV indétectable si la concentration est basse : rechercher les raisons dune mauvaise adhésion au traitement, si observance bonne envisager daugmenter la posologie Toxicité La réalisation dun dosage est préconisée devant une toxicité dose- dépendante (troubles neuropsychiques et efavirenz, cytolyse hépatique et IP, …) mais le risque de diminution dactivité antivirale après diminution de la dose doit être évalué Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs

34 Un dosage dARV « systématique » paraît souhaitable en cas : - de non optimale de la CV ou de blip - de suspicion de mauvaise adhésion au traitement - de toxicité - dinteraction médicamenteuse suspectée En cas dadministration dune bi-thérapie incluant le RAL Chez des patients à options thérapeutiques limitées Chez le patient naïf : en cas d associations dARVs et/ou de de posologies non validées Ex.RAL 800 mg QD, ETR 400 mg QD En pratique clinique : indications du dosage des ARVs Quels ARVs doser ? : tous sauf les INTIs pour lesquels il ny a pas de relation entre les concentrations plasmatiques (pro-drogues) et les concentrations intra- cellulaires tri-phosphorylées (formes actives) RAL et ETR : pas de relation concentration-efficacité clairement établie mais souvent utilisés chez des patients pré-traités à options thérapeutiques limitées Le suivi thérapeutique pharmacologique pour quels ARVs ?

35 3. Réalisation des prélèvements La mesure de la concentration résiduelle (Cmin) est la plus simple à réaliser et la plus facile à interpréter. Un prélèvement au moment du pic de concentration (Cmax) pourra être effectué en plus de la Cmin, lors de difficultés de diagnostic entre malabsorption et problème dadhésion. Un dosage non programmé pour contrôler ladhésion peut être réalisé, avec laccord du patient, au moment de la consultation, quel que soit lhoraire de la dernière prise. La posologie des ARVs, lheure et la date de la dernière prise et lheure et la date du prélèvement doivent obligatoirement accompagner le prélèvement pour assurer la meilleure interprétation (Rapport Yeni, 2010) En pratique clinique : interprétation différente si QD ou BID indiquer la posologie unitaire et le nb prises/24h (4 Cps/j = 2 Cps BID ou 4 Cps QD ?) Indiquer posologie dindiquer nombre de Cps car plusieurs dosages disponibles (Ex. Reyataz ® 150, 200 et 300 mg) Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs

36 Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : les nouveaux ARVs Les variabilités inter- et intra-individuelles de la Cmin de ces ARVs peuvent entraîner des changements inappropriés de posologie Labsence de relations concentration-effet dans la zone des concentrations observées en thérapeutique rend difficile loptimisation de la posologie de certains ARVs (Rapport Yeni, 2010) Chez le patient pré-traité : - lhistoire thérapeutique - le nb de molécules sensibles à baseline paraissent au moins aussi importants que leur comportement pharmacocinétique : TPV/r, DRV/r, ETR, RAL, MVC si patient lourdement pré-traité : une Cmin réputée « efficace » peut ne être pas suffisante association de plusieurs molécules actives, BID à priori de rigueur une Cmin faible est toujours insuffisante Chez le patient en switch avec CV indétectable : - le niveau de concentration souhaité (à part lATV) nest pas connu En pratique clinique

37 Létat déquilibre des concentrations nécessite 5 T1/2 si T1/2 = 10h 5 T1/2 = 50h létat déquilibre demande 2 jours A larrêt dun traitement, au bout de 5 T1/2 le médicament a totalement quitté lorganisme si T1/2 = 10h 5 T1/2 = 50h lobtention dune concentration nulle demande 2 jours = vacance thérapeutique lors dun WE Sil y a une mauvaise observance Ex. : patient ne prenant pas son traitement durant 15 jours puis prise du traitement 1 semaine avant le prélèvement obtention dune concentration normale le suivi thérapeutique pharmacologique nest pas un bon marqueur de lobservance, sauf si lon trouve une concentration anormalement basse ou nulle Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : lobservance

38 Concentration nulle : une situation fréquente ? Quel que soit le délai dernière prise/prélèvement 1 ou plusieurs dosages/patient Quelles que soient les associations médicamenteuses % faible pour les INNTIs 3-4% pour les IPs en BID 6% pour lATV boosté en QD 10% ! Pour lATV non boosté en QD Cmin nulle : - mauvais espacement des prises médicamenteuses - interaction pharmacocinétique Cmin nulle : - signe dalerte pour le clinicien

39 4. Cas clinique

40 Optimisation du traitement antirétroviral: Monitoring pharmacologique et virologique Atelier SFLS Cas clinique G.Béraud

41 Bruno L., 40 ans VIH + depuis 1990 en rupture thérapeutique Coinfection VHB 2004: Ziagen, Invirase, Videx, Fuzeon 2005: Ziagen, Invirase, Viread, Fuzeon Depuis 2006: Invirase, Viread, Kaletra, Kivexa Observance médiocre Nouvelle prise en charge en 2010 –PCR CMV +++, asymptomatique –Mycobactériose à M. genavense: Atteinte ganglionnaire, splénique, digestive +/- pulmonaire Ansatipine 300 1/j Zeclar 500 2cp x 2/j Ethambutol 800 1/j Moxifloxacine Amikacine 600 /j IV

42 Initiation dun traitement le 19/05/2010 (et suivi en HAD): –Truvada 1cp/j –Etravirine 200 mg x 2/j –Raltegravir 400 mg x 2/j M1: –Panentérite probable –Baisse de la charge virale de 2 log –TDF/FTC: Taux corrects –ETRAVIRINE & RALTEGRAVIR: Taux faibles –Prise dun traitement par Rovalcyte M2: –CV indétectable, amélioration clinique, discrète aggravation scannographique M3: recommandation de prendre les ARV au milieu du repas M6: CV indétectable, CD4 Malgré des dosages dEtravirine et de Raltegravir bas, pas de modification de traitement car amélioration clinique

43 Interactions prévisibles CLARITHROMYCINERIFABUTINEETRAVIRINE CLARITHROMYCINE AUC de rifabutine de 99% AUC d'étravirine de 40% RIFABUTINE AUC de clarithromycine de 44% AUC d'étravirine de 37% ETRAVIRINE AUC de clarithromycine de 40% AUC de rifabutine de 27% Clarithro + ETR ASC ETR 42% et Cmin ETR 46% Rifab + ETR ASC ETR 37% et Cmin ETR 35% RAL + ETR ASC ETR 4% et Cmin ETR 17% ASC RAL 10% et Cmin RAL 34%

44 Dosages (méthode microbiologique pour les antibiotiques) MoléculeM1 (Juin 2010)(Résid/Max) M2 (Juill 2010)(Résid/Max) M4 (Sept 2010)(Résid/Max) Normes (Résid/Max) AnsatipineRésid: 0,2 Max: 1 Résid: 0,2 à 0,5 mg/l Max: 0,5 à 0,8 ZeclarRésid: 0,5 Max: 4,6 Résid: 1 à 3 mg/l Max: 3 à 5 mg/l EthambutolRésid: <0,1 Max: 1,5 Max: 5mg/l MoxifloxacineRésid: <0,5 Max: 2 Max: 3 à 5 mg/l AmikacineRésid: <0,8 Max: 20,7 Max: 20 à 80 mg/l TDFMax: 608<5/1268/7644+/ /-100 ng/ml FTCMax: /158151/17190+/ /-700 ng/ml Etravirine71/25216/6570/115Résid: 297+/-378 ng/ml Raltegravir46/144649/60221/284572(29-118) 2876( )

45 Dosages Etravirine71/25216/6570/115Résid: 297+/-378 ng/ml Raltegravir46/144649/60221/284572(29-118) 2876( ) M1M2M4 200 mg ETR mg RAL bid + nucs (data St Antoine) RAL 9 patients /10 Cmin (C10-14h) > 49 ng/mL ETR 10 patients/10 Cmin (C10-14h) > 71 ng/mL


Télécharger ppt "Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité dAide à la Prescription & Laboratoire de dosage."

Présentations similaires


Annonces Google