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Homocystéine facteur de risque cardiovasculaire Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU Amiens.

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1 Homocystéine facteur de risque cardiovasculaire Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 tHcys et implications en pathologie carences folates ou Vit B12 carences folates ou Vit B12 : indicateur sensible : complications grossesse complications grossesse : avortements récidivants spontanés, abruptio placentae, pré-éclampsie, prématurité anomalies fermeture tube neural anomalies fermeture tube neural : spina bifida, anencéphalie pathologies neuropsychiatriques troubles cognitifs du sujet âgé cancer cancer (colon, col utérin, poumon) maladie thromboembolique veineuse athérosclérose et athérothrombose

3 Homocystéine, Hcys, tHcys Abréviation Hcys réfère homocystéine elle-même (Hcys réduite) et aux formes oxydées Formes dhomocystéine du plasma Formes dhomocystéine du plasma : forme réduite (traces 1%), forme fixée à lalbumine (70%) disulfides de faible poids moléculaire principalement avec la cystéine. La somme de toutes ces formes dHcys La somme de toutes ces formes dHcys tHcys est appelée Hcys totale avec pour abréviation tHcys

4 Evaluation statut en homocystéine (1) Prélèvement à jeun recommandé petit déjeuner léger : ­ tHcys repas riche en proteines : i tHcys de 15-20% En présence des éléments figurés du sang i tHcys temps et température-dépendantes à 20°C : i tHcys de 515% par heure centrifugation immédiate préférable garder le prélèvement dans la glace ou ajout dun stabilisant comme le fluor. tHcys du sérum ou du plasma stable durant tHcys du sérum ou du plasma stable durant jours à température ambiante, semaines à 0-2°C années si congelé à -20°C

5 Evaluation statut en homocystéine (2) Test de charge en Met absorption à jeun dune forte dose de Met 0,1 g / kg ou 3,8 g / m 2 dissoute dans du jus dorange tHcys mesurée immédiatement avant puis 2 heures La réponse sur ltHcys induite par une alimentation riche en protéines réalise le corrolaire physiologique de la charge en Met.

6 Déterminants génétiques de tHcys Effet tHcys Homocystinurie déficit homozygote en cysthationine ß-synthase iii déficit homozygote en méthylènetétrahydrofolate réductase iii mutations de la cobalamine (C,D, E, F, G) iii Trisomie 21 (166% activité CBS) m MTHFR thermolabile (mutation C677T homozygote TT) i si déficit folates déficit hétérozygote en cysthationine ß-synthase i tHcys post charge Met déficit hétérozygote en méthylènetétrahydrofolate réductase i hyperhomocystéinémie : i modérée (15-30 µmol/l) ; iii sévère (> 100 µmol/l) réduction tHcys : m

7 Déterminants physiologiques et mode de vie de tHcys Effet tHcys Déterminants physiologiques Augmentation de lâge, viellissement (i) Sexe masculin (i) Fonction rénale : réduction filtration glomérulaire (i) Augmentation masse musculaire (i) Mode de vie Apports alimentaires Vit B6, B12, folates m Tabagisme (i) Consommation de café non décaféiné (i) Consommation dalcool im Activité physique m augmentation tHcys au sein intervalle de normalité : (i) réduction tHcys : m

8 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (1) Effets sur tHcys ou Vit B6, B12, folates Dysthyroïdie hypothyroïdietHcys i hyperthyroïdie mais i besoins folatestHcys m Cancers solides tHcys i Psoriasis tHcys i Transplantation dorganes solides tHcys i Lupus Insuffisance hépato-cellulaire Insuffisance rénale chronique tHcys i, ii hyperhomocystéinémie : i modérée (15-30 µmol/l) ; ii intermédiaire ( µmol/l) iii sévère (> 100 µmol/l) réduction tHcys : m

9 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (2) Effets sur tHcys ou Vit B6, B12, folates Malnutrition, dénutrition effet sur folates m > vit B12 Carence en Vitamine B12 tHcys iii Carence en Folates tHcys ii Carence en Vitamine B6 tHcys post charge Met i Syndromes de malabsorption : carences Vit B12 et/ou folates * anémie pernicieuse de Biermer : Vit B12 m > tHcys iii * gastrite atrophique non biermerienne Vit B12 m chez 50 % des sujet âgés > 70 ans : achlorhydrie, m sécrétion pepsine * insuffisance pancréatique exocrine : Vit B12 m pancréatite chronique * ischémie mésentérique ? alcoolisme : tHcys i * alcool et déficit en vit B6 Vit B6 m * alcool et déficit en folates folates m * alcool et métabolisme Hcys : inhibition de Met synthase

10 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (3) Réponse inflammatoire négative tHcys Réponse inflammatoire négative tHcys tHcys m évènement cardiovasculaire aigu * infarctus du myocarde * accident vasculaire cérébral * réponse inflammatoire de lHcys Hcys aiguë m -25 % puis Hcys convalescence i + 20 à 22 % interférence avec interprétation dosage tHcys jusquà 3 mois * rôle de lalbumine 70 à 80 % Hcys liée à lalbumine albumine : négative acute phase reactant tHcys aiguë m // Albuminémie m lors AVC chirurgie ? maladie systémique ?

11 Déterminants de tHcys : situations pathologiques En pratique - exclusion dune hypothyroïdie par dosage de la TSH ultrasensible - recherche dun cancer solide ou dune hémopathie sous-jacente - appréciation de la fonction rénale et dune insuffisance hépato-cellulaire - dosage de la Vit B12, des folates plasmatiques et érythrocytaires afin de rechercher une carence par malnutrition, maldigestion ou malabsorption - estimation de la consommation dalcool et recherche de marqueurs biologiques dalcoolisme chronique

12 Déterminants de tHcys : médicaments (1) Interaction avec les folates antagonistes de lacide folique antagonistes de lacide folique : inhibiteurs de la dihydrofolate réductase * méthotrexate * triméthoprime, co-trimoxazole (sulfaméthoxazole, trimethoprime) * nitrofurantoïne * sulfamides * triamtérène sulfasalazine, salazopyrine sulfasalazine, salazopyrine : malabsorption sélective folates conjugaison acide 5-aminosalicylique + sulfapyridine antituberculeux antituberculeux : izoniazide + cyclosérine > izoniazide trisilicate de magnésium trisilicate de magnésium : adsorption in vitro de lacide folique œstroprogestatifs œstroprogestatifs : malabsorption des folates induction enzymatique, i besoins en folates metformine érythropoïétine érythropoïétine : augmentation des besoins en folates

13 Déterminants de tHcys : médicaments (2) Interaction avec les folates anticonvulsivants inducteurs enzymatiques > i métabolisme hépatique folates malabsorption folates activité MTHFR m phénobarbital, phénytoïne, primidone, phénéturide, carbamazépine, acide valproïque phénothiazines phénothiazines : inducteurs enzymatiques, i besoins en folates antidépresseurs tricycliques inducteurs enzymatiques, i besoins en folates hypolipémiants i Hcys par interférence avec absorption des folates * cholestipol + niacine : * cholestyramine, colestipol

14 Déterminants de tHcys : médicaments (3) Interaction avec la Vit B12 anesthésie au protoxyde dazote anesthésie au protoxyde dazote, oxyde nitreux, N2O oxydation méthylcobalamine inactivation irréversible Met-synthase, nécessité resynthèse enzymatique 50 % Met synthase inactivée en 2h, Hcys i dans les 90 mn Hcys i persiste au moins 7 jours délai 4 semaines avant dosage tHcys anti-H2 anti-H2 : cimétidine, ranitidine : malabsorption Vit B12 similaire aux autres causes dhypochlorydrie réduction de la production acide gastrique nécessaire pour libérer la Vit B12 de ses sources protéiques aminosides per os aminosides per os : néomycine malabsorption Vit B12 chloramphénicol chloramphénicol malabsorption Vit B12 anticonvulsivants anticonvulsivants malabsorption Vit B12 biguanides biguanides : metformine : malabsorption Vit B12 cholestyramine cholestyramine malabsorption Vit B12 sels de potassium sels de potassium : chlorure de potassium KCl malabsorption Vit B12 méthyldopa méthyldopa malabsorption Vit B12 colchicine colchicine malabsorption Vit B12 PAS PAS, acide paraaminosalicylique : antituberculeux malabsorption Vit B12 vitamine C à fortes doses vitamine C à fortes doses 1 g / j malabsorption Vit B12

15 Déterminants de tHcys : médicaments (4) Interaction avec la Vit B6 Antituberculeux * izoniazide INH * paraaminosalicylat e, pyrazinamide * cyclosérine éthionamide hydralazine hydralazine, dihydralazine théophylline théophylline : antagoniste synthèse phosphate de pyridoxal phénacétine, paracétamol phénacétine, paracétamol [acétaminophène] œstroprogestatifs phénelzine procarbazine chloramphénicol tabac et pollants tabac et pollants monoxyde carcone, disulfide de carbone

16 Déterminants de tHcys : médicaments (5) Sans interaction directe avec Vit B6, B12, folates diurétiques thiazidiques diurétiques thiazidiques : tHcys i niacine, acide nicotinique, nicotinamide niacine, acide nicotinique, nicotinamide : disponibilité m des groupes méthyles pour méthylation Hcys du fait surutilisation des groupes méthyles pour méthylation de niacine : conversion nicotinamide en N1-méthylnicotinamide par transméthylation SAM-dépendante Hcys i normalisée par supplémentation en Vit B6 nicorandil nicorandil métabolisé en acide nicotinique fénofibrate fénofibrate : tHcys i + 46 % L-dopa L-dopa : tHcys i conversion dopa en méthyldopa par transméthylation SAM- dépendante

17 Déterminants de tHcys : médicaments (6) Médicaments potentiellement responsables dhypohomocystéinémie par Interaction de tHcys avec aminothiols D-pénicillamide D-pénicillamide (D-3,3-diméthylcystéine) Acétylcystéine Inhibiteurs de lenzyme de conversion comportant un groupement thiol Captopril Zofénopril Alacépril Pivopril

18 Intervalles de normalité de tHcys (1) tHcys basale de jeune Intervalles de normalité chez ladulte 515 µmol/l valeur moyenne = 10 µmol/l. Définition hyperhomocystéinémie : tHcys > 15 µmol/l selon le niveau de tHcys atteint : modérée (1530 µmol/l) intermédiaire (30100 µmol/l) sévère (> 100 µmol/l)

19 Intervalles de normalité de tHcys (2) tHcys de jeune selon le style de vie µmol/l2,5ème percentile50ème percentile97,5ème percentile Population générale 4042 ans Hommes (n=4260)6,910,520,9 Femmes (n=4905)5,68,917,4 Non fumeurs + apports importants en folates + consommation modérée de café* Hommes (n=210)6,29,614,5 Femmes (n=500)5,07,812,6 Population générale ans Hommes (n=941)8,011,921,5 Femmes (n=1410)6,710,721,0 Non fumeurs + apports importants en folates + consommation modérée de café* Hommes (n=93)7,210,217,8 Femmes (n=214)6,49,616,7 * : consommation < 5 tasses / jour Hordaland Homocysteine Study. Nygard O. Am J Clin Nutr 1998;67:

20 Intervalles de normalité de tHcys (3) tHcys de jeune chez lenfant âgé de 5 à 19 ans (µmol/l) moy - 1DS moy moy + 1DS 95ème géométriquepercentile 59 ans * (n=178)5,1 6,2 7,5 8,5 multivitamines : 6,1 % garçons (n=91)5,26,37,78,7 filles (n=87)5,16,17,38, ans * (n=305)5,7 7,1 8,8 10,2 multivitamines : 2,6 % garçons (n=115)5,67,19,010,6 filles (n=114)5,87,18,69, ans * (n=204)6,48,812,315,2 multivitamines : 4,6 % garçons§ (n=87)6,7 9,8 14,3 18,25 filles§ (n=148)6,3 8,3 11,0 13,2 contraception œstro-progestative : 27 % * augmentation de ltHcys moyenne avec lâge dans les 2 sexes : p<0,001 § tHcys moyenne différente entre les 2 sexes : p=0,001 moyenne géométrique : inverse de la moyenne logarithmique Etude Belge. Bruxelles. De Laet C Am J Clin Nutr 1999;69:

21 Intervalles de normalité de tHcys (4) Valeurs du 80 ème percentile de tHcys 2 h après charge en Met* chez 363 sujets sans maladie vasculaire cliniquement apparente 80 ème percentile (µmol/l) valeur absolue après charge augmentation après charge versus jeune Hommes < 50 ans (n=95) 25,715,1  50 ans (n=67) 25,515,0 Femmes < 50 ans (n=91) 28,020,3  50 ans (n=110) 34,723,9 *tHcys 2 heures après charge en Met de100 mg/kg (dissoute dans du jus dorange) Bostom AG, Selhub J, Jacques PF 1998 in Malinow MR Circulation 1999;99:

22 HyperHcys facteur de risque cardiovasculaire Métaananalyse de 27 études réalisée par Boushey 1995 patients/contrôlesessaisOdds ratio Intervalle (cohortes) de Confiance 95 % Atteinte coronaire 2210/ (2) 1,7 1,5 1,9 augmentation de 5 µmol/l tHcys de jeune Hommes9 (2) 1,6 1,4 1,7 Femmes9(1) 1,8 1,3 1,9 9 essais dont 2 cohortes (1 positive, 1 négative), 3 cas-témoin issus de même population Atteinte cérébrovasculaire 673/17389 (2) 2,5 2,0 3,0 augmentation de 5 µmol/l tHcys de jeune 3 (2) 1,5 1,3 1,9 3 essais dont 2 cohortes négatives, 1 cas-témoin issu de même population Atteinte artères périphériques 352/10396 (0) augmentation de 5 µmol/l tHcys de jeune 3 (0) 6,8 2,9 15,8 3 essais dont aucune cohorte, 2 cas-témoin issus de même population Boushey CJ JAMA 1995;274:

23 association tHcys et autres facteurs de risque Hordaland Homocysteine Study H et F de 4067 ans sans ATCD cérébrocardiovasculaire, HTA, diabète Sexe, âge, tabac : Sexe, âge, tabac : tHcys i pour chacun de ces facteurs de risque 1,5 2 µmol/l ou % * Homme > Femme : tHcys i = 1,4 µmol/l * Age [6567 ans] > [4042 ans] : tHcys i = 2,2 µmol/l * Tabac [Tabac > 20 cigarettes/j] > [sans tabac] : tHcys i = 1,7 µmol/l tHcys i / cigarette journalière : 1 % Femme 0,6 % Homme Femme ans Homme ans sans tabac tabac > 20 cig/j] Sédentarité Sédentarité (activité physique de loisir m ) : tHcys i 0,5 1 µmol/l PA diastolique i PA diastolique i : tHcys i 0,5 1 µmol/l Fréquence cardiaque i Fréquence cardiaque i : tHcys i 0,5 1 µmol/l Cholestérol total i Cholestérol total i : tHcys i 0,5 1 µmol/ l *Ajustement pour :âge, sexe, tabac, activité physique, PA diastolique, fréquence cardiaque, cholestérol total, triglycérides apports fruits, légumes verts, consommation de multivitamines Nygard O JAMA 1995;274:

24 Interactions tHcys et autres facteurs de risque European Concerted Action Project : étude cas-contrôle 750 athéroscléreux 800 contrôles Risques Relatifs observés et attendus dathérosclérose* chez les sujets présentant une hyperHcys et un autre facteur de risque conventionnel** RR ObservéRR Attendu Modèle multiplicatif Modèle additif HyperHcys de jeune et Hypercholestérolémie 2,1 2,62,2 Tabagisme 4,6 4,53,3 Hypertension artérielle11,3 p < 0,05 § 8,25,4 HyperHcys postcharge en Met et hypercholestérolémie 2,5 2,42,1 Tabagisme 5,1 p < 0,1 § 4,43,2 Hypertension artérielle 7,8 9,15,9 *athérosclérose coronaire ou cérébrovasculaire ou membres inférieurs ** ajustés pour âge, sexe, effets simples ou combinés des 3 facteurs de risque conventionnels et tHcys § comparaison entre RR observé et RR attendu Graham IM JAMA 1997;277:

25 mutation C677T MTHFR facteur dhyperHcys mais pas facteur de risque Métaanalyse de 23 études cas-contrôles Maladies cardio-vasculaires (n = 5869) Contrôles (n=6644) 11,9 %Homozygotes TT11,7 % [6,5 29,7 %]* [5,4 16 %]* Odds Ratio = 1,12* IC 95 % [0,92 1,37] Métaanalyse de 13 études cas-contrôles Génotype TTGénotype CT Génotype CC (n = 444) (n = 1727) (n = 1820) tHcys (µmol/l)13,310,910,7 moyenne approximative tHcys = 0,2 µmol/l ou 2 % tHcys = 2,6 µmol/l ou 24 % * hétérogénéité, OR ajusté pour lhétérogénéité entre les études Brattström L Circulation 1998;98:

26 tHcys et mortalité dans la population générale Cohorte de Framingham 1933 sujets âgés - âge moyen 70±7 ans - 59 % femmes - médiane suivi 10 ans tHcys basale  80ème percentile versus autres quartiles [ 14,3 µmol/l] [< 14,3 µmol/l] Mortalité globale (n= 653) RR*:1,54 IC 95% [1,311,82] Mortalité cardiovasculaire (n=244) RR*:1,52 IC 95% [1,161,98] *ajustement : âge,sexe, PA systolique, diabète, tabagisme, cholestérol total, HDL-cholestérol association significative entre Hcys et mortalité après ajustement Bostom AG Arch Intern Med 1999;159:

27 tHcys et mortalité chez coronarien 587 coronariens - médiane âge 62 ans - 81% hommes - médiane suivi 4,6 ans dosage de tHcys basale lors coronarographie tHcys basale Mortalité globale (n= 64) Mortalité cardiovasculaire (n=50) < 9 µmol/l3,8 %* 9 14,9 µmol/l8,6 %*mortalité cumulée à 4 ans*  15 µmol/l24,7 %* p (for trend) < 0,001 Ratio ajusté** de mortalité globale Ratio ajusté ***de mortalité cardiovasc < 9 µmol/l1 groupe de référence ,9 µmol/l1,92, ,9 µmol/l2,82,5  20 µmol/l4,5 p (for trend) =0,02 7,8 p (for trend) =0,01 Ratio ajusté de mortalité pour i tHcys 5 µmol/l intervalle [10 15 µmol/l]1,6 intervalle [15 20 µmol/l]2,5 * estimation de la mortalité à 4 ans par méthode de Kaplan-Meier **ajustement : âge,sexe, fraction dejection VG, extension de la maladie coronaire, diabète, tabac, cholestérol total, taux de plaquettes, aspirine, traitement antihypertenseur, créatinine ***ajustement : âge, sexe, fraction dejection VG, extension de la maladie coronaire cholestérol total, créatinine Nygard O N Engl J Med 1997;337:

28 tHcys et mortalité chez le diabétique 239 diabétiques - âge > 50 ans - hommes et femmes - suivi 9-11 ans tHcys basaleMortalité globale Ratio ajusté* de mortalité globale (n=84) < 8,2 µmol/l18 %1 8,210 µmol/l27 %1, µmol/l38 %2,11 > 13 µmol/l58 %2,13 p*=0,029 *ajustement : âge,sexe, autoévaluation de létat de santé, PA systolique, tabagisme, glycémie, créatinémie, albuminémie, cholestérol total, HDL- cholestérol Kark JD Lancet 1999;353:

29 Homocysteine Lowering Trialists Collaboration 1998 Méta-analyse de 12 études contrôlées randomisées Effet sur tHcys basale de supplémentation de durée moyenne 6 semaines [312] 1114 sujets dâge moyen 52 ans dose moyenne réduction tHcys basale* IC95 % Acide folique 500 µg5,7 mg/j 25 % 2328 % < 1mg/j 500 µg/j26 %2329 % 13 mg/j1,2 mg/j25 %2029 % > 3 mg/j5,7 mg/j25 %2128 % Acide folique + Vit B12 versus Acide folique ajout deVit B µg/j 7 % 310 % [20 µg1 mg/j] Acide folique + Vit B12 31 % 2735 % Acide folique + Vit B6 versus Acide folique ajout de Vit B6 16,5 mg/jaucun effet [250 mg/j] *ajustement pour [tHcys]p et [folates]p avant traitement HLTC BMJ 1998;316:

30 Homocysteine Lowering Trialists Collaboration %13 %15 %16 %23 % %21 %23 %25 %30 % %23 %25 %27 %32 % %26 %28 %29 %34 % %29 %31 %32 %37 % tHcys basale avant supplémentation (µmol/l) Folates plasmatiques avant supplémentation (nmol/l) HTLC BMJ 1998;316: Prédiction de la réduction proportionnelle de ltHcys basale induite par une supplémentation en acide folique (500 µg5 mg/j)

31 Dépistage de lhyperhomocystéinémie Maladie cardiovasculaire Maladie cardiovasculaire en labsence des facteurs de risque conventionnels (Stein 98)(Malinow 99) de survenue prématurée (Moghadasian 97)(Malinow 99) : évenement avant 60 ans (Stein 98) haut risque de survenue de maladie cardiovasculaire prématurée (Stein 98) * ATCD familiaux au premier degré (Stein 98)(Malinow 99) * tabagisme : favorise hyper Hcys et interaction multiplicative avec hyperHcys (Stein 98)(Welch 98) * hypertension artérielle : interaction multiplicative avec HyperHcys (Stein 98)(Welch 98) Situations pathologiques associées à une hyperHcys Situations pathologiques associées à une hyperHcys Insuffisance rénale chronique (Stein 98)(Malinow 99) Lupus (Stein 98)(Malinow 99) Transplantation dorganes solides (Stein 98) hypothyroïdie (Malinow 99) malnutrition, maldigestion, malabsorption Prise prolongée de médicaments inducteurs dhyperHcys (Stein 98)(Malinow 99) s différer le dépistage de 8 à 12 semaines après maladie systémique sérieuse


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