Homocystéine facteur de risque cardiovasculaire

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1 Homocystéine facteur de risque cardiovasculaire
Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 tHcys et implications en pathologie
• carences folates ou Vit B12 : indicateur sensible : • complications grossesse : avortements récidivants spontanés, abruptio placentae, pré-éclampsie, prématurité • anomalies fermeture tube neural : spina bifida, anencéphalie • pathologies neuropsychiatriques • troubles cognitifs du sujet âgé • cancer (colon, col utérin, poumon) • maladie thromboembolique veineuse • athérosclérose et athérothrombose

3 Homocystéine, Hcys, tHcys
• Abréviation Hcys réfère homocystéine elle-même (Hcys réduite) et aux formes oxydées • Formes d’homocystéine du plasma : — forme réduite (traces 1%), — forme fixée à l’albumine (70%) — disulfides de faible poids moléculaire principalement avec la cystéine. • La somme de toutes ces formes d’Hcys est appelée Hcys totale avec pour abréviation tHcys

4 Evaluation statut en homocystéine (1)
• Prélèvement à jeun recommandé petit déjeuner léger : ­ tHcys repas riche en proteines : itHcys de 15-20% • En présence des éléments figurés du sang itHcys temps et température-dépendantes à 20°C :itHcys de 5—15% par heure — centrifugation immédiate préférable — garder le prélèvement dans la glace ou ajout d’un stabilisant comme le fluor. • tHcys du sérum ou du plasma stable durant jours à température ambiante, semaines à 0-2°C années si congelé à -20°C

5 Evaluation statut en homocystéine (2)
Test de charge en Met absorption à jeun d’une forte dose de Met 0,1 g / kg ou 3,8 g / m2 dissoute dans du jus d’orange tHcys mesurée immédiatement avant puis 2 heures La réponse sur l’tHcys induite par une alimentation riche en protéines réalise le corrolaire physiologique de la charge en Met.

6 Déterminants génétiques de tHcys
Effet tHcys Homocystinurie • déficit homozygote en cysthationine ß-synthase iii • déficit homozygote en méthylènetétrahydrofolate réductase iii • mutations de la cobalamine (C,D, E, F, G) iii Trisomie 21 (166% activité CBS) m MTHFR thermolabile (mutation C677T homozygote TT) i si déficit folates déficit hétérozygote en cysthationine ß-synthase i tHcys post charge Met déficit hétérozygote en méthylènetétrahydrofolate réductase i hyperhomocystéinémie : i modérée (15-30 µmol/l) ; iii sévère (> 100 µmol/l) — réduction tHcys : m

7 Déterminants physiologiques et mode de vie de tHcys
Effet tHcys Déterminants physiologiques Augmentation de l’âge, viellissement (i) Sexe masculin (i) Fonction rénale : réduction filtration glomérulaire (i) Augmentation masse musculaire (i) Mode de vie Apports alimentaires Vit B6, B12, folates m Tabagisme (i) Consommation de café non décaféiné (i) Consommation d’alcool im Activité physique m augmentation tHcys au sein intervalle de normalité : (i) réduction tHcys : m

8 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (1)
Effets sur tHcys ou Vit B6, B12, folates • Dysthyroïdie —hypothyroïdie tHcys i — hyperthyroïdie maisi besoins folates tHcys m • Cancers solides tHcys i • Psoriasis tHcys i • Transplantation d’organes solides tHcys i • Lupus • Insuffisance hépato-cellulaire • Insuffisance rénale chronique tHcys i, ii hyperhomocystéinémie : i modérée (15-30 µmol/l) ; ii intermédiaire ( µmol/l)iii sévère (> 100 µmol/l) réduction tHcys : m

9 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (2)
Effets sur tHcys ou Vit B6, B12, folates • Malnutrition, dénutrition effet sur folates m> vit B12 • Carence en Vitamine B12 tHcys iii • Carence en Folates tHcys ii • Carence en Vitamine B6 tHcys post charge Meti • Syndromes de malabsorption : carences Vit B12 et/ou folates * anémie pernicieuse de Biermer : Vit B12 m —> tHcys iii * gastrite atrophique non biermerienne Vit B12 m chez 50 % des sujet âgés > 70 ans : achlorhydrie, m sécrétion pepsine * insuffisance pancréatique exocrine : Vit B12 m pancréatite chronique * ischémie mésentérique ? • alcoolisme : tHcys i * alcool et déficit en vit B6 Vit B6 m * alcool et déficit en folates folates m * alcool et métabolisme Hcys : inhibition de Met synthase

10 Déterminants de tHcys : situations pathologiques (3)
Réponse inflammatoire négative tHcys tHcys m — évènement cardiovasculaire aigu * infarctus du myocarde * accident vasculaire cérébral * réponse inflammatoire de l’Hcys Hcys aiguëm -25 % puis Hcys convalescencei + 20 à 22 % interférence avec interprétation dosage tHcys jusqu’à 3 mois * rôle de l’albumine 70 à 80 % Hcys liée à l’albumine albumine : négative acute phase reactant tHcys aiguë m // Albuminémie m lors AVC — chirurgie ? — maladie systémique ?

11 Déterminants de tHcys : situations pathologiques
En pratique - exclusion d’une hypothyroïdie par dosage de la TSH ultrasensible - recherche d’un cancer solide ou d’une hémopathie sous-jacente - appréciation de la fonction rénale et d’une insuffisance hépato-cellulaire - dosage de la Vit B12, des folates plasmatiques et érythrocytaires afin de rechercher une carence par malnutrition, maldigestion ou malabsorption - estimation de la consommation d’alcool et recherche de marqueurs biologiques d’alcoolisme chronique

12 Déterminants de tHcys : médicaments (1)
Interaction avec les folates • antagonistes de l’acide folique : inhibiteurs de la dihydrofolate réductase *méthotrexate *triméthoprime, co-trimoxazole (sulfaméthoxazole, trimethoprime) *nitrofurantoïne *sulfamides *triamtérène • sulfasalazine, salazopyrine : malabsorption sélective folates conjugaison acide 5-aminosalicylique + sulfapyridine • antituberculeux : izoniazide + cyclosérine > izoniazide • trisilicate de magnésium : adsorption in vitro de l’acide folique • œstroprogestatifs : malabsorption des folates induction enzymatique, ibesoins en folates • metformine • érythropoïétine : augmentation des besoins en folates

13 Déterminants de tHcys : médicaments (2)
Interaction avec les folates • anticonvulsivants inducteurs enzymatiques —>imétabolisme hépatique folates malabsorption folates activité MTHFR m phénobarbital, phénytoïne, primidone, phénéturide, carbamazépine, acide valproïque • phénothiazines : inducteurs enzymatiques,ibesoins en folates • antidépresseurs tricycliques inducteurs enzymatiques,ibesoins en folates • hypolipémiants iHcys par interférence avec absorption des folates * cholestipol + niacine : * cholestyramine, colestipol

14 Déterminants de tHcys : médicaments (3)
Interaction avec la Vit B12 • anesthésie au protoxyde d’azote, oxyde nitreux, N2O oxydation méthylcobalamine inactivation irréversible Met-synthase, nécessité resynthèse enzymatique 50 % Met synthase inactivée en 2h, Hcys i dans les 90 mn Hcys i persiste au moins 7 jours délai 4 semaines avant dosage tHcys • anti-H2 : cimétidine, ranitidine : malabsorption Vit B12 similaire aux autres causes d’hypochlorydrie réduction de la production acide gastrique nécessaire pour libérer la Vit B12 de ses sources protéiques • aminosides per os : néomycine malabsorption Vit B12 • chloramphénicol malabsorption Vit B12 • anticonvulsivants malabsorption Vit B12 • biguanides : metformine : malabsorption Vit B12 • cholestyramine malabsorption Vit B12 • sels de potassium : chlorure de potassium KCl malabsorption Vit B12 • méthyldopa malabsorption Vit B12 • colchicine malabsorption Vit B12 • PAS, acide paraaminosalicylique : antituberculeux malabsorption Vit B12 • vitamine C à fortes doses 1 g / j malabsorption Vit B12

15 Déterminants de tHcys : médicaments (4)
Interaction avec la Vit B6 • Antituberculeux * izoniazide INH * paraaminosalicylate, pyrazinamide * cyclosérine • éthionamide • hydralazine, dihydralazine • théophylline : antagoniste synthèse phosphate de pyridoxal • phénacétine, paracétamol [acétaminophène] • œstroprogestatifs • phénelzine • procarbazine • chloramphénicol • tabac et pollants monoxyde carcone, disulfide de carbone

16 Déterminants de tHcys : médicaments (5)
Sans interaction directe avec Vit B6, B12, folates • diurétiques thiazidiques : tHcys i • niacine, acide nicotinique, nicotinamide : disponibilitém des groupes méthyles pour méthylation Hcys du fait surutilisation des groupes méthyles pour méthylation de niacine : conversion nicotinamide en N1-méthylnicotinamide par transméthylation SAM-dépendante Hcys inormalisée par supplémentation en Vit B6 • nicorandil métabolisé en acide nicotinique • fénofibrate : tHcys i + 46 % • L-dopa : tHcys i conversion dopa en méthyldopa par transméthylation SAM-dépendante

17 Déterminants de tHcys : médicaments (6)
Médicaments potentiellement responsables d’hypohomocystéinémie par Interaction de tHcys avec aminothiols • D-pénicillamide (D-3,3-diméthylcystéine) • Acétylcystéine • Inhibiteurs de l’enzyme de conversion comportant un groupement thiol Captopril Zofénopril Alacépril Pivopril

18 Intervalles de normalité de tHcys (1)
tHcys basale de jeune Intervalles de normalité chez l’adulte 5—15 µmol/l — valeur moyenne = 10 µmol/l. Définition hyperhomocystéinémie : tHcys > 15 µmol/l selon le niveau de tHcys atteint : • modérée (15—30 µmol/l) • intermédiaire (30—100 µmol/l) • sévère (> 100 µmol/l)

19 Intervalles de normalité de tHcys (2)
tHcys de jeune selon le style de vie µmol/l 2,5ème percentile 50ème percentile 97,5ème percentile Population générale 40—42 ans Hommes (n=4260) 6,9 10,5 20,9 Femmes (n=4905) 5,6 8,9 17,4 Non fumeurs + apports importants en folates + consommation modérée de café* Hommes (n=210) 6,2 9,6 14,5 Femmes (n=500) 5,0 7,8 12,6 Population générale ans Hommes (n=941) 8,0 11,9 21,5 Femmes (n=1410) 6,7 10,7 21,0 Hommes (n=93) 7,2 10,2 17,8 Femmes (n=214) 6,4 9,6 16,7 * : consommation < 5 tasses / jour Hordaland Homocysteine Study. Nygard O. Am J Clin Nutr 1998;67:

20 Intervalles de normalité de tHcys (3)
tHcys de jeune chez l’enfant âgé de 5 à 19 ans (µmol/l) moy - 1DS moy moy + 1DS 95ème géométrique percentile 5—9 ans* (n=178) 5,1 6,2 7,5 8,5 multivitamines : 6,1 % garçons (n=91) 5,2 6,3 7,7 8,7 filles (n=87) 5,1 6,1 7,3 8,2 10—14 ans* (n=305) 5,7 7,1 8, ,2 multivitamines : 2,6 % garçons (n=115) 5,6 7,1 9,0 10,6 filles (n=114) 5,8 7,1 8,6 9,75 15—19 ans* (n=204) 6,4 8,8 12,3 15,2 multivitamines : 4,6 % garçons§ (n=87) 6,7 9,8 14,3 18,25 filles§ (n=148) 6,3 8,3 11,0 13,2 contraception œstro-progestative : 27 % * augmentation de l’tHcys moyenne avec l’âge dans les 2 sexes : p<0,001 § tHcys moyenne différente entre les 2 sexes : p=0,001 moyenne géométrique : inverse de la moyenne logarithmique Etude Belge. Bruxelles. De Laet C Am J Clin Nutr 1999;69:

21 Intervalles de normalité de tHcys (4)
Valeurs du 80 ème percentile de tHcys 2 h après charge en Met* chez 363 sujets sans maladie vasculaire cliniquement apparente 80 ème percentile (µmol/l) valeur absolue après charge augmentation après charge versus jeune Hommes < 50 ans (n=95) 25,7 15,1  50 ans (n=67) 25,5 15,0 Femmes < 50 ans (n=91) 28,0 20,3  50 ans (n=110) 34,7 23,9 *tHcys 2 heures après charge en Met de100 mg/kg (dissoute dans du jus d’orange) Bostom AG, Selhub J, Jacques PF 1998 in Malinow MR Circulation 1999;99:

22 HyperHcys facteur de risque cardiovasculaire
Métaananalyse de 27 études réalisée par Boushey 1995 patients/contrôles essais Odds ratio Intervalle (cohortes) de Confiance 95 % Atteinte coronaire 2210/ (2) 1,7 1,5 — 1,9 augmentation de 5 µmol/l tHcys de jeune Hommes 9 (2) 1,6 1,4 — 1,7 Femmes 9(1) 1,8 1,3 — 1,9 9 essais dont 2 cohortes (1 positive, 1 négative), 3 cas-témoin issus de même population Atteinte cérébrovasculaire 673/ (2) 2,5 2,0 — 3,0 3 (2) 1,5 1,3 — 1,9 3 essais dont 2 cohortes négatives, 1 cas-témoin issu de même population Atteinte artères périphériques 352/ (0) 3 (0) 6,8 2,9 — 15,8 3 essais dont aucune cohorte, 2 cas-témoin issus de même population Boushey CJ JAMA 1995;274:

23 association tHcys et autres facteurs de risque
Hordaland Homocysteine Study 16176 H et F de 40—67 ans sans ATCD cérébrocardiovasculaire, HTA, diabète • Sexe, âge, tabac :  tHcysi pour chacun de ces facteurs de risque 1,5 — 2 µmol/l ou 15 — 20 % * Homme > Femme :  tHcysi = 1,4 µmol/l * Age [65—67 ans] > [40—42 ans] :  tHcysi = 2,2 µmol/l * Tabac [Tabac > 20 cigarettes/j] > [sans tabac] :  tHcysi = 1,7 µmol/l  tHcysi / cigarette journalière : 1 % Femme — 0,6 % Homme Femme — ans <—  tHcysi = 4,8 µmol/l —> Homme — ans sans tabac tabac > 20 cig/j] • Sédentarité (activité physique de loisir m) :  tHcysi 0,5 — 1 µmol/l • PA diastolique i :  tHcysi 0,5 — 1 µmol/l • Fréquence cardiaque i :  tHcysi 0,5 — 1 µmol/l • Cholestérol total i :  tHcysi 0,5 — 1 µmol/l *Ajustement pour : âge, sexe, tabac, activité physique, PA diastolique, fréquence cardiaque, cholestérol total, triglycérides apports fruits, légumes verts, consommation de multivitamines Nygard O JAMA 1995;274:

24 Interactions tHcys et autres facteurs de risque
European Concerted Action Project : étude cas-contrôle 750 athéroscléreux <— H et F âge <60 ans —> 800 contrôles Risques Relatifs observés et attendus d’athérosclérose* chez les sujets présentant une hyperHcys et un autre facteur de risque conventionnel** RR Observé RR Attendu Modèle multiplicatif Modèle additif HyperHcys de jeune et — Hypercholestérolémie 2,1 2,6 2,2 — Tabagisme 4,6 4,5 3,3 — Hypertension artérielle 11,3 p < 0,05 § 8,2 5,4 HyperHcys postcharge en Met et — hypercholestérolémie 2,5 2,4 2,1 — Tabagisme 5, p < 0,1 § 4,4 3,2 — Hypertension artérielle 7,8 9,1 5,9 *athérosclérose coronaire ou cérébrovasculaire ou membres inférieurs ** ajustés pour âge, sexe, effets simples ou combinés des 3 facteurs de risque conventionnels et tHcys § comparaison entre RR observé et RR attendu Graham IM JAMA 1997;277:

25 mutation C677T MTHFR facteur d’hyperHcys mais pas facteur de risque
Métaanalyse de 23 études cas-contrôles Maladies cardio-vasculaires (n = 5869) Contrôles (n=6644) 11,9 % Homozygotes TT 11,7 % [6,5 — 29,7 %]* [5,4 — 16 %]* Odds Ratio = 1,12* IC 95 % [0,92 — 1,37] Métaanalyse de 13 études cas-contrôles Génotype TT Génotype CT Génotype CC (n = 444) (n = 1727) (n = 1820) tHcys (µmol/l) 13,3 10,9 10,7 moyenne approximative  tHcys = 0,2 µmol/l ou 2 %  tHcys = 2,6 µmol/l ou 24 % * hétérogénéité, OR ajusté pour l’hétérogénéité entre les études Brattström L Circulation 1998;98:

26 tHcys et mortalité dans la population générale
Cohorte de Framingham 1933 sujets âgés - âge moyen 70±7 ans - 59 % femmes - médiane suivi 10 ans tHcys basale  80ème percentile versus autres quartiles [ 14,3 µmol/l] [< 14,3 µmol/l] Mortalité globale (n= 653) RR*:1,54 IC 95% [1,31—1,82] Mortalité cardiovasculaire (n=244) RR*:1,52 IC 95% [1,16—1,98] *ajustement : âge,sexe, PA systolique, diabète, tabagisme, cholestérol total, HDL-cholestérol association significative entre Hcys et mortalité après ajustement Bostom AG Arch Intern Med 1999;159:

27 tHcys et mortalité chez coronarien
587 coronariens - médiane âge 62 ans - 81% hommes - médiane suivi 4,6 ans dosage de tHcys basale lors coronarographie tHcys basale Mortalité globale (n= 64) Mortalité cardiovasculaire (n=50) < 9 µmol/l 3,8 %* 9 — 14,9 µmol/l 8,6 %* mortalité cumulée à 4 ans*  15 µmol/l 24,7 %* p (for trend) < 0,001 Ratio ajusté** de mortalité globale Ratio ajusté ***de mortalité cardiovasc < 9 µmol/l groupe de référence 1 9 — 14,9 µmol/l 1,9 2,3 15 — 19,9 µmol/l 2,8 2,5  20 µmol/l 4,5 p (for trend) =0,02 7,8 p (for trend) =0,01 Ratio ajusté de mortalité pour itHcys 5 µmol/l intervalle [10 — 15 µmol/l] 1,6 intervalle [15 — 20 µmol/l] 2,5 * estimation de la mortalité à 4 ans par méthode de Kaplan-Meier **ajustement : âge,sexe, fraction d’ejection VG, extension de la maladie coronaire, diabète, tabac, cholestérol total, taux de plaquettes, aspirine, traitement antihypertenseur, créatinine ***ajustement : âge, sexe, fraction d’ejection VG, extension de la maladie coronaire cholestérol total, créatinine Nygard O N Engl J Med 1997;337:

28 tHcys et mortalité chez le diabétique
239 diabétiques - âge > 50 ans - hommes et femmes - suivi 9-11 ans tHcys basale Mortalité globale Ratio ajusté* de mortalité globale (n=84) < 8,2 µmol/l 18 % 1 8,2—10 µmol/l 27 % 1,23 10—13 µmol/l 38 % 2,11 > 13 µmol/l 58 % 2,13 p*=0,029 *ajustement : âge,sexe, autoévaluation de l’état de santé, PA systolique, tabagisme, glycémie, créatinémie, albuminémie, cholestérol total, HDL-cholestérol Kark JD Lancet 1999;353:

29 Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration 1998
Méta-analyse de 12 études contrôlées randomisées Effet sur tHcys basale de supplémentation de durée moyenne 6 semaines [3—12] 1114 sujets d’âge moyen 52 ans dose moyenne réduction tHcys basale* IC95 % Acide folique 500 µg—5,7 mg/j 25 % 23—28 % < 1mg/j 500 µg/j 26 % 23—29 % 1—3 mg/j 1,2 mg/j 25 % 20—29 % > 3 mg/j 5,7 mg/j 25 % 21—28 % Acide folique + Vit B12 versus Acide folique ajout deVit B µg/j 7 % 3—10 % [20 µg—1 mg/j] Acide folique + Vit B % 27—35 % Acide folique + Vit B6 versus Acide folique ajout de Vit B6 16,5 mg/j aucun effet [2—50 mg/j] *ajustement pour [tHcys]p et [folates]p avant traitement HLTC BMJ 1998;316:

30 Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration 1998
Prédiction de la réduction proportionnelle de l’tHcys basale induite par une supplémentation en acide folique (500 µg—5 mg/j) Folates plasmatiques avant supplémentation (nmol/l) 5 10 % 13 % 15 % 16 % 23 % % 21 % 23 % 25 % 30 % % 23 % 25 % 27 % 32 % % 26 % 28 % 29 % 34 % % 29 % 31 % 32 % 37 % tHcys basale avant supplémentation (µmol/l) HTLC BMJ 1998;316:

31 Dépistage de l’hyperhomocystéinémie
• Maladie cardiovasculaire — en l’absence des facteurs de risque conventionnels (Stein 98)(Malinow 99) — de survenue prématurée (Moghadasian 97)(Malinow 99) : évenement avant 60 ans (Stein 98) — haut risque de survenue de maladie cardiovasculaire prématurée (Stein 98) * ATCD familiaux au premier degré (Stein 98)(Malinow 99) * tabagisme : favorise hyper Hcys et interaction multiplicative avec hyperHcys (Stein 98)(Welch 98) * hypertension artérielle : interaction multiplicative avec HyperHcys (Stein 98)(Welch 98) • Situations pathologiques associées à une hyperHcys — Insuffisance rénale chronique (Stein 98)(Malinow 99) — Lupus (Stein 98)(Malinow 99) — Transplantation d’organes solides (Stein 98) — hypothyroïdie (Malinow 99) — malnutrition, maldigestion, malabsorption • Prise prolongée de médicaments inducteurs d’hyperHcys (Stein 98)(Malinow 99) différer le dépistage de 8 à 12 semaines après maladie systémique sérieuse