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Epidémiologie du purpura fulminans Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Centre de recherche Inserm Institut Albert Bonniot Réunion du.

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1 Epidémiologie du purpura fulminans Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble Centre de recherche Inserm Institut Albert Bonniot Réunion du RENAU- Aix les bains – 2 octobre 2006

2 Purpura fulminans Etat de choc septique associé à la présence dun purpura extensif et dune CIVD Méningocoque Méningocoque +++ Pneumocoque Streptocoque bêta hémolytique du gpe A

3 Purpura fulminans diagnostic + CAT Suspicion de septicémie à méningocoque Méningocoque dans un site normalement stérile Diplocoque gram - à lexamen direct du LCR Purpura fulminans LCR évocateur de méningite bactérienne purulente ET –Élément purpurique cutané –Ou AG soluble ds LCR sg ou urines –Ou PCR + sg ou LCR

4 Facteurs de risque « classique » Deficit en complément Asplénie (ATCD infection virale) Maladie chronique Tabagisme Nouvel arrivant, nouvelle école Niveau socio-economique bas MMWR May 27, (RRO7); 1-21

5 Contagiosité Sous le même toit 3-4% de cas secondaires Risque estimé de cas secondaires 2-4 /1000 sous le même toit Peu mais fois supérieur à la population générale

6 Polymorphisme genetique pro coagulantes ou antifibrinolytiques: les nécroses cutanées Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

7 Diapo: Pr JP Mira, Journée Outcomerea Avril 2006

8 Higher level of PAI-1 and poor prognosis

9 Polymorphisme genetique Reactions proinflammatoires importantes Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

10 Recurrent Purpura Fulminans 2002/01: 15 yo girl admitted in ICU - Temperature 40°C; HR 125; BP 74/45; RR 38 - Meningitis with purpura fulminans - MOF (Shock, ARDS, ARF, DIC, Lactic acidosis) - Meningococcus type N in the skin biopsy - Survival with multiple finger amputations and skin grafting - 6 month hospitalization 2003/02: - Temperature 39°C; HR 125; BP 83/48; RR: 33 - Meningitis with purpura fulminans - Lumbar punction meningococcus type Y - Shock and DIC - Survival (Xigris) with new skin grafting - 3 month hospitalization Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

11 Recurrent Purpura Fulminans Genetic predisposition? Innate immunity Inflammation Coagulation Innate Immunity TLR4 CD14 Fc RIIa Fc RIII MBL Complement Inflammation TNF LT IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Innate Immunity TLR4 CD14 Fc RIIa Fc RIII MBL Complement C7 deficiency Inflammation TNF LT IL-1 IL-6 IL-10 ACE Coagulation Tissue Factor Prothrombin Factor V Factor VII Factor XIII PAI-1 Debard AL et al- J. Clin Infect Dis 2005; 40:1679

12 The « challenge » From Genetics to Rationale Therapeutics

13 Epidemiology (U.S.) MMWR May 27, (RRO7); 1-21

14 Sharip et al - Pediatr Infect Dis J 2006;25: 191–194) Death records 3335 Death (92% as the cause of Death) Median age of death 19 y 58% Death <25 y Age adjusted mortality* Afro-americans: 3.32 White: 1.45 Asian-pacific: 1 Season* January 483 (14.5%) August162 (5%) …The Most important cause of preventable death

15 Epidemiologie afrique WER - No. 37, 2001, 76, 281–288, Surtout A et C Emergence W135 (burkina Faso) Evolution par epidémies Tous les ans (Fig: epidemie 2001)

16 Données EPIBAC 2004

17 France : épidémiologie Taux dincidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000) 2 ème pic dincidence à ladolescence, supérieur à 2/ avec un maximum de 5,2/ à 17 ans (meningo C) Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12):

18 France : épidémiologie B : 59%, en augmentation depuis 1996 C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002 W135 : 5%, stable depuis 2000 Diminution en 2004 des 3 sérogroupes (site InVS) Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): BCWAutres 360 (51.5) 197 (28.2) 25 (3.6) 117 (16.8) 2004

19 Evolution 2004: (1.46/ hab) Source: (1 oct 2006)http://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htm France Rhone-Alpes Hautes-Alpes Isère Savoie Haute-Savoie

20 Rhone-Alpes : épidémiologie IIM B : 57%, en augmentation depuis 1996 C : 31%, augmentation marquée W135 : 5%, stable depuis 2000 (*) France: 1,54/ hab /10 5 hab.* (28 sept 2006)

21 SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates* Years * France 100% (*) CNR 1000 souches

22 Evolution de lincidence des infections invasives à méningocoque en France

23 Relations grippe/ Méningocoque en France

24 Case: primary clinical diagnosis of meningococcal infection proven by culture of PCR in y olds Control: asked by their general practitioner Behavior in the preceeding 2-week period + biology BMJ 2006;332; ;

25 Purpura fulminans critères de mauvais pronostic Jeune age Rapidité dévolution Absence de syndrome méningé Sévérité du choc Importance des lésions cutanées et des ischémies distales

26 Facteurs pronostiques

27 France : épidémiologie Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): %

28 Sérougroupe/lethalité (2004) Source: (1 oct 2006)http://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htm TotalBCW Guéris555(79)305(85)136 (69)19 (76) Séquelles35(5)21 (4)11 (5.6)1 (4) DCD82(12)22 (6)40 (20.3)5 (20) Inconnu27(4)12 (3.3)10 (5)--- Total

29 Increased Case-Fatality Rate Associated with Outbreaks of Neisseria meningitidis Infection, Compared with Sporadic Meningococcal Disease, in the United States, 1994–2002 Brooks R et al - Clinical Infectious Diseases 2006; 43:49–54 Adj OR 3.3 [2-3.5] (Age,Sero, clinical syndrome) 229 pat, 69 outbreaks, 2% of the UScases

30 1ere dose dantibiotique: 8h55 7h30: Merci de prendre en charge en urgence…ce matin à mon arrivée: TA 9/5, purpura echymotique au niveau du ventre, myalgie diffuse, nuque discretement raide. Dans ce contexte, une hospitalisation durgence simpose…

31 A ladmission en réanimation ischémies distales purpura extensif ecchymotique intéressant les mb, le tronc et le visage

32 Evolution SDMV, dysfonction myocardique+++ Syndrome des loges Déficit moteur des mb inférieurs 7 jours de VM

33 Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de lATB pre-hospitaliere et du pronostic 14 études ATB oral seulement

34 Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de lATB pre-hospitaliere et du pronostic 14 études ATB parenterale (pre-hospitalier seulement) Cas sévère: lésions ecchymotiques, choc

35 Toutes les études de plus de 10 patients Avec la mention de lATB pre-hospitaliere et du pronostic 12 études ATB parentérale Biais Sévérité Effet deletère si traitement rare: cas plus sevère inexpérience P=0.02

36 Case: 190 fatal cases of meningococcal diseases Control: (3:1) matched for age and region 105 AB+ 47 AB- DC 26/ prehospital diag Reason for AB-:uncertainty of diag. (27/47), rash not hemorrhagic, allergy (7), delay hosp. AB+ had more severe disease at hosp adm. GMSPS: 6 vs 4, p= GP considered severe if 999 or blue light ambulance call circulatory collapse or loss consciouisness

37 AB+ is associated with a 7-fold increase in the risk of death and a 5- fold increase in complications…? Possible explanation: 1- Endotoxin liberation? But no increase in severity with the delay to hosp. Adm. 2- underestimation of the GP severity by the practitionners 3- Abx already too late …« The current discrepancies can be answered only by a randomised controlled trial. » (Accepted 23 February 2006)… SIC!!!!!!!!

38 Conclusions As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data.We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute. BMJ ; 20-27

39 Statistics and death of meningococcal diseases in children Perera R – BMJ 2006; 332:1297 Patients in whom the diagnosis of IMD was not suspected by the GP were excluded… (*) None of these patients received pre-hospital Penicillin… Children seen by a GP had a lower mortality (18%) than others (37%) Children included Children excluded Crude odds ratio All children GP suspected only152290*5.96 « Population enrolled should have a chance to receive penicillin…..But the population referred probably to a subgroup with a more slowly progressive disease (time to see the doctor) and in whom signs and symptom were specific enough for a diagnosis »

40 An earlier diagnosis… Thompson MJ - Lancet 2006; 367: 397–403 Time between onset and adm. Med13 h (<1y) Med 14 h (1-4y) Med 20 h (5-14y) Med 22 h (15-16 y) 113 (25%) sympt of LRTI within 2 weeks Sepsis features abnormal skin colour, cold hands and feet, or leg pain; impaired mental state unconsciousness, confusion or delirium, or seizure; Meningism neck stiffness or photophobia. 190 fatal/755 non fatal cases

41 Antibiothérapie avant ladmission Conseil Supérieur dHygiène (10 mars 2000): (devant un purpura fébrile) dès le domicile –une dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone (max 1g enfant, 2 g adulte) ou à défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d amoxicilline Faire une HC en pré-hospitalier…(sinon tant pis!!) Données françaises (InVS) : –507 purpura fulminans –41% (206) ont reçu des ATB avant admission. –24% si ATB vs 35% (p=0,01) Perrocheau A et al - Euro Surveill 2005;10(12):


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