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TRAITEMENT DU CARCINOME TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE NON OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie.

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1 TRAITEMENT DU CARCINOME TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE NON OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie Hôpital Bologhine Journée de formation médicale continue de gastro-entérologie 4-5 février 2009

2 5 ème cancer dans monde 5 ème cancer dans monde 3 ème cause de décès par cancer après les Ca bronchique et gastrique, morts / an. 3 ème cause de décès par cancer après les Ca bronchique et gastrique, morts / an. Surviennent sur cirrhose dans 80% des cas Surviennent sur cirrhose dans 80% des cas Traitement curatif 25 % des cas Traitement curatif 25 % des cas résection chirurgicale, transplantation hépatique, résection chirurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation, radiofréquence alcoolisation, radiofréquence INTRODUCTION

3 Nombre et taille des nodules, Nombre et taille des nodules, Présence de métastases extra-hépatiques, Présence de métastases extra-hépatiques, AFP AFP Invasion vasculaire macroscopique, Invasion vasculaire macroscopique, Caractéristiques histologiques: Caractéristiques histologiques: - degré de différenciation, - degré de différenciation, - envahissement microvasculaire, - envahissement microvasculaire, - marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19) - marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19) Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) État général : index ECOG / OMS État général : index ECOG / OMS FACTEURS PRONOSTIQUES

4 Classifications Cancer Liver Italian Program (CLIP) Cancer Liver Italian Program (CLIP) Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++ Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++ - EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) - EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) - AASLD (American Association for The Study of Liver Diseases) - AASLD (American Association for The Study of Liver Diseases)

5 Classification BCLC StadeOMSTumeurOkuda Fonction hépatique Stade précoce A10 Unique, < 5 cm I HTP -, bili N A20 Unique, < 5 cm I HTP+, bili N A30 Unique, < 5 cm I HTP+, bili > N A40 3 lésions, <3 cm I-II Child-Pugh A-B Stade intermédiaire B0MultinodulaireI-II Child-Pugh A-B Stade évolué C1-2 Invasion vx, méta I-II Child-Pugh A-B Stade terminal D3-4IndifférenteIII Child-Pugh C Stade A et B : tous les critères doivent être remplis Stade C et D : un seul critère suffit

6 Traitement en fonction des stades BCLC Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Stade Précoce A CHC Résection – TH - RF Stade terminal D 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Stade D OMS > 2 Child C Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm

7 ALCOOLISATION ALCOOLISATION le premier traitement local pour le CHC et a été développée pendant les années 90. le premier traitement local pour le CHC et a été développée pendant les années 90. Les résultats à long terme ont montré qu'avec plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) peuvent être traités de manière efficace, avec un taux de survie Les résultats à long terme ont montré qu'avec plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) peuvent être traités de manière efficace, avec un taux de survie - 3 ans 89% - 3 ans 89% - 5 ans 63% - 5 ans 63%

8 TECHNIQUE Réalisé en ambulatoire. La tumeur est Réalisé en ambulatoire. La tumeur est ponctionnée habituellement sous repérage ponctionnée habituellement sous repérage échographique avec une aiguille fine. échographique avec une aiguille fine. Quantité totale d'alcool absolu injecté Quantité totale d'alcool absolu injecté est calculée suivant la formule est calculée suivant la formule V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. Cette dose est injectée au cours de séances Cette dose est injectée au cours de séances répétées (habituellement 2 par semaine) à répétées (habituellement 2 par semaine) à raison de 2 à 10 ml par séance. raison de 2 à 10 ml par séance. Traitement dure de 3 à 4 semaines. Traitement dure de 3 à 4 semaines.

9 INDICATIONS Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables. diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables. Récidives après chirurgie ou associée à une Récidives après chirurgie ou associée à une séance de chimioembolisation séance de chimioembolisation

10 CONTRE-INDICATIONS l'ascite incontrôlable troubles importants de la coagulation

11 Le point faible de l'alcoolisation reste la diffusion aléatoire de l'alcool qui est à l'origine d'un traitement incomplet dans un nombre significatif de cas et nécessite très souvent des séances répétitives exposition au passage involontaire d'alcool dans les voies biliaires ou le système porte

12 Radiofréquence TECHNIQUE Les sondes de RF sont couplées à un ordinateur qui règle le courant selon l'impédance dans le tissu, évitant ainsi la carbonisation du tissu adjacent à la sonde. Sonde émet un courant alternatif 500 Hz à une puissance de W induisant un échauffement et une mort cellulaire dès 50°C. durée minutes. Contrôle Rx 1 mois

13 INDICATION Tumeurs d'un diamètre < 5 cm (lefficacité maximum sobserve pour les nodules de moins de 3 cm)

14 Contre-indications plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs, plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs, nodules supérieurs à 5 cm nodules supérieurs à 5 cm présence de lésions malignes extra-hépatiques (ganglionnaires ou métastatiques) présence de lésions malignes extra-hépatiques (ganglionnaires ou métastatiques) nodules sous-capsulaires adjacents à lestomac ou au côlon (risque de nécrose digestive pariétale), nodules sous-capsulaires adjacents à lestomac ou au côlon (risque de nécrose digestive pariétale), troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < /ml) troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < /ml) infection, infection, grossesse, grossesse, cirrhose sévère de stade Child C cirrhose sévère de stade Child C

15 Complications minimes Nausées, vomissements. Nausées, vomissements. Fébricule à 38 °C. Fébricule à 38 °C. Douleurs Douleurs Brûlures cutanées à type dérythème et de phlyctènes Brûlures cutanées à type dérythème et de phlyctènes Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 fois Nle) durant 24 heures. Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 fois Nle) durant 24 heures.

16 Complications graves Le taux de complications graves est inférieur à 1,5 %, Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont exceptionnels Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont exceptionnels Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires à une thrombose ou à une sténose veineuse Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires à une thrombose ou à une sténose veineuse cholécystite sont spontanément résolutifs ; cholécystite sont spontanément résolutifs ; abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au décours du geste abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au décours du geste Lessaimage sur le trajet de laiguille est exceptionnel Lessaimage sur le trajet de laiguille est exceptionnel Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont assez souvent rapportés Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques sont assez souvent rapportés Pneumothorax droit est plus rare. Pneumothorax droit est plus rare.

17 Radiofréquence > alcoolisation Bénéfice en terme de survie incertain : Japon 232 malades, survie à 4 ans 74 % vs 57 %, p = 0.02 RF > alcool si Tumeur > 2 cm Italie survie à 2 ans 98 % vs 88 %, NS RF diminue la récidive locale 2-18 % vs 11-45% RF augmente la réponse complète % vs % Moins de cures nécessaires avec la RF

18 Traitement en fonction des stades BCLC Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Stade Précoce A CHC Résection – TH - RF Stade terminal D 10% - 30 % des CHC Symptomatique Survie <3 mois Stade D OMS > 2 Child C ? STADE B et C Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70% Traitement curateur (30%) Survie à 5 ans : 56 à 70%

19 Stade intermédiaire Traitement en fonction des stades BCLC Stade B Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Survie médiane si non traité CHC Stade avancé C CEL Stade B OMS 0 Child A-(B) 8 à 16 mois Stade Précoce A Stade terminal D

20 CHIMIO-EMBOLISATION CHIMIO-EMBOLISATION

21 Technique Technique Injection intra-artérielle danti- mitotiques (cisplatine,doxorubicine) sous forme dune émulsion, Occlusion artérielle par des particules synthétiques (Gelfoam,Ivalon…) ou naturelles (caillots sanguins) résorbables. Si le vecteur utilisé est le lipiodol: chimioembolisation lipiodolée (CEL).

22 OMS 0 OMS 0 Cirrhose Child A Cirrhose Child A Absence denvahissement extra-hépatique Absence denvahissement extra-hépatique Fonction rénale préservée Fonction rénale préservée CHC multinodulaire dun volume inférieur à 50 % du volume hépatique et nenvahissant pas le système porte. CHC multinodulaire dun volume inférieur à 50 % du volume hépatique et nenvahissant pas le système porte. Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente dune TH, limiter la croissance tumorale Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente dune TH, limiter la croissance tumorale INDICATIONS

23 CONTRE-INDICATIONS Child C, Okuda III Child C, Okuda III IC, IR IC, IR Thrombopénie, troubles de la coagulation Thrombopénie, troubles de la coagulation Ascite majeure Ascite majeure Encéphalopathie Encéphalopathie Thrombose portale Thrombose portale Dispositions anatomiques artérielles à risque Dispositions anatomiques artérielles à risque

24 COMPLICATIONS

25 Chimioembolisation artérielle : Méta-analyse des études randomisées Llovet Lancet 2002 StudyNumber of patientsOdds ratio (95 % CI) in random effects model Lin et al, GETCH, Bruix et al, Pelletier et al, Lo et al, Llovet et al, Overall Favours treatmentFavours control P=0.017 Heterogeneity p=0.14 Résultats : - Survie globale 16 vs 20 mois - Réponse objective 35%, complète 3,5%

26 Nouvelles techniques

27 Varela J Hepatol 2007 DEB-TACE (n=13)Conventional (n=5) AUC (ng/ml

28 Microsphères chargées en Yttrium 90 Kulik Hepatology 2008 Patients Remaining (%) Days Since First Treatment PVT Location :No PVT Branch Main

29 Traitement en fonction des stades BCLC Stade C ( N1,M1) Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Survie médiane si non traité CHC Stade avancé Nouvelles molécules Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif 6 mois

30 TECHNIQUE - Injection intra-artérielle de Lipiodol ultra-fluide couplé à liode radioactif 131 radioactif 131 (LIPIOCIS*) - Alternative à la chimio-embolisation avec une efficacité voisine - Isolement en chambre plombée pendant 6 jours - Maximum 5 cures/an INDICATION CHC compliqué de thrombose portale (contre indication de la chimio-embolisation). RADIOTHERAPIE INTRA-ARTERIELLE (LIPIOCIS)

31 Comparaison CEL-Lipiocis Raoul Hepatology 1997 Survival Weeks Exposed : Chemoembolization (n=64) 131 I-Labeled Lipiodol (n = 65 ) 100

32 Contre-indications : - insuffisances pulmonaire et rénale sévère, - insuffisances pulmonaire et rénale sévère, - allergie à liode - allergie à liode Tolérance bonne: fièvre, cytolyse, douleur, Leucopénie (7%), fièvre, cytolyse, douleur, Leucopénie (7%), pneumopathie infiltrative (2%) pneumopathie infiltrative (2%)

33 Traitement en fonction des stades BCLC Stade C ( N0,M0) Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Survie médiane si non traité CHC Stade avancé Nouvelles molécules Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N1,M1 Stade C OMS 0-2 Child A –B Invasion porte N0,M0 Lipiodol radioactif 6 mois

34 Radiothérapie de conformation RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle local de la tumeur y compris après échec des thérapies loco-régionales conventionnelles. RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle local de la tumeur y compris après échec des thérapies loco-régionales conventionnelles. Les taux de survie obtenus pour des ces patients de Les taux de survie obtenus pour des ces patients de mauvais pronostic (score BCLC C) sont encourageants. Toxicité en cas de cirrhose,souligne la nécessité Toxicité en cas de cirrhose,souligne la nécessité d'améliorer la définition du volume cible pour épargner un volume de foie sain maximal. volume de foie sain maximal.

35 CHIMIOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE

36 Traitements systémiques Survie ? toxicité +++ Chimiothérapies conventionnelles Tamoxifène Octréotide Interféron Seocalcitol Anti-androgène Autres drogues : doxorubicine 5FU et dérivés (UFT), sels de platine (Cisplatine, oxaliplatine), taxanes (paclitaxel, docetaxel), inhibiteurs de topo-isomérase (irinotecan, étoposide,gemcitabine…) résultats négatifs

37 Anti-VEGF et CHC : option de choix pour une tumeur hypervasculaire ?

38 CHC est une tumeur hypervascularisee dans laquelle les cytokines CHC est une tumeur hypervascularisee dans laquelle les cytokines pro-angiogéniques jouent un rôle pathogénique important rendant séduisante lutilisation dinhibiteurs de langiogenèse. En cas de CHC évolué, de multiples voies de signalisation sont altérées. - voie des récepteurs tyrosine kinase - voie des récepteurs tyrosine kinase - voie wnt-b-caténine - voie wnt-b-caténine - langiogenèse - langiogenèse

39 Récepteur TK EGF, IGF,TGF,PDGF.. PI3K Ras Akt Wnt E-cadherin Cellule endothéliale HIF1 Akt PI3K mTOR Ras Raf MEK ERK Survie, prolifération, métastases, immortalisation GSK3 Axin APC -caténine VEGF Cetuximab Lapatinib Erlotinib Gefitinib Rapamycine RAD 001 (Everolimus) CCI-779 (Temsirolimus) Bevacizumab

40 THÉRAPIES CIBLÉES ET CHC: ÉTUDES DE PHASE II

41 Associations Thérapies Ciblées / Chimiothérapie

42 Sorafenib dans le CHC RAF Kinase est surexprimée et activée dans le CHC La voie de signalisation RAF/MEK/ERK est impliquée dans la tumorogenese du foie (1,3) Sorafenib qui a obtenu lAMM dans le RCC, est le seul inhibiteur de la RAF Kinase ayant obtenu cette autorisation (4) Cest un inhibiteur multi-kinases de RAF, VEGFR, et autres kinases (3) (1) Hwang YH et al. Hepatol Res.2004;29: ; (2) Calvisi DF et al. Gastroenterology.2006;130: ; (3) Villanueva A et al. Semin Liver Dis.2007;27:55-76; (4) Liu L et al.cancer Res.2006;66: ; (5) Abou –Alfa GK et al. J Clin Oncol. 2006;24:

43 Sorafenib: double action (1) Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109 PDGF = Facteur de Croissance Paquettaire EGF = Facteur de Croissance Epidermique VEGF = Facteur de Croissance Vasculaire Endothelial ERK = Extracellular Regulated Signal Kinase VHL = Gène Von Hippel–Lindau HIF = Facteur inducteur dhypoxie Noyau ERK MEK PDGF VEGF EGF Prolifération Survie Mitochondrie EGF Apoptose Raf Ras ERK HIF VHLmuté Oncogenèse Nexavar MEK Raf Noyau Angiogenèse: PDGF- VEGF VEGFR-2 PDGFR- Mitochondrie Apoptose Différenciation Prolifération Migration Formation tubules Ras ERK Stimulation paracrine Stimulation autocrine Cellule endothéliale ou Perycite Cellule Tumorale Angiogenèse

44 Essai SHARP de Phase III : schéma de létude Objectifs principaux : Survie Globale Temps jusquà la progression symptomatique (FHSI8-TSP) Objectifs secondaires : Temps jusquà progression (analyse independante) - CHC prouvé histo - CHC avancé - Envahissement vx et/ou disseminationextra- hep - ECOG 0-2 Sorafenib (n=299) 400 mg po bij dosage continu Placebo (n=303) 2 comprimés po bij dosage continu R N=602

45 Llovet, LBA1 ASCO 2007 Sorafenib Mediane : 24.0 semaines (95% CI: 18.0, 30.0) Placebo Mediane : 12.3 semaines (95% CI: 11.7, 17.1) Probabilité Hazard ratio (sor/pla): 0.58 (95% CI: 0.45, 0.74) P= Semaines Sorafenib Mediane : 46.3 semaines (10,7 mois) (95% CI: 40.9, 57.9) Placebo Mediane : 34.4 semaines (7,9 mois) (95% CI: 29.4, 39.4) Probabilité de survie Semaines Hazard ratio (sor/pla): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) P= * SorafénibPlacebo Taux de réponse (%) 2,30,7 Essai SHARP: survie globale et sans progression

46 RCP et prescription par médecin compétent en Oncologie Preuve histologique du diagnostic de carcinome hépatocellulaire Sassurer de labsence dalternative thérapeutique Evaluer la pathologie hépatique sous-jacente Score de Child-Pugh Recherche de signes endoscopiques dhypertension portale Rechercher des contre-indications au sorafenib: Accident ischémique de moins de 6 mois Accident hémorragique de moins de 30 jours HTA non contrôlée

47 Syndrome main-pied Hypertension Prendre la tension artérielle avant de débuter le traitement Symptômes Gastro-Intestinaux Peuvent apparaître tout au long du traitement Diarrhée motrice, nausées, vomissements, crampes abdominales et ballonnements Asthénie, anorexie

48 TRAITEMENT PALLIATIF 50 à 70% des patients Traitement est varie et dépend de l évaluation de la fonction hépatique et de la tumeur (radiologie, biopsie) CLASSIFICATION BCLC De nouveaux outils thérapeutiques (thérapies ciblées) ouvrent une ère nouvelle pour les patients atteints de CHC dont la prise en charge reste extrêmement complexe Concertation spécialisée: hépatologue, oncologue, équipe de transplantation, radiologue interventionnel, anatomo-pathologiste

49 Stade intermédiaire B Traitement du CHC en fonction des stades BCLC Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Survie médiane si non traité : 6 mois Stade Précoce A Stade terminal D CHC Stade avancé C CELRésection-TH-RFSymptomatique Nouvelles molécules NO,MON1,M1 Lipiodol radioactif Stade 0 Child A Tumeur unique < 2 cm

50

51 Classification dOKUDA Points par critère01Stade Envahissement tumoral du foie (%) < 50> 50 Stade I : 0 point Stade II : 1-2 point Stade III : > 2 points Ascite-+ Albumine (g/l) > 30< 30 Bilirubine (mg/l) < 30> 30

52 Not transplant candidate/has cancer-related symptoms Summary of NCCN Treatment Guidelines Surgical eval/ biopsy Resectable Ablation Transplant Sorafenib Chemo- embolization Clinical trial Ablation Chemo + RT RT Radio- embolization Supportive care Systemic/intra- arterial chemo Transplant if appropriate candidate Sorafenib Clinical trial No cancer- related symptoms Sorafenib Ablation Clinical trial Sorafenib Ablation Clinical trial Chemo- embolization RT Radio- embolization Supportive care Sorafenib Clinical trial Supportive care Cancer- related symptoms NCCN. Available at: Accessed October 23, 2008.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/hepatobiliary.pdf Potentially resectable, inoperable mass Unresectable/ Denies Surgery Inoperable by PS, comorbidity (local disease) Metastatic Extensive/ no cancer- related symptoms


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