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Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax Les Sulfamides.

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1 Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax Les Sulfamides

2 Introduction La première utilisation clinique des sulfamides remonte à 1935 et ces produits ont ouvert l'ère des traitements antibactériens à visée systémique. L'association sulfaméthoxazole – triméthoprime sera commercialisée en 1968 sous la dénomination commune internationale de cotrimoxazole. Le spectre daction extrêmement large des sulfamides a fait leur succès initial mais aujourd'hui, les résistances acquises aussi bien de nature chromosomique que plasmidique touchent avec une grande fréquence l'ensemble du spectre des sulfamides (ex : 25 à 40 % des entobactéries de ville et 20 à 40 % des S. aureus), comme celui du TMP.

3 Introduction Les seules indications, non discutées, du cotrimoxazole sont la pneumocystose pulmonaire, les infections osseuses à staphylocoque sensible et les listérioses neuro-méningées. La pharmacocinétique de ces composés est marquée par une forte variabilité interindividuelle en fonction de lâge et du degré dinsuffisance rénale.

4 Origine Les sulfamides anti infectieux sont des substances synthétiques dérivées de l'industrie des colorants. Par la suite un nombre important de dérivés anti infectieux ont été synthétisés

5 Nature Les sulfamides anti-infectieux comportent un cycle benzène avec une fonction sulfonamide et une fonction amine en position para:

6 Mécanisme daction les sulfamides agissent en empêchant la synthèse d'acide folique des bactéries en se substituant à l'acide para-amino-benzoïque.empêchant la synthèse d'acide folique substituant à l'acide para-amino-benzoïque. l'association de thrimétoprime renforce l'action des sulfamides en bloquant l'étape suivante conduisant à la synthèse des acides nucléiques bactériens. Cette seconde étape met en jeu la dihydrofolate réductase.bloquant l'étape suivantemet en jeu la dihydrofolate réductase.

7 Mécanisme daction Les sulfamides se substituent à l'acide para amino benzoïque lors de la synthèse de l'acide folique:

8 Mécanisme daction mécanisme d'action synergique des sulfamides et du triméthoprime:

9 Mécanisme daction action de triméthoprime sur la dihydrofolate réductase

10 Classification (1) (selon leurs caractéristiques pharmacocinétiques) Sulfamides à effet systémique –Sulfadiazine: ADIAZINE ® –Sulfaméthoxazole + Triméthoprime: BACTRIM ® –Sulfadiazine + Pyriméthamine: TRIMADIAZ® (toxo) –Sulfadoxine-pyriméthamine: FANSIDAR ® (pneumocystose, paludisme)

11 Classification(2) (selon leurs caractéristiques pharmacocinétiques) Sulfamides à usage local –À effet local digestif (non résorbés par le tube digestif) Sulfaguanidine: LITOXOL ® –À effet local cutané, auriculaire et nasale Sulfacétamide: ANTEBOR ® (solution, cutané) Sulfanilamide: RHINAMIDE ® (solution nasale, auriculaire), VITASEPTINE ® (collyre, oculaire) Sulfadiazine: FLAMMAZINE ® (crème cutanée)

12 Pharmacocinétique Résorption digestive –Cotrimoxazole est bien résorbés par voie digestive. Distribution –Forte liaison aux protéines plasmatiques => Ils déplacent éventuellement d'autres médicaments ou substances endogène de leur liaison aux protéines. –Diffusion très satisfaisante dans les différents tissus et organes, passent facilement dans le liquide céphalo- rachidien.

13 Pharmacocinétique La demi vie des sulfamides –10 à 12 h pour le cotrimoxazole. Biotransformations –les sulfamides sont transformés de façon plus ou moins complète en particulier par acétylation hépatique. Excrétion –l'excrétion se fait principalement par le rein sous forme inchangée et sous forme de produits de biotransformation; –accessoirement existe une élimination biliaire et fécale.

14 Spectre sulfaméthoxazole- triméthoprime Streptocoques Staph Pneumosystis carini Proteus, entérobacter, shigelle, serratia, salmonelle, brucella, nocardia

15 Indications Sulméthoxazole + Triméthoprime: BACTRIM ® Pneumocystose pulmonaire Infections osseuses à staphylocoque sensible Infection urinaire à germe sensible, prostatites aigues à germe sensible (6 semaines de traitement), méningites à listéria (ttt de choix) chancre mou. salmonelloses et shigelloses,

16 Effets indésirables Réactions d'hypersensibilité –Elles peuvent revêtir de nombreuses formes; des atteintes cutanées graves (sd de Lyell) ont été rattachées à l'usage de sulfamides à longue durée d'action. –Cette hypersensibilité peut être croisée entre les différents dérivés sulfamidés.

17 Effets indésirables Troubles digestifs: nausée, vomissement, anorexie; diarhhée, glossite; colite à fausse membrane Les sulfamides anciens étaient susceptibles de précipiter en cristaux dans les reins avec des risques d'anurie. Troubles hématologiques: –Forte doses +++ –Anémie hémolytique aiguë –Agranulocytose

18 Contre indications Pendant la grossesse : le SMZ/TMT s'est montré tératogène chez l'animal. Femme en fin de grossesse ou qui allaite ainsi que nouveau-né et tout particulièrement le prématuré : risque d'ictère nucléaire (déplacement de la bilirubine par le SMZ) Anémie mégaloblastique. Déficience en G6PD Antécédents d'intolérance au SMZ ou au TMP, ainsi qu'à la famille des sulfamides

19 Interactions méthotrexate: toxicité hématologique additive par action sur la dihydrofolate réductase. association déconseillées avec les médicaments à action hyperkaliémiante.

20 Surdosage en cas de surdosage: –augmenter la diurèse –apporter de l'acide folinique par voie intramusculaire


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