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Chimiothérapie et traitements adjuvants Cours IFSI Septembre 2010.

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1 Chimiothérapie et traitements adjuvants Cours IFSI Septembre 2010

2 Plan Généralités Principaux protocoles de chimiothérapie par type de cancer Prévention et traitement des effets indésirables Préparation et administration des anticancéreux 2

3 Généralités

4 Traitement du cancer 4 Dépend de la localisation, du stade, du patient (décision pluri-disciplinaire en RCP) Chirurgie et/ou Chimiothérapie et/ou Radiothérapie et/ou Hormonothérapie

5 Chimiothérapies anticancéreuses 5 La chimiothérapie curative: étape majeure du traitement (ex: leucémie, lymphomes) Radio-chimiothérapie concomitante: potentialise la radiothérapie (ex: ORL) La chimiothérapie néo-adjuvante: réduit la tumeur primaire, avant chirurgie d exérèse. (ex: sein) La chimiothérapie adjuvante: après chirurgie (acte essentiel), détruit les résidus et évite ou retarde les récidives.

6 Chimiothérapie anticancéreuse 6 Objectif des anticancéreux : stopper la multiplication (cytostatique) ou détruire (cytotoxique) les cellules malignes en préservant les cellules saines. Problème: manque de spécificité. Les anticancéreux frappent souvent préférentiellement les cellules à fort taux de renouvellement => effets secondaires +++ moelle osseuse myélotoxicité (neutropénie …) phanères chute des cheveux, des ongles, des cils … muqueuses digestives mucites, diarrhées cellules gonadiques baisse de la fertilité ….

7 Chimiothérapie anticancéreuse réparation des cellules normales plus rapide que réparation des cellules cancéreuses 7 Doù la notion de cycle (ou cure): Les chimio sont réintroduites périodiquement (tous les 7, 14, 21, 28 jours …): au moment où les cellules normales se sont reconstituées avant que les cellules cancéreuses se soient multipliées

8 Les grandes classes danticancéreux 8 LES AGENTS ALKYLANTS LES AGENTS INTERCALANTS AGENTS SCINDANTS LES ANTIMETABOLITES LES POISONS DU FUSEAU AUTRES LES THERAPIES CIBLEES HORMONOTHERAPIE/IMMUNOTHERAPIE Action directe sur l ADN Action indirecte sur l ADN

9 Sites daction des cytostatiques 9 Synthèse DNA DNA Transcription DNADuplication DNA Mitose ANTIMETABOLITES AGENTS ALKYLANTS ET SCINDANTS AGENTS INTERCALANTS POISONS DU FUSEAU

10 Actions des anticancéreux Poly-chimiothérapie, le plus souvent Agents de mode d action différent, si possible complémentaires Agissant à une phase différente du cycle cellulaire Agissant à une phase différente du cycle cellulaire Si possible synergiques in vitro Si possible synergiques in vitro Sans résistance croisée Sans résistance croisée De toxicité différente De toxicité différente

11 Thérapies ciblées Issues des biotechnologies Action ciblée et spécifique à certaines enzymes ou récepteurs cancérigènes non cytotoxiques Médicaments très couteux Les anticorps monoclonaux (« -mab ») (injectables, hospitaliers) rituximab (Mabthera®) trastuzumab (Herceptin®) cétuximab (Erbitux®) bévacizumab (Avastin®) panitimumab (Vectibix®) 11

12 Thérapies ciblées Les inhibiteurs de le tyrosine-kinase (« inib ») (voie orale, disponible en ville) Imatinib: Glivec® => leucémie myéloïde chronique Erlotinib: Tarceva® => certains cancers bronchiques, pancréas Sorafenib: Nexavar® => cancer hépatique, cancer rénal Sunitinib: Sutent® => cancer du rein 12

13 Hormonothérapie 13 Traitement des cancers par des hormones / antihormones Elle concerne tous les cancers hormono-dépendants (carcinomes sein, prostate…) Exemples: Tamoxifène (Nolvadex®): anti-œstrogène dans cancer du sein chez les patientes ménopausées ou non Anastrozole (Arimidex®): inhibiteur de l aromatase dans cancer du sein après ménopause Bicalutamide (Casodex®): antiandrogène dans cancer de la prostate Avantage: faible toxicité

14 Principaux protocoles de chimiothérapies par type de cancer

15 Cancer du sein 15 Hormonothérapie quasi-systématique Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie Protocole de référence en France : « 3 FEC + 3 Taxotère +/- Herceptin » FEC = 5-Fluorouracile + Epirubicine + Cyclophosphamide (Endoxan®) Taxotère® = docétaxel Herceptin® = trastuzumab

16 Cancer du sein 16 DCI5-Fluorouracile Spécialité5-Fluorouracile FamilleAntimétabolites AdministrationPerfusion IV Principaux effets indésirables myélotoxicité, Nausée/Vomissements, mucite, Surveillance/ Prévention NFS, antiémétiques, bains de bouche Autres indicationsColorectal, digestifs FEC - Taxotère

17 Cancer du sein 17 DCIÉpirubicine SpécialitéFarmorubicine® Famille/ actionAnthracyclines (rouge) / Intercalants AdministrationPerfusion IV en min Principaux effets indésirables Alopécie, N/V, cardiotoxicité (dose cumulée) Surveillance/ Prévention Casque réfrigérant, antiémétique,… Autres indicationsovaire, … FEC - Taxotère

18 Cancer du sein 18 DCICyclophosphamide SpécialitéEndoxan® Famille/ actionMoutardes azotées/ Alkylants AdministrationPerfusion IV (existe en comprimé) Principaux effets indésirables N/V retardés, mucite, toxicité rénale (hautes doses) SurveillanceAntiémétiques, bains de bouche, hydratation et alcalinisation des urines Autres indicationsOvaire, vessie, sarcomes, lymphomes, myélomes FEC - Taxotère

19 Cancer du sein 19 DCIDocétaxel SpécialitéTaxotère® Famille/ actionTaxanes (avec paclitaxel) /Poison du fuseau AdministrationPerfusion IV en 1 heure Principaux effets indésirables myélotoxicité, N/V, diarrhée, mucite, fatigue, alopécie, rétention hydrique, paresthésie, toxicité cutanée (syndrome main-pied) et onycholyse, Surveillance/ Prévention réduction doses ou G-CSF, antiémétique, casque réfrigérant, crème émolliente … Autres indicationspoumon, prostate FEC - Taxotère

20 Cancer du sein 20 DCITrastuzumab SpécialitéHerceptin® FamilleAnticorps monoclonal anti-HER2 AdministrationPerfusion IV 90 min (1 ère fois), puis 30 min Principaux effets indésirables Hypersensibilité (frissons, fièvre, hypo ou hpertension), cardiotoxicité Surveillance Surveillance pdt 6h après la 1 ère perf., pdt 2h les suivantes, ECG et FEVG avant 1 er fois Autres indicationsnon

21 Cancer colorectal 21 protocole FOLFOX +/- Erbitux® ou Avastin® FOLinate de calcium Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h) OXaliplatine protocole FOLFIRI +/- Erbitux® ou Avastin® FOLinate de calcium Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h) IRinotecan Chirurgie systématique Chimiothérapie adjuvante si stade III (avancé) Chimiothérapie dans les formes métastatiques

22 Cancer colorectal 22 DCI5-Fluorouracile Spécialité5-Fluorouracile FamilleAntimétabolites Administrationbolus IV + perfusion sur 48h Principaux effets indésirables myélotoxicité, N/V, mucite ++ (perf. 48h), Surveillance/ Prévention NFS, antiémétique, bains de bouche, Autres indicationsSein, digestif Folfox ou Folfiri

23 Cancer colorectal 23 DCIFolinate de calcium SpécialitéFolinate de calcium Famille/ actionpotentialise lactivité cytotoxique du 5FU AdministrationPerf. IV pendant 2h, avant le 5FU Principaux effets indésirables Potentialise les EI du 5FU : N/V, mucite Surveillance/ Prévention Ne pas mélanger le folinate de Ca avec le 5FU Autres indicationsCorrection de la toxicité du méthotrexate à hautes doses Folfox ou Folfiri

24 Cancer colorectal 24 DCIOxaliplatine Spécialitéoxaliplatine Famille/ actionSels de platine/ Alkylant AdministrationPerf. IV pendant 2h, avant le 5FU Principaux effets indésirables N/V, paresthésies distales ++ ( sensibilité au froid) cumulatives, lentement réversibles Surveillance/ Prévention Antiémétique, protocole Gamelin (gluconate de Ca + sulfate Mg dans G5% 30min avant et 30min après), Effexor® 50mg/j Autres indications voies biliaires, estomac Folfox

25 Cancer colorectal 25 DCIIrinotécan SpécialitéCampto® Famille/ actionInhibiteurs de la topo-isomérase I/ Intercalant AdministrationPerf. IV de 30 à 90min, avant le 5FU Principaux effets indésirables Diarrhées ++ (précoce ou retardée), neutropénie++ Surveillance/ Prévention Atropine SC (limite diarrhée précoce), lopéramide (retardée), NFS, antibio éventuel Autres indicationsglioblastomes (à létude) Folfiri

26 Cancer colorectal 26 DCICétuximab SpécialitéErbitux® Famille/ actionAnticorps monoclonal anti-EGFr AdministrationPerf. IV de 1 à 2h Principaux effets indésirables Toxicité cutanée ++ (sécheresse cutanée, rash, acné), hypersensibilité (1 ère perf.) Surveillance/ Prévention Crème émolliente, dermocorticoïdes, ATB per os si surinfection, antihistaminique (1 ère perf) Autres indicationsORL

27 Cancer colorectal 27 DCIbévacizumab SpécialitéAvastin® Famille/ actionAnticorps monoclonal anti-VEGF Réduit la vascularisation des tumeurs AdministrationPerf. IV de 90min ( 1 ère fois ), 60min ( 2 ème ) et 30min (perfusions suivantes) Principaux effets indésirables protéinurie ++, hypertension++, thromboses, épistaxie, risque hémorragique Surveillance/ Prévention Bandelette urinaire avant tt, contrôle PA Autres indicationsSein, rein, poumon

28 Prévention et traitement des effets indésirables

29 Alopécie (1/2) 29 Chute des cheveux et de tous les poils totale ou partielle débute 10 à 20 jours après début de la chimio toujours réversible à larrêt du traitement, mais problème psychologique +++ Médicaments très alopéciants : les antracyclines (épirubicine, doxorubicine, daunorubicine), les taxanes (docétaxel, paclitaxel) Prévention : information du patient achat du perruque casque réfrigérant

30 Alopécie (2/2) 30 Casque réfrigérant mis en place 10 min avant la chimio protéger les oreilles avant coton ou pansements changement de casque toutes les 20min à garder 2h après la chimio efficace dans environ 1/3 des cas douloureux (sensation détau) contre-indications : cancer pulmonaire à petite cellules, métastases crâniennes (cutanées ou osseuses), leucémies, tumeurs cérébrales

31 Mucites (1/2) 31 mucites buccales (ou stomatites) ou gastro- intestinales complication très fréquente de la chimiothérapie et de la radiothérapie Problèmes : douleurs ++, mauvaise alimentation, réduction de doses, report de cure, risque infectieux ++ Anticancéreux impliqués : cyclophosphamide, les taxanes, les anthracyclines, méthotrexate, 5- FU en perfusion continue

32 Mucites (2/2) 32 Prévention : remise en état de la dentition avant de commencer les cures hygiène buccale : brossage des dents (doux si thrombopénie) + bains de bouche (eau bicarbonatée, bicarbonate + antifongiques) maintien de la salivation (sucer des glaçons…) Traitements : Traitements antifongiques (fluconazole per os 50 à 100mg/j) Traitements antiviraux (antiherpétiques) Traitement de la douleur

33 Myélotoxicité (1/4) 33 Anémie Leuco-neutropénie Lymphopénie Thrombopénie Toxicité fréquente et précoce Mécanisme : destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différentiation Toxicité réversible, non cumulative et dose-dépendante, le plus souvent Surveillance de la NFS systématique ; bilan obligatoire avant chaque chimio

34 Myélotoxicité (2/4) Anémie 34 Définition : taux dhémoglobine (Hb) < 11g/dl (femme) < 12g/dl (homme) Signes : fatigue, essoufflement, pâleur, baisse de la qualité de vie Traitements : Erythropoïétine (=EPO) transfusion de culots globulaires si Hb 2 culots/ 24h Eprex® NéoRecormon® Aranesp®

35 Myélotoxicité (3/4) Leuco-neutropénie 35 Définition : leucopénie : globules blancs (GB) < à 2000 /mm3 neutropénie : polynucléaires neutrophiles (PNN) < à 1500 /mm3. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée (risque infectieux +++ si GB<1500/mm3 et PNN<500/mm3) Prévention facteurs de croissance hématopoïétique : G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) Neupogen® filgrastim Neulasta® pegfilgrastim Granocyte® lénograstim

36 Myélotoxicité (4/4) Thrombopénie 36 Définition : plaquettes < /L Médicaments les plus impliqués : Gemcitabine (Gemzar®) Carboplatine Prévention réduction des doses danticancéreux transfusion de concentrés plaquettaires si plaquettes < /l et/ou signes hémorragiques

37 Infections 37 Risque majeur chez le cancéreux, surtout en cas de neutropénie (mortalité importante) Risque lié à la profondeur et à la durée de la neutropénie (risque augmenté après 7 jours) Infections bactériennes le plus souvent (90%) : staphylocoques +++ Fièvre > à 38,3°C chez un patient sous chimiothérapie = urgence vitale Hospitalisation (3 jours minimum) avec éventuellement isolement 2 hémocultures à 1h dintervalle Antibiothérapie à large spectre

38 Nausées / Vomissements (1/3) 38 Lun des effets indésirables le plus redouté Facteurs de risques individuelles : Femme Moins de 55 ans Sujet anxieux Antécédents de mal du transport Nausées pendant la grossesse Facteurs de risques liés au traitement Hautement émétisant >90% Moyennement émétisant entre 31 et 90% Faiblement émétisant entre entre 10 et 30% Très faiblement émétisant <10% CisplatineCarboplatineDocétaxel, paclitaxelBévacizumab (Avastin®) CarmustineAntracyclines (épirubicine) 5-FluorouracileBortézomib (Velcade®) Cyclophosphamide HDIrinotecan (Campto®)Gemcitabine (Gemzar®)Cétuximab (Erbitux®) …OxaliplatinePemétrexed (Alimta®)Vinca-alcaloïdes

39 Nausées / Vomissements (2/3) 39 Classifications des nausées et vomissements (N/V) N/V précoces ou immédiats : ils surviennent dans les 24h après la chimiothérapie N/V retardés : ils surviennent plus de 24h après la fin de la chimiothérapie, en général entre le 2 ème et 7 ème jour N/V anticipés : ils peuvent survenir dans les heures ou jours qui précèdent une nouvelle cure de chimiothérapie, chez les patients ayant mal supporté une 1 ère cure (anxiété +++)

40 Nausées / Vomissements (3/3) 40 Traitements 1. Corticoïdes 2. Antagonistes dopaminergiques: Motilium®, Primpéran®… peu efficaces contre les N/V chimio-induits 3. Anti-5HT 3 = Sétrons : Zophren®, Kytril®, … quasi-systématique, très efficaces À prendre 30 min avant chimio 4. Anti-NK1 : Emend®, Ivemend® pour chimio hautement émétisante et personne à risque en association avec corticoïde et sétron 30 min (IV) à 1h (PO) avant la chimio

41 Toxicité cutanée (1/2) 41 Syndrome « main-pied » Érythème douloureux, souvent précédé de paresthésies au niveau de la plante des pieds et sur la paume des mains Rougeur, œdème, sécheresse de la peau avec desquamation superficielle Médicaments les plus impliqués : Capécitabine - Xeloda® (analague du 5-FU par voie orale) Docétaxel - Taxotère® Doxorubicine liposomale - Caelyx® 5-FU Prévention : éviter chaleur, gants, chaussettes … éviter traumatismes mains et pieds pendant les chimio : moufles réfrigérantes ou bracelets (vasoconstriction) Traitement: trempage des mains et pieds dans eau froide, crème émolliente

42 Toxicité cutanée (2/2) 42 Toxicité spécifique des inhibiteurs de lEGF (Epidermal Growth Factor) Éruption acnéiforme papulopustuleuse localisée aux zones séborrhéiques Corrélation entre intensité de la toxicité cutanée et survie des patients 3 médicaments impliqués : cétuximab - Erbitux® panituzumab - Vectibix® erlotinib - Tarceva® Traitements Crème émolliente Peroxyde de benzoyle : Cutacnyl®, Eclaran®, Pannogel®... Dermocorticoïdes (Locapred®, Betneval®, Dermoval®) ATB topiques (érythromycine, clindamycine) ou per os (doxycycline)

43 Autres toxicités 43 Cardiotoxicité Prévention par formes liposomales des antracyclines (ex : Caelyx®) ou par le Cardioxane® Neurotoxicité Centrale (5-FU, méthotrexate…) Périphérique (vinca-alcaloïdes, taxanes, sels de platine) Seconds cancers Stérilité chimio-induites Traitement des hypercalcémies Souvent liées aux métastases osseuses => traitement par bisphosphonates (ex: Zometa®) Traitement de la douleur

44 En résumé …prémédication ! 44 Prémédication (quasi-)systématique : 1 corticoïde : ex solumédrol IV 60mg => prévient hypersensibilité et N/V 1 antiémétique : ex Zophren IV 8mg 30 min avant chimio Prémédication au cas par cas : 1 antihistaminique : ex Polaramine => si risque dhypersensibilité élevé Paracétamol IV 1g (Perfalgan®) => prévient frissons et fièvre (Ac monoclonaux+++) 1 anxiolytique (Tranxène®) => si N/V anticipés Hyperhydratation pour cisplatine (toxicité rénale+++)

45 Préparation et administration des anticancéreux

46 Préparation 46 molécules toxiques avec potentiel cancérigène démontré protection des manipulateurs et de lenvironnement indispensable En pratique : centralisation à la Pharmacie (obligatoire depuis 1998) => création dURCC = Unité de Reconstitution des Cytostatiques Centralisée manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur zone à atmosphère contrôlée (ZAC) Système qualité + personnel formé et dédié Informatisation de lensemble du circuit : prescription, préparation et administration => sécurisation +++

47 Préparation 47 Isolateur rigide double poste

48 Préparation 48

49 Administration des chimiothérapies 49 Posologie adaptée à chaque malade : dose calculée en fonction de la surface corporelle => dose en mg/m² (mg/kg pour les Ac monoclonaux) Voie centrale +++ (toxicité pour les veines) Chambre Implantable Percutanée (CIP) ou « Port-a-cath » (PAC)

50 Administration des chimiothérapies 50 Temps de perfusion spécifique (toxicité accrue si passage rapide) Surveillance+++ Risque dextravasation (« à côté de la veine ou de la CIP ») Risque de nécrose cutanée avec certaines chimio vésicantes Perfusion sur plusieurs jours Diffuseurs portables Pompes électronique avec cassettes

51 Préparation 51


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