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Leucémies aigues de lenfant A.Auvrignon A. Petit ARMAND-TROUSSEAU Service dOnco-Hématologie Pédiatrique.

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1 Leucémies aigues de lenfant A.Auvrignon A. Petit ARMAND-TROUSSEAU Service dOnco-Hématologie Pédiatrique

2 Plan 1.Généralités sur les leucémies de lenfant I.Epidémiologie II.Mode de révélation III.Examens diagnostiques IV.Classification des leucémies aiguës 2.Deux risques majeurs I.Syndrome de lyse tumoral II.Neutropénie fébrile 3.Leucémies aiguës lymphoblastiques 4.Leucémies aiguës myéloblastiques

3 1.GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES DE LENFANT I.Physiopathologie II.Epidémiologie III.Mode de révélation IV.Examens diagnostiques V.Classification des leucémies aiguës

4 Leucémies aiguës -Définition: proliférations clonales de cellules hématopoïétiques malignes bloquées à une certaine phase de leur maturation. -Processus malin impliquant un précurseur médullaire lymphoïde ou myéloïde -Ensemble hétérogène de maladies - Concepts généraux: -Anomalies génétiques acquises -Activation doncogènes -Répression de gènes suppresseurs de tumeurs dérégulation de programmes fondamentaux : prolifération ; différenciation; sénescence; apoptose

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6 1.GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES DE LENFANT I.Physiopathologie II.Epidémiologie III.Mode de révélation IV.Examens diagnostiques V.Classification des leucémies aiguës

7 EPIDEMIOLOGIE 1 ère cause de cancer chez lenfant en France = 450 cas / an (< 15 ans) Répartition: – Par type: Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL): 83% – Lignée B: 85% – Lignée T: 15% Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM): 17% – Par âge: avant lâge de 6 ans +++ Avant 2 ans et après 15 ans: LAM Entre 2 et 15 ans: LAL

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9 EPIDEMIOLOGIE Répartition inverse LAL/LAM par rapport adultes Formes primitives, rarement secondaires Facteurs de risque: – Non identifié +++ – Rôle du benzène, des radiations – Chimiothérapies: alkylants, Etoposide – Trisomie 21: LAM(7)>>LAL – Déficits immunitaires – Infectieux: EBV – Syndromes myélodysplasiques, Fanconi …

10 1.GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES DE LENFANT I.Physiopathologie II.Epidémiologie III.Modes de révélation IV.Examens diagnostiques V.Classification des leucémies aiguës

11 CIRCONSTANCES DU DIAGNOSTIC Signes dinsuffisance médullaire - Asthénie, pâleur - Syndrome hémorragique (surtout LAM3) - Fièvre, infection Signes de prolifération blastique - Douleurs osseuses, abdominales - Adénomégalies, hépato-splénomégalie - Médiastin (LAL T), atteinte testiculaire, atteinte méningée, infiltration rénale, peau, infiltration gingivale (LAM), leucostase

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13 1.GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES DE LENFANT I.Physiopathologie II.Epidémiologie III.Modes de révélation IV.Examens diagnostiques V.Classification des leucémies aiguës

14 EXAMENS DIAGNOSTIQUES: BUTS 1.Affirmer le diagnostic 2.Evaluer le retentissement 3.Evaluer lextension 4.Affiner le diagnostic 5.Déterminer les paramètres biologiques pronostiques 6.Elaborer les outils de suivi

15 1.Affirmer le diagnostic : Hémogramme -Anémie normocytaire arégénérative (quasi constante) -Thrombopénie (souvent < ) -Leucocytose variable normale (40 %) < 4000 GB/mm3 (30 %) > GB/mm3 (30 %) -Frottis sanguin: cellules blastiques présentes dans 90 % des cas, absentes dans 10%

16 1.Affirmer le diagnostic: Myélogramme -Fait le diagnostic -Précise le type cytologique -Envahissement massif par des « blastes » ( % des cas) -Frottis très riche et monomorphe -Seuil diagnostique : 20 % BLASTES -Envahissement partiel : biopsie (fibrose)

17 CYTOLOGIE DES CELLULES BLASTIQUES – Cellules jeunes : Rapport nucléo-cytoplasmique élevé Chromatine fine, nucléolée Cytoplasme basophile – Cellules malignes : chromatine irrégulière nucléoles nbx et gros cytoplasme souvent vacuolaire

18 1.Affirmer le diagnostic: Cytochimie PAS (glycogène): – Positif dans L1 et L2 – Négatif dans L3 Myélopéroxydase et noir soudan: – Positifs dans la différenciation granuleuse Estérases (NASDA) : naphtol ASD acétate estérases – Positives dans les lignées granuleuses et monocytaires – Inhibées par le fluorure de Na dans la ligne monocytaire (NASDA F) Butyrates estérases (BE) : – Spécifiques de la lignée monocytaire

19 2.Evaluer le retentissement Rechercher latteinte méningée Hémostase : rechercher une CIVD (LAM3) Ionogramme sanguin (K, ac.urique, Ca, Ph): à la recherche dun syndrome de lyse tumorale Etude du LCR : rechercher une atteinte méningée LDH : évaluation indirecte de la masse tumorale Lysozyme sérique : dans M4, M5

20 3.Affiner le diagnostic: Immunophénotypage Etude des antigènes de membrane et antigènes intra- cytoplasmiques Pas de marqueur spécifique de cellules tumorales Intérêt diagnostique – LAL LAM0 – LAL B – LAL T Intérêt pronostique Maladie résiduelle Antigène membranaire Antigène intra- cytoplasmique

21 MARQUEURS LES PLUS SPECIFIQUES

22 LAL T: CD3+, CD5+, CD10+, CD4/CD8 +/-, CD19-

23 4.Cytogénétique: diagnostic, pronostic Principe: – Mise en culture – Coloration: GIEMSA – Marquage en bandes: G (trypsine), R(chaleur) Classement des chromosomes par paires But: – Visualiser des anomalies de nombre – Visualiser des anomalies de structure: translocation

24 4.Cytogénétique: diagnostic, pronostic Remaniements acquis (clonaux) : 2/3 des LA > 5000 anomalies Valeur diagnostique: concordance avec cytologie et immuno-phénotypage Importance pronostique et thérapeutique majeure Avancées de la biologie moléculaire : mise en évidence des oncogènes au niveau des points de cassure, suivi de la maladie résiduelle

25 Chromosome Philadelphie dans LMC

26 4.Cytogénétique moléculaire FISH CGH Array

27 5.Biologie moléculaire -Matériels utilisés: -ADN -ARN -Techniques utilisées: -PCR -PCR-Quantitative -Puces ARN: Micro Array

28 5.Biologie moléculaire -Buts: -Etude du réarrangement clonal IgH/TCR -Diagnostic moléculaire des transcrits spécifiques ou pronostiques -Suivi de la maladie résiduelle

29 Identification de transcrit spécifique Identification de gènes de fusion retrouvés dans 30 % des LAL dans l enfant TEL-AML1 t(12;21), bon pronostic E2A-PBX1 t(1;19) BCR-ABL t(9;22) MLL-AF4 t(4;11)…..

30 1.GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES DE LENFANT I.Physiopathologie II.Epidémiologie III.Modes de révélation IV.Examens diagnostiques V.Classification des leucémies aiguës

31 LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOBLASTIQUES (LAL)

32 Classification cytologique des LAL : French American British (FAB) L1 L2 L3 Taille des cellules petites cellules grandes cellulesgrandes cellules hétérogènes homogènes Chromatine homogène variable et homogène nucléaire hétérogène Nucléole non visible un ou plusieurs un ou plusieurs Rapport nucléo cytoplasmique voisin de 1 moyen moyen (très peu de cytoplasme visible) Basophile du modérée variable très intense cytoplasme Vacuoles non non nombreuses cytoplasmiques Commentaires forme usuelle forme usuelle type Burkitt de l enfant de l adulte


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