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LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales.

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1 LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

2 Historique 1920 Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH): mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins 1945 Isolement de GH à partir hypophyses bovins. Mise en évidence spécificité action GH IGF-1: médiateur effets de la GH GH et traitement de déficit de stature: maladies à prions

3 Laxe somatotrope HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

4 1- Lhormone de croissance: « Growth hormone » GH

5 1.1 la GH: structure GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de lanté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires) Plusieurs formes de GH Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) Vache: 4 variants GH libre : 50% GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50% (pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante: Dosages immunologiques /espèce Spécificité daction

6 1.2 la GH: sécrétion pulsatile Sécrétion pulsatile: 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures Facteurs de régulation de la pulsatilité: stéroïdes sexuels (sexe état physiologique) âge (décroit) Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces obésité (déficience en GH) contrôle basaleJeûne acromégalique

7 1.3 GH: Transport Protéine de transport spécifique forte affinité: la GH- BP Origine hépatique Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH Régulation physiologique pendant la croissance, maximum à l'âge adulte Deuxième moitié de vie Gestation

8 1.4 Mode daction : le GH-R et voies de signalisation Récepteur membranaire: GHR Gène commun avec GHBP Récepteur activé= homodimère Plusieurs voies de signalisation = Différents effets biologiques: Tyrosine kinase : effets trophiques Phosphoinositides: réponse métabolique

9 2- Insulin-like growth factor: IGF1

10 2.1 IGF1: Structure et production Protéines facteur de croissance Famille IGFs: analogie structurale Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à forte concentrations Production ubiquitaire Production hépatique: IGF1 circulante Synthèse sous contrôle de la GH

11 Facteurs Variations Sécrétion IGF-I Age Vitesse croissance Race Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/mL) Cocker Beagle Berger allemand

12 2.3 IGF1: transport, les IGF- BP 6 IGF-BP Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%) La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH [IGF-BP3] = reflet de [GH] IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline. Régulation physiologique Pic en fin de puberté Diminution +++ avec lâge, Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I Modulateurs de laction des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires )

13 2.2 IGF1: récepteur et mode daction 3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2 Affinités / ligands: D° de spécificité Transmembranaire tétramérique

14 3- Effets biologiques de la fonction somatotrope

15 3.1 GH effets biologiques: dualité mécanisme daction de la GH GH Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF1 Effets directs: GHR Prolifération cellulaire Métabolisme glucidique et lipidique Aigu: Effets insulino- mimétiques Chronique: Effets anti- insulinique Métabolisme protéique Prolifération et différentiation cellulaire Croissance tissulaire Régulation des réserves énergétiques

16 3.2 GH et Métabolisme énergétique Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière

17 3.2 GH et métabolisme énergétique AU BILAN GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise lutilisation du glucose permet la libération locale dIGF. Les IGF ont des effets : - lipogéniques et antilipolytiques. - Glycogéniques.

18 Effets métaboliques de GH Foie + Synthèse protéines + Gluconéogenèse + synthèse corps cétoniques Muscle- Glycogénogenèse Tissu adipeux+ Lipolyse

19 3.3 Effets somatogéniques Médiation par laction des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95% Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

20 Effets somatogéniques Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres Stimulation production d IGF-I par chondrocytes Stimulation de la croissance des organes: production d IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

21 4-Régulation neuroendocrinienne de la fonction somatotrope

22 Laxe somatotrope HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

23 4.1 Neuropepetides hypothalamiques Les facteurs hypothalamiques: GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44 aa Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale Aussi produite par le tube digestif Ghréline 28 AA ligand endogène des GHRPr Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale SRIH GHRH GH Sang porte Hypophyse: sang périphérique Le determinisme de la pulsatilité de GH

24 GHRH Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G Stimule néosynthèse GH Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors) 4.1 Neuropepetides hypothalamiques

25 Nombreuses IGF-BP tissu spécifique: régulation Production par foie stimulée par GH Effet inhibiteur sécrétion GH au niveau hypophysaire et hypothalamique (rétrocontrôle) Rétrocontrôle par les IGF-I « Insulin-like Growth Factor I » ou somatomédine C Hypothalamus Hypophyse GH (+) (-) GHRH GHRIH (-) IGF-I IGF-II IGF-1 (+) Foie 4.2 Rétrocontrole par lIGF1

26 Noradrénaline Contrôle stimulateur des récepteurs 2- adrénergiques Contrôle inhibiteur des récepteurs 1 et - adrénergiques Acétylcholine: effet stimulateur Sérotonine: effet controversé (inhibiteur chez homme, ovins) 4.3 Neurotransmetteurs

27 Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie Ghréline périphérique Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH Hormones thyroïdiennes: stimulation GH Glucocorticoïdes: inhibition GH 4.4 Interactions hormonales

28 Sécrétion GH stimulée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés Sécrétion GH inhibée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés 4.5 Régulation métabolique

29 Hypersécrétion GH Test suppression: glucose GH Glucose Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope

30 Hyposécrétion GH Tests stimulation : GHRH, xylazine (agoniste R 2 -adrénergiques) GH Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope

31 5 Physiopathologies et/ou exemple de mécanismes adaptatifs

32 5.1 Physiopathologies de laxe GH Nanisme Gigantisme, acromégalie IFG-I IGF-I

33 Physiopathologies Gigantisme Acromégalie Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage Causes surproduction GH : Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone) Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

34 Pathologies de la fonction somatotrope Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante) Dermatose sensible à la GH Jeunes mâles 2-5 ans GH basse Diagnostic différentiel: hypothyroïdie

35 5.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope Principales anomalies: Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau des organes cibles Diminution des taux dIGF-1 libre (accumulation dIGFBPs) ++ GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition) Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas dIGF1 libre

36 5.3 fonction somatotrope et vieillissement

37 5.4 fonction somatotrope et obésité

38 5.5 GH Et Lactation Administration GH Production lait + Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre 1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

39 GH Et Lactation Augmentation production de lordre de % (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation) Gain de production fonction du niveau initial production Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum

40 GH et dopage?????? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement


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