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2-Diuretic drugs_nov 20071 Les diurétiques (2) P.L. Toutain UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales Toulouse - France ECOLE NATIONALE.

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1 2-Diuretic drugs_nov Les diurétiques (2) P.L. Toutain UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales Toulouse - France ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update NOV 2007

2 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques extrarénaux Sites daction des diurétiques

3 2-Diuretic drugs_nov Méthylxanthines Diurétiques doux GFR par débit cardiaque Na + résorption dans le TCD dopage Théobromine, caféine, théophylline

4 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques

5 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques : Site daction

6 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques Définition Diurétiques éliminant de leau pour rétablir une diurèse forcée, larrêt de la diurèse pouvant créer des dégâts irréversibles dans le néphron

7 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques Propriétés pharmacologiques majeures Librement filtrés par le glomérule Non absorbés par le néphron Pharmacologiquement inertes

8 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques Mannitol (prototype) Urée Glucose (sérum hypertonique) Sels de potassium Isosorbide (isosorbitol)

9 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques osmotiques: Mannitol CH 2 OH H – C – OH OH – C – H H – C – OH CH 2 OH Poids moléculaire: g/mol Formule: C6H14O6 XLogP:

10 2-Diuretic drugs_nov Mannitol: pharmacocinétique 1. Administration Voie IV Voie orale=laxatif (utile pour éliminer les toxines) ; (non laxatifs pour lisosorbide)

11 2-Diuretic drugs_nov Mannitol: pharmacocinétique 2.Distribution Non fixé aux protéines plasmatiques Uniquement LEC Mobilise leau intracellulaire Oedème du cerveau Risque dOAP Déshydratation intracellulaire

12 2-Diuretic drugs_nov Mannitol: pharmacocinétique 3.Elimination Exclusivement rénale Temps demi-vie= environ 4h Cas de lanurie Due à une hypotension, hypovolémie: normalisation Due à un rein défaillant: risque dOAP Le mannitol est un diurétique du rein sain

13 2-Diuretic drugs_nov Mannitol : propriétés pharmacologiques Diurèse Non récupération de leau dans TCP 67% de filtration glomérulaire Effet de lavage sur lanse de Henlé Destruction du gradient Remarque Le glucose agit de façon identique lorsque la glycémie est supérieure à 1.6 g.L-1

14 2-Diuretic drugs_nov Mannitol propriétés pharmacologiques sur le débit sanguin rénal Extraction de leau intracellulaire augmente le volume de leau extracellulaire Inhibition de la sécrétion de rénine vasodilatation de lartériole efférente augmentation du débit sanguin médullaire

15 2-Diuretic drugs_nov Mannitol : utilisation thérapeutique Nélimine que de leau Création dune polyurie Diagnostic des oliguries Rénale : 0 Non rénale : +++ (choc) Intoxication Effet de lavage du néphron (ex. Alcools )

16 2-Diuretic drugs_nov Indications thérapeutiques: la défaillance rénale aiguë (IRA) Un syndrome grave. IRA peut-être causée par différent facteurs à la fois extrinsèque et intrinsèque au rein (hypotension sévère, choc hypovolémique, néphrotoxine, mycotoxines, aminoglycosides…) Nécrose tubulaire aiguë (NTA) est une atteinte du tubule Le mannitol prévient le risque de NTA lorsquil est administré avant le facteur nécrosant Cela a été démontré sur des modèles mais non confirmé en clinique Même effet de lhydratation

17 2-Diuretic drugs_nov Mannitol : utilisation thérapeutique en cas dinsuffisance rénale aiguë (IRA) Ne pas administrer aux non-répondeurs (risque dOAP) Les diurétiques de lanse sont plus souvent utilisés que le mannitol pour traiter les oligurie liée à la nécrose tubulaire aiguë En fait on ignore lintérêt exact des diurétiques pour lIR aiguë

18 2-Diuretic drugs_nov Mannitol :autres utilisations thérapeutiques Régler la pression intraoculaire (glaucome) et du LCR (oedème cérébral) Traitement de seconde intention pour le glaucome (1 à 2g/kg en 20 min) Mesure de la clairance glomérulaire

19 2-Diuretic drugs_nov Mannitol : Contre-indications Oedèmes chroniques OAP

20 2-Diuretic drugs_nov Effets secondaires des diurétiques osmotiques Augmentation du VLEC Réactions dhypersensibilité Nausée et vomissement

21 2-Diuretic drugs_nov Mannitol : posologie solution 10 à 20% Chien : 2g.kg -1 24h -1 ( mL de la solution à 10%) Ne pas mélanger avec le sang (agglutination)

22 2-Diuretic drugs_nov Inhibiteur de lanhydrase carbonique

23 2-Diuretic drugs_nov Acétazolamide Un sulfamide développé après que soit découverte laction diurétique des sulfamides utilisés comme anti-infectieux et que la sulfanilamide provoquait des acidoses métaboliques et des urines alcalines Le radical SO 2 NH 2 (sulfonamide) est essentiel à lactivité

24 2-Diuretic drugs_nov Propriétés pharmacodynamiques Élimination urinaire de bicarbonates et partant de Na+ Augmente le pH urinaire en 30 minutes. Effet maximal en 2 heures. Durée daction de 12 heures

25 2-Diuretic drugs_nov Acétazolamide: usage thérapeutique nest plus utilisé comme diurétique Utilisé pour diminuer la pression intraoculaire par la réduction de la formation de lhumeur aqueuse (glaucome à angle ouvert) Voie Orale Acétazolamide (Diamox®) dose usuelle – 250mg 1-4 fois par jour (homme)

26 2-Diuretic drugs_nov Acétazolamide: usage thérapeutique 2. Alcalinisation des urines Acétazolamide l excrétion rénale des acides faibles (comme l aspirine) Effets de courte durée. Pour des effets à long terme, utiliser du bicarbonate de soude

27 2-Diuretic drugs_nov Acétazolamide: usage thérapeutique 3 Autres indications Traitement adjuvants dans les épilepsies

28 2-Diuretic drugs_nov Acétazolamide: effets secondaires Acidose métabolique hyperchlorémique Néphrolithiase Déperditions potassiques

29 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques de lanse ( Inhibiteurs du symporteur aux Na+-K+-2Cl-)

30 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques de lanse Sites daction

31 2-Diuretic drugs_nov Un seul Diurétiques disponible en MV: le furosémide Furosemide (prototype)

32 2-Diuretic drugs_nov Le furosémide Dimazon® Intervet Furozénol® Vétoquinol Molécule ancienne pour laquelle on ne dispose pas de toutes les informations (voir la synthèse de lEMEA pour fixer les LMR) notamment en matière dessais cliniquesvoir la synthèse de lEMEA pour fixer les LMR Pour des informations issues de lhumaine

33 2-Diuretic drugs_nov Furosémide - administration Voie IV Action rapide – urgence (OAP) Voie IM Pic en 8 min F = 100% Voie orale F = 50% (chien, homme) Pic : 1 h PN : F% Bovin-ovin : absorbé mais dose x 2/IV

34 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : distribution Liaison aux protéines plasmatiques Chien : 85% Cheval : 95% Volume de distribution Homme : 0.2 – 0.6 L.kg -1 Pénétration cellulaire Faible sauf foie et rein

35 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : métabolisme - élimination Non métabolisé Chien : 1 métabolite (saluamine = 16%) Élimination urinaire Filtration glomérulaire Excrétion par le canal des acides faibles (action présente si anurie ou GFR très bas) Soluble dans les urines (pas de cristallurie) Élimination rénale (chien) 50% doù dose x2 Non accumulation en cas dinsuffisance rénale

36 2-Diuretic drugs_nov Furosémide: contrôle antidopage Après une dose thérapeutique Pic à +30 min Limite usuelle dans les urines : 12h Possibilité de détection pendant 48h

37 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : élimination par le lait Négligeable Taux maximum : 5 µg/mL 1 L de lait = 1% dose active

38 2-Diuretic drugs_nov Furosémide: propriétés générales Action Rapide Importante (high ceiling) Brève Indépendante du pH COOH NH- CH 2 NH 2 SO 2 Cl PM = O

39 2-Diuretic drugs_nov Effets pharmacologiques du furosémide Plus grande natriurèse que les thiazidiques Encore efficace si GFR est bas (ce qui nest pas le cas des thiazidiques) Augmente lexcrétion de potassium, calcium et de magnésium Diminution de lexcrétion des urates

40 2-Diuretic drugs_nov Effets hémodynamiques du furosémide Augmentation du débit sanguin rénal Implication des prostaglandines Les AINS diminuent laction diurétiques du furosémide par ce mécanisme Le furosémide bloque la capture du sodium par la macula densa dou libération de rénine

41 2-Diuretic drugs_nov Effets pharmacologiques du furosémide beaucoup de sodium étant délivré au TCD et au collecteur de Bellini, on aura une augmentation des échanges avec le potassium avec une kaliurie augmentée et des risques dhypokaliémie. Le Magnésium et le calcium sont également éliminées de façon accrue Utilisation du furosémide pour traiter les hypercalcémie mais risque dhypomagnésémie (arythmie cardiaque)

42 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : action diurétique Cinétique de la réponse Rapide (max à 15 min) Courte : 2h Diurèse aqueuse X30 pendant 30 min (10L en 2h) X2 sur 24h Diurèse sodique X4 en 24h Diurèse potassique Non modifiée sur 24h

43 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : bilan sur 24h des effet diurétiques à la dose de 1 mg.kg -1 (valeurs cumulées) TempsVolumeNa + (mEq)K + (mEq) (x20)732(x84)280(x2.7) (x1.9)923 (x4.4)2600 (x1.1) 18.4(x21)621(x70) (x2.5)1154(x5.4)- Témoins Traités IV Traités IM

44 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : diminution de laction diurétique avec la répétition des doses Répétition de doses 1100% 270% 337% 426%

45 2-Diuretic drugs_nov Effets cardiovasculaires du furosémide Effets directs type digitalique Augmente la compliance veineuse Diminution de la pression de remplissage ventriculaire gauche Effets médiés par les prostaglandines Le furosémide est léquivalent dune saignée pharmacologique Utilisé en prévention de lépistaxis chez le cheval Fréquence élevée HTA pulmonaire Furosémide diminue la pression pulmonaire

46 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effets cardiovasculaires Débit cardiaque 6% [- FC - VES ] Retour veineux Pression artérielle pulmonaire (pendant 20 min) Volémie – VEC Hémoconcentration – Ht, protéine Ionogramme non modifié sauf kaliémie (de 20% pendant 90 min)

47 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : performances Augmentation des performances (réduction du poids corporel) Améliorées si syndrome respiratoire par des une diminution des sécrétions bronchiques

48 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : tube digestif Action sur le secteur colique Effet laxatif Utilisation dans les coliques

49 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effet sur lélimination des autres médicaments Acides faibles (AINS) Effet de dilution urinaire Bases faibles éliminées par filtration (amphétamines, procaïne) Élimination Concentration urinaire Bases faibles sécrétées (morphiniques) Effet de dilution urinaire

50 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effets diurétiques Diurèse IV : début 10 min fin 2-3h PO : début 1 h fin 4 h Bilan (1mg.kg -1 24h -1 ) Eau : x 2 Na + : x 6 K + :

51 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effets diurétiques Évaluation sur 24 heures PosologieVolume urinaireSodiumPotassiumChlore mg.kg -1 mL.kg -1 mmole.kg -1 mmole.kg -1 mmole.kg x1.3x4.3 x2.3 x x1.8x7.3x3.5x x1.9x7.8x3.2 x11.1

52 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : action en cas dinsuffisance rénale aiguë Irrigation du cortex Peut agir en cas danurie Sécrétion active Dose de 30 mg.kg -1

53 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effets cardiovasculaires et sanguins Importance OAP Insuffisance cardiaque FC, VES, PA A long terme (3 semaines) Action type digitalique Sang :

54 2-Diuretic drugs_nov Effets du furosémides chez le chat Moins puissant que chez le chien Dose plus élevée: 10 mg/kg

55 2-Diuretic drugs_nov Furosémide Sensibilité 10 mg.kg -1 = apathie, anorexie Diurèse (1 mg.kg -1 ) Eau : +25% Na + : x1.8

56 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : effets diurétiques Évaluation sur 24 heures (voie IM) PosologieVolume urinaireSodiumPotassiumChlore mg.kg -1 mL.kg -1 mmole.kg -1 mmole.kg -1 mmole.kg x1.2x1.35x1.23x x1.1x1.21x0.86x x1.6x2.1x1.24x2.1

57 2-Diuretic drugs_nov Furosémide 1 mg.kg -1 IM : eau x 2 Bilan sur 24h : nul

58 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : Indications thérapeutiques Oedèmes aigus (poumon, cerveau) Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale Oedème de la mamelle Tarissement (chienne) Épistaxis Énurésie Hypercalcémie Diabète insipide Myoglobinurie Antitussif (chien)

59 2-Diuretic drugs_nov Furosémide: effets secondaires 1. Alcalose métabolique hypokaliémique Échanges accrus Na+-K+ avec risque darythmie cardiaque 2. Déshydratation sévère Risque de thrombose et dembolisme 3.Ototoxicité Réversible et risque accru si en association avec dautres produits ototoxiques (ex. aminoglycosides) 4. Hyperglycémie Altération de la sécrétion dinsuline (la correction de la kalièmie peut résoudre ce problème)

60 2-Diuretic drugs_nov Furosémide: effets secondaires 5. Hypomagnésémie Augmente élimination du magnésium risque si traitement chronique Symptômes: faiblesse musculaire, tremblement arythmie cardiaque Supplémentation en magnésium 6. Gestation comme pour tous les diurétiques, à ne pas utiliser pendant la gestation Perfusion placentaire altérée; affecte croissance foetale

61 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : toxicité DL 50 Voie orale > 2000 mg.kg -1 Voie IV > 400 mg.kg -1 Chronique 60 mg.kg -1 pendant 1 an : RAS 10 mg.kg -1, 6 mois : calcification Tolérance Vomissements – glycémie ototoxicité

62 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : Interactions médicamenteuses Céphalosporines, aminoglycosides : ototoxicité Insuline, sulfamides : régulation de la glycémie Corticoïdes : kaliémie D-tubocurarine : potentialisation AINS : efficacité

63 2-Diuretic drugs_nov Furosémide : posologie (mg.kg -1 par 12h) IV – IMPO 0.5 – 1C- 0.5 – 12 – 5 1 – 252 – 5 5 – 02 – 5

64 2-Diuretic drugs_nov Clinical ConditionDose of furosemide (mg) intravenousOral Renal Insufficiency 0 < Cl Cr < Renal Insufficiency Cl Cr < Nephrotic Syndrome Cirrhosis 4080 Congestive Heart Failure Doses maximales pour le furosémide Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50.

65 2-Diuretic drugs_nov Thiazidiques

66 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques thiazidiques Diurizone, Vétoquinol (avec DXM)

67 2-Diuretic drugs_nov Trichlormethiazide (avec la déxaméthasone) Naquadem® Schering-Plough

68 2-Diuretic drugs_nov Diurétiques thiazidiques: site d action

69 2-Diuretic drugs_nov Hydrochlorothiazide: Pharmacocinétique Administration Orale - absorption (30 à 60% chez le chien) t 1/2 de 8 heures Non métabolisé Élimination rénale Sécrétion par le canal des acides faibles pour agir

70 2-Diuretic drugs_nov Effets des thiazidiques Action beaucoup plus faible que celle du furosémide Inefficace en cas de GFR trop bas

71 2-Diuretic drugs_nov From Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319: FE Na (%)

72 2-Diuretic drugs_nov Effets des thiazidiques Augmentation de lexcrétion urinaire de: Na+ Cl- K+ eau Réduction du VLEC (contraction) Réduction de la PA

73 2-Diuretic drugs_nov Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure (MAP), total peripheral vascular resistance (TPR), cardiac output (CO) and plasma volume (PV) during thiazide treatment of a hypertensive subject Volume du plasma Débit cardiaque Résistance périphériques PA

74 2-Diuretic drugs_nov Rénine plasmatique

75 2-Diuretic drugs_nov

76 2-Diuretic drugs_nov Utilisation thérapeutiques des thiazidiques 1. HTA Les thiazidiques sont les médicaments de première intention 2. insuffisance cardiaque avec oedème En première intention pour des situations peu graves 3.Insuffisance rénale chronique Si le GFR nest pas trop diminué; autrement furosémide 4. Néphrolithiases dues à des hypercalciuries idiopathiques 4. Diabètes insipide Thiazidiques réduisent la production durine production de %.

77 2-Diuretic drugs_nov Thiazidiques: Toxicité Les mêmes que le furosémide à lexception de lototoxicité peuvent être associés aux antibiotiques potentiellement ototoxiques. Risque allergique (sulfamide) Photosensibilité

78 2-Diuretic drugs_nov Les diurétiques d épargne potassique

79 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: Site daction

80 2-Diuretic drugs_nov Les diurétiques d épargne potassique

81 2-Diuretic drugs_nov Les diurétiques d épargne potassique Ex: spironolactone, triamtérene Diurétiques doux Améliore le rapport délimination urinaire Na+ : K+

82 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone

83 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone Prilactone Ceva® Analogue structural de laldostérone Inhibe laldostérone par compétition Rappel: la sécrétion excessive d aldostérone (hyperaldostéronisme secondaire) contribue aux oedèmes

84 2-Diuretic drugs_nov Administration: Prilactone Ceva® Voie orale pendant un repas Dose (2 mg/Kg/Jour) à vie

85 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: pharmacocinétique Biodisponibilité: La prise simultanée daliment augmente la biodisponibilité à % Effet de premier passage intense et formation de métabolites primaires actifs ( canrénone & 7α- thio-spironolactone ) Les métabolites ont des temps de résidence prolongés ( de 9 à 14h); La spironolactone elle-même na quun temps de demi-vie de 10min et les effets sont essentiellement ceux des métabolites administration possible du métabolite lui-même (Canrénoate) Pas dinduction ou dinhibition enzymatique Pas de modification du métabolisme par le furosémide ou le meloxicam

86 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: pharmacocinétique Large fixation aux protéines plasmatiques (89%) 70% de la dose administrée est retrouvée dans les fèces et 20 % dans lurine (sous forme de métabolites).

87 2-Diuretic drugs_nov Antagonisme compétitif de laldostérone (rein, cœur, vaisseaux) Action lente à sétablir (24-48h) car il faut que les protéines (canaux) exprimées sous laction de laldostérone disparaissent Action propre modeste en terme de diurèse (pas vraiment un diurétique) car à ce site daction, la récupération du Na+ nexcède pas 3%; on doit considérer ces diurétiques comme des correcteurs de laction dautres diurétiques comme le furosémide et les thiazidiques vis-à-vis des risque dhypokaliémie Ne pas associer aux autres diurétiques doux (risque dhyperkaliémie) Spironolactone: action

88 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: action structurale & sur le remodelage Laldostérone stimule la synthèse de collagène par les fibroblastes Chez le rat, la spironolactone a un effet bénéfique sur la fibrose indépendante des effets sur la tension artérielle Dans un modèle dinsuffisance cardiaque congestive chez le chien, léplérénone (un anti-aldostérone) a réduit la fibrose Dans un essai clinique randomisé chez lhomme (essai RALES), la spironolactone a diminué les concentrations des marqueurs de fibrose

89 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: principes dusage thérapeutiques Prévenir les pertes potassiques liées à lusage des autre diurétiques dans: Hypertension Les oedèmes réfractaires Insuffisance cardiaque Traiter les hyperaldostéronismes secondaires (œdème dorigine cardiaque..) car ici la condition cardiovasculaire « trompe » le rein qui « croit » en un déficit de réabsorption de Na+ (en fait un déficit circulatoire au niveau de lartériole afférente) et stimule le système rénine/angiotensine/aldostérone

90 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: usages thérapeutiques (Prilactone Ceva®) Chez les chiens : en association avec une thérapie standard (incluant un diurétique, si nécessaire),traitement de linsuffisance cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire (mais pas dindication revendiquée dans le traitement des cardiomyopathies dilatées). En association avec les autres traitements usuels (IEC; Pimobendane) Dès le stade II avant lapparition des oedèmes Traitement à vie (2mg/kg) Pour voir le RCP de Prilactone Pour voir lévaluation de lEMEA

91 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: résultats cliniques (1) voir le rapport de lEMEA voir le rapport de lEMEA Essais multicentrique contrôlé sur 12 mois Chiens (11 ans dâge en moyenne) à Insuffisance cardiaque congestive (pathologie valvulaire mais peu dentre eux étaient en cardiomyopathie dilatée) traités au moins avec un IEC et éventuellement de la digoxine et du furosémide; Les critères dexclusion ont été les traitements autres que ceux à base dIEC ou de digoxine, les chiens traités avec des AINS ou des corticoïdes dans les 2 semaines précédant le début de lessai, les chiens avec des OAP, ayant des insuffisances rénales ou hépatiques sévères, ou encore des maladies chroniques type diabète, Cushing etc. 2 groupes: groupe1=IEC ± furosémide + placebo groupe2=IEC ± furosémide + Prilactone Ceva® à 2mg/kg

92 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: résultats cliniques (2) voir le rapport de lEMEA voir le rapport de lEMEA Critère de jugement principal Principal: Taux de survie Secondaires: qualité de vie, excrétion de sodium, signes cliniques divers Résultats Dans le groupe PRILACTONE le taux de survie à 1 an a été de 92% contre 77% pour les témoins ne recevant que le traitement standard; la différence est proche de la signification statistique (p=0.08) lorsque lanalyse se fait per protocole cest à dire sur les chiens qui ont suivis de façon adéquat le protocole) et elle est significative (p=0.036) lorsque lanalyse se fait selon lapproche dite en « en intention de traiter» (cest à dire en considérant tous les chiens enrôlés dans lessai)en intention de traiter A 15 mois les taux de survie sont respectivement de 84 et 67% (en intention de traités) Diminution du risque de morbidité et de mortalité de 66% dans le groupe PRILACTONE par rapport au groupe contrôle Pas deffet statistiquement significatif sur la qualité de vie et lexcrétion du sodium

93 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: effets secondaires Hyperkaliémie Faire un bilan avant de démarrer un traitement Effets anti-androgéniques Compétition avec les androgènes sur le récepteur à la dihydrotestosterone sur la prostate Gynécomastie chez lhomme Atrophie réversible de la prostate chez le chien Troubles gastro-intestinaux rapportés chez lhomme mais pas le chien

94 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: toxicologie DL50 >1000mg/kg par voie intragastrique chez le rat Interférence possible avec la reproduction Infertilité chez la femelle par défaut dovulation Décroissance de la richesse du sperme en spermatozoïdes Non mutagène; non génotoxique Probablement non carcinogène Non immunotoxique Pas décotoxicité

95 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: toxicologie Dans une étude menée par voie orale à des doses allant jusquà 20 mg/ kg pendant 91 jours, il a été montré une augmentation du poids du foie pour la dose de 20mg/kg Des effets anti-androgéniques ou œstrogéniques (augmentation des concentrations en progestérone, diminution des concentrations de la testostérone et atrophie de la prostate) ont été observés même à la dose thérapeutique (2 mg/kg/jour.

96 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: interaction médicamenteuse La spironolactone diminue la vitesse délimination de la digoxine Les AINS diminuent lactivité de la spironolactone Ladministration de la spironolactone avec des IEC peut théoriquement conduire à des hyperkalièmies Pas dinteraction démontrée avec le furosémide et le Pimobendane chez le chien

97 2-Diuretic drugs_nov Spironolactone: contre-indications Ne pas administrer aux animaux reproducteurs ou destinés à la reproduction. Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d hypoadrénocorticisme, dhyperkaliémie ou dhyponatrémie. Ne pas associer la spironolactone aux AINS chez les chiens insuffisants rénaux.

98 2-Diuretic drugs_nov Triamtérene & Amiloride

99 2-Diuretic drugs_nov Triamtérene & Amiloride Le triamtérene (Teriam ®) et lamiloride inhibent directement le transport electrogénique du Na+triamtéreneamiloride Ce sont des adjuvants utiles à lutilisation de diurétiques dépléteurs de K+

100 2-Diuretic drugs_nov Risque dhypokaliémie La déplétion potassique peut-être minimisée par: Une association avec un diurétique dépargne potassique Une Supplémentation en Potassium KCl est la forme préférée car le Cl est le principal anion éliminée avec le Na+

101 2-Diuretic drugs_nov Triamtérene & Amiloride: Toxicité Hyperkaliémie Éviter une supplémentation en K+ Ne pas utiliser avec la spironolactone (effet plus quadditifs) Attention à lassociation avec les IEC

102 2-Diuretic drugs_nov Les risques de lhyperkaliémie Troubles du rythme fatals Risque accru en cas de maladies rénales Risques très augmenté en cas dutilisation dautres médicaments qui réduisent la rénine (Beta-bloquants, AINS,) ou qui antagonisent lactivité de langiotensine II (IEC)

103 2-Diuretic drugs_nov Utilisation des diurétiques résumé

104 2-Diuretic drugs_nov Défaillance rénale et syndromes néphrotiques Diurétiques de lanse: Déterminer la bonne dose Ajouter un Thiazidique en fonction de la C Cr : 50ml/min 100~200mg/day 50~100mg/day 25~50mg/day Ajouter un diurétique distal Ccr: clearance à la créatinine

105 2-Diuretic drugs_nov Ajouter un thiazidique selon la to C Cr : 50ml/min 100~200mg/jour 50~100mg/jour 25~50mg/jour Ajouter un diurétique de lanse: Determine effective dose Défaillance cardiaque congestive légère C Cr > 50ml/min légère C Cr < 50 ml/min Sévère Thiazidique 25~50mg bid ou Ajouter un diurétique distal Ccr: clearance à la créatinine

106 2-Diuretic drugs_nov Les principales interactions médicamenteuses AINS Hyperkalemie Induite par les diurétiques de lépargne du potassium Augmentation de lotototoxicité du furosémide Diminuent la réponse aux diurétiques IEC Beta-Bloquants Supplementation en K+ Diurétiques de lépargne potassique Heparine Substances Ototoxiques


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