UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales

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1 UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les diurétiques (2) P.L. Toutain UMR181 de Physiopathologie et Toxicologie Experimentales Toulouse - France Update NOV 2007 2-Diuretic drugs_nov 2007

2 Sites d’action des diurétiques
Diurétiques extrarénaux 2-Diuretic drugs_nov 2007

3 Méthylxanthines Diurétiques doux GFR par débit cardiaque
Théobromine, caféine, théophylline Diurétiques doux GFR par débit cardiaque Na+ résorption dans le TCD dopage 2-Diuretic drugs_nov 2007

4 Diurétiques osmotiques
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5 Diurétiques osmotiques :
Site d’action 2-Diuretic drugs_nov 2007

6 Diurétiques osmotiques Définition
Diurétiques éliminant de l’eau pour rétablir une diurèse forcée, l’arrêt de la diurèse pouvant créer des dégâts irréversibles dans le néphron 2-Diuretic drugs_nov 2007

7 Diurétiques osmotiques
Propriétés pharmacologiques majeures Librement filtrés par le glomérule Non absorbés par le néphron Pharmacologiquement inertes 2-Diuretic drugs_nov 2007

8 Diurétiques osmotiques
Mannitol (prototype) Urée Glucose (sérum hypertonique) Sels de potassium Isosorbide (isosorbitol) 2-Diuretic drugs_nov 2007

9 Diurétiques osmotiques: Mannitol
Poids moléculaire: g/mol Formule: C6H14O6 XLogP: CH2OH H – C – OH OH – C – H 2-Diuretic drugs_nov 2007

10 Mannitol: pharmacocinétique
Administration Voie IV Voie orale=laxatif (utile pour éliminer les toxines) ; (non laxatifs pour l’isosorbide) 2-Diuretic drugs_nov 2007

11 Mannitol: pharmacocinétique
Distribution Non fixé aux protéines plasmatiques Uniquement LEC Mobilise l’eau intracellulaire Oedème du cerveau Risque d’OAP Déshydratation intracellulaire 2-Diuretic drugs_nov 2007

12 Mannitol: pharmacocinétique
Elimination Exclusivement rénale Temps demi-vie= environ 4h Cas de l’anurie Due à une hypotension, hypovolémie: normalisation Due à un rein défaillant: risque d’OAP Le mannitol est un diurétique du rein sain 2-Diuretic drugs_nov 2007

13 Mannitol : propriétés pharmacologiques
Diurèse Non récupération de l’eau dans TCP 67% de filtration glomérulaire Effet de lavage sur l’anse de Henlé Destruction du gradient Remarque Le glucose agit de façon identique lorsque la glycémie est supérieure à 1.6 g.L-1 2-Diuretic drugs_nov 2007

14 Mannitol propriétés pharmacologiques sur le débit sanguin rénal
Extraction de l’eau intracellulaire augmente le volume de l’eau extracellulaire Inhibition de la sécrétion de rénine vasodilatation de l’artériole efférente augmentation du débit sanguin médullaire 2-Diuretic drugs_nov 2007

15 Mannitol : utilisation thérapeutique
N’élimine que de l’eau Création d’une polyurie Diagnostic des oliguries Rénale : 0 Non rénale : +++ (choc) Intoxication Effet de lavage du néphron (ex. Alcools) 2-Diuretic drugs_nov 2007

16 Indications thérapeutiques: la défaillance rénale aiguë (IRA)
Un syndrome grave. IRA peut-être causée par différent facteurs à la fois extrinsèque et intrinsèque au rein (hypotension sévère , choc hypovolémique , néphrotoxine, mycotoxines, aminoglycosides…) Nécrose tubulaire aiguë (NTA) est une atteinte du tubule Le mannitol prévient le risque de NTA lorsqu’il est administré avant le facteur nécrosant Cela a été démontré sur des modèles mais non confirmé en clinique Même effet de l’hydratation 2-Diuretic drugs_nov 2007

17 Mannitol : utilisation thérapeutique en cas d’insuffisance rénale aiguë (IRA)
Ne pas administrer aux non-répondeurs (risque d’OAP) Les diurétiques de l’anse sont plus souvent utilisés que le mannitol pour traiter les oligurie liée à la nécrose tubulaire aiguë En fait on ignore l’intérêt exact des diurétiques pour l’IR aiguë 2-Diuretic drugs_nov 2007

18 Mannitol :autres utilisations thérapeutiques
Régler la pression intraoculaire (glaucome) et du LCR (oedème cérébral) Traitement de seconde intention pour le glaucome (1 à 2g/kg en 20 min) Mesure de la clairance glomérulaire 2-Diuretic drugs_nov 2007

19 Mannitol : Contre-indications
Oedèmes chroniques OAP 2-Diuretic drugs_nov 2007

20 Effets secondaires des diurétiques osmotiques
Augmentation du VLEC Réactions d’hypersensibilité Nausée et vomissement 2-Diuretic drugs_nov 2007

21 solution 10 à 20% Mannitol : posologie
Chien : 2g.kg-1 24h-1 ( mL de la solution à 10%) Ne pas mélanger avec le sang (agglutination) 2-Diuretic drugs_nov 2007

22 Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
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23 Le radical SO2NH2 (sulfonamide) est essentiel à l’activité
Acétazolamide Un sulfamide développé après que soit découverte l’action diurétique des sulfamides utilisés comme anti-infectieux et que la sulfanilamide provoquait des acidoses métaboliques et des urines alcalines Le radical SO2NH2 (sulfonamide) est essentiel à l’activité 2-Diuretic drugs_nov 2007

24 Propriétés pharmacodynamiques
Élimination urinaire de bicarbonates et partant de Na+ Augmente le pH urinaire en 30 minutes. Effet maximal en 2 heures. Durée d’action de 12 heures 2-Diuretic drugs_nov 2007

25 Acétazolamide: usage thérapeutique
n’est plus utilisé comme diurétique Utilisé pour diminuer la pression intraoculaire par la réduction de la formation de l’humeur aqueuse (glaucome à angle ouvert) Voie Orale Acétazolamide (Diamox®) dose usuelle – 250mg 1-4 fois par jour (homme) 2-Diuretic drugs_nov 2007

26 Acétazolamide: usage thérapeutique
2. Alcalinisation des urines Acétazolamide ↑ l’ excrétion rénale des acides faibles (comme l’ aspirine) Effets de courte durée . Pour des effets à long terme, utiliser du bicarbonate de soude 2-Diuretic drugs_nov 2007

27 Acétazolamide: usage thérapeutique
3 Autres indications Traitement adjuvants dans les épilepsies 2-Diuretic drugs_nov 2007

28 Acétazolamide: effets secondaires
Acidose métabolique hyperchlorémique Néphrolithiase Déperditions potassiques 2-Diuretic drugs_nov 2007

29 Diurétiques de l’anse (Inhibiteurs du symporteur aux Na+-K+-2Cl-)
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30 Diurétiques de l’anse Sites d’action
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31 Un seul Diurétiques disponible en MV: le furosémide
Furosemide (prototype) 2-Diuretic drugs_nov 2007

32 Le furosémide Dimazon® Intervet Furozénol® Vétoquinol
Molécule ancienne pour laquelle on ne dispose pas de toutes les informations (voir la synthèse de l’EMEA pour fixer les LMR) notamment en matière d’essais cliniques Pour des informations issues de l’humaine 2-Diuretic drugs_nov 2007

33 Furosémide - administration
Voie IV Action rapide – urgence (OAP) Voie IM Pic en 8 min F = 100% Voie orale F = 50% (chien, homme) Pic : 1 h PN :  F% Bovin-ovin : absorbé mais dose x 2/IV 2-Diuretic drugs_nov 2007

34 Furosémide : distribution
Liaison aux protéines plasmatiques Chien : 85% Cheval : 95% Volume de distribution Homme : 0.2 – 0.6 L.kg-1 Pénétration cellulaire Faible sauf foie et rein 2-Diuretic drugs_nov 2007

35 Furosémide : métabolisme - élimination
Non métabolisé Chien : 1 métabolite (saluamine = 16%) Élimination urinaire Filtration glomérulaire Excrétion par le canal des acides faibles (action présente si anurie ou GFR très bas) Soluble dans les urines (pas de cristallurie) Élimination rénale (chien) 50% d’où dose x2 Non accumulation en cas d’insuffisance rénale 2-Diuretic drugs_nov 2007

36 Furosémide: contrôle antidopage
Après une dose thérapeutique Pic à +30 min Limite usuelle dans les urines : 12h Possibilité de détection pendant 48h 2-Diuretic drugs_nov 2007

37 Furosémide : élimination par le lait
Négligeable Taux maximum : 5 µg/mL 1 L de lait = 1% dose active 2-Diuretic drugs_nov 2007

38 Furosémide: propriétés générales
COOH O NH- CH2 NH2 SO2 Action Rapide Importante (high ceiling) Brève Indépendante du pH Cl PM = 330.8 2-Diuretic drugs_nov 2007

39 Effets pharmacologiques du furosémide
Plus grande natriurèse que les thiazidiques Encore efficace si GFR est bas (ce qui n’est pas le cas des thiazidiques) Augmente l’excrétion de potassium, calcium et de magnésium Diminution de l’excrétion des urates 2-Diuretic drugs_nov 2007

40 Effets hémodynamiques du furosémide
Augmentation du débit sanguin rénal Implication des prostaglandines Les AINS diminuent l’action diurétiques du furosémide par ce mécanisme Le furosémide bloque la capture du sodium par la macula densa d’ou libération de rénine 2-Diuretic drugs_nov 2007

41 Effets pharmacologiques du furosémide
beaucoup de sodium étant délivré au TCD et au collecteur de Bellini, on aura une augmentation des échanges avec le potassium avec une kaliurie augmentée et des risques d’hypokaliémie. Le Magnésium et le calcium sont également éliminées de façon accrue Utilisation du furosémide pour traiter les hypercalcémie mais risque d’hypomagnésémie (arythmie cardiaque) 2-Diuretic drugs_nov 2007

42 Furosémide : action diurétique
Cinétique de la réponse Rapide (max à 15 min) Courte : 2h Diurèse aqueuse X30 pendant 30 min (10L en 2h) X2 sur 24h Diurèse sodique X4 en 24h Diurèse potassique Non modifiée sur 24h 2-Diuretic drugs_nov 2007

43 Furosémide : bilan sur 24h des effet diurétiques à la dose de 1 mg
Furosémide : bilan sur 24h des effet diurétiques à la dose de 1 mg.kg-1 (valeurs cumulées) Temps Volume Na+ (mEq) K+(mEq) 1 8.2(x20) 732(x84) 280(x2.7) (x1.9) 923 (x4.4) 2600 (x1.1) 1 8.4(x21) 621(x70) - (x2.5) 1154(x5.4) - Témoins Traités IV Traités IM 2-Diuretic drugs_nov 2007

44 Répétition de doses 1 100% 2 70% 3 37% 4 26%
Furosémide : diminution de l’action diurétique avec la répétition des doses Répétition de doses 1 100% 2 70% 3 37% 4 26% 2-Diuretic drugs_nov 2007

45 Effets cardiovasculaires du furosémide
Effets directs type digitalique Augmente la compliance veineuse Diminution de la pression de remplissage ventriculaire gauche Effets médiés par les prostaglandines Le furosémide est l’équivalent d’une saignée pharmacologique Utilisé en prévention de l’épistaxis chez le cheval Fréquence élevée HTA pulmonaire Furosémide diminue la pression pulmonaire 2-Diuretic drugs_nov 2007

46 Furosémide : effets cardiovasculaires
Débit cardiaque  6% [- FC  - VES ] Retour veineux  Pression artérielle pulmonaire  (pendant 20 min) Volémie – VEC  Hémoconcentration – Ht , protéine  Ionogramme non modifié sauf kaliémie  (de 20% pendant 90 min) 2-Diuretic drugs_nov 2007

47 Furosémide : performances
Augmentation des performances (réduction du poids corporel) Améliorées si syndrome respiratoire par des une diminution des sécrétions bronchiques 2-Diuretic drugs_nov 2007

48 Furosémide : tube digestif
Action sur le secteur colique Effet laxatif Utilisation dans les coliques 2-Diuretic drugs_nov 2007

49 Furosémide : effet sur l’élimination des autres médicaments
Acides faibles (AINS) Effet de dilution urinaire Bases faibles éliminées par filtration (amphétamines, procaïne) Élimination  Concentration urinaire → Bases faibles sécrétées (morphiniques) 2-Diuretic drugs_nov 2007

50 Furosémide : effets diurétiques
Diurèse IV : début 10 min fin 2-3h PO : début 1 h fin 4 h Bilan (1mg.kg-1 24h-1) Eau : x 2 Na+ : x 6 K+ : → 2-Diuretic drugs_nov 2007

51 Furosémide : effets diurétiques Évaluation sur 24 heures
Posologie Volume urinaire Sodium Potassium Chlore mg.kg-1 mL.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1 1.25 x1.3 x4.3 x2.3 x6.2 2.5 x1.8 x7.3 x3.5 x9.8 5.0 x1.9 x7.8 x3.2 x11.1 2-Diuretic drugs_nov 2007

52 Furosémide : action en cas d’insuffisance rénale aiguë
Irrigation du cortex  Peut agir en cas d’anurie Sécrétion active Dose de 30 mg.kg-1 2-Diuretic drugs_nov 2007

53 Furosémide : effets cardiovasculaires et sanguins
Importance OAP Insuffisance cardiaque FC , VES, PA → A long terme (3 semaines) Action type digitalique Sang : → 2-Diuretic drugs_nov 2007

54 Effets du furosémides chez le chat
Moins puissant que chez le chien Dose plus élevée: 10 mg/kg 2-Diuretic drugs_nov 2007

55 Furosémide Sensibilité Diurèse (1 mg.kg-1)
10 mg.kg-1 = apathie, anorexie Diurèse (1 mg.kg-1) Eau : +25% Na+ : x1.8 2-Diuretic drugs_nov 2007

56 Furosémide : effets diurétiques Évaluation sur 24 heures (voie IM)
Posologie Volume urinaire Sodium Potassium Chlore mg.kg-1 mL.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1 mmole.kg-1     1.73 1.25 x1.2 x1.35 x1.23 x1.5 2.5 x1.1 x1.21 x0.86 x1.6 5.0 x1.6 x2.1 x1.24 x2.1 2-Diuretic drugs_nov 2007

57 Furosémide 1 mg.kg-1 IM : eau x 2 Bilan sur 24h : nul
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58 Furosémide : Indications thérapeutiques
Oedèmes aigus (poumon, cerveau) Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale Oedème de la mamelle Tarissement (chienne) Épistaxis Énurésie Hypercalcémie Diabète insipide Myoglobinurie Antitussif (chien) 2-Diuretic drugs_nov 2007

59 Furosémide: effets secondaires
Alcalose métabolique hypokaliémique Échanges accrus Na+-K+ avec risque d’arythmie cardiaque Déshydratation sévère Risque de thrombose et d’embolisme Ototoxicité Réversible et risque accru si en association avec d’autres produits ototoxiques (ex. aminoglycosides) 4. Hyperglycémie Altération de la sécrétion d’insuline (la correction de la kalièmie peut résoudre ce problème) 2-Diuretic drugs_nov 2007

60 Furosémide: effets secondaires
Hypomagnésémie Augmente élimination du magnésium risque si traitement chronique Symptômes: faiblesse musculaire, tremblement arythmie cardiaque Supplémentation en magnésium 6. Gestation comme pour tous les diurétiques, à ne pas utiliser pendant la gestation Perfusion placentaire altérée; affecte croissance foetale 2-Diuretic drugs_nov 2007

61 Furosémide : toxicité DL50 Chronique Tolérance
Voie orale > 2000 mg.kg-1 Voie IV > 400 mg.kg-1 Chronique 60 mg.kg-1 pendant 1 an : RAS 10 mg.kg-1, 6 mois : calcification Tolérance Vomissements – glycémie ototoxicité 2-Diuretic drugs_nov 2007

62 Furosémide : Interactions médicamenteuses
Céphalosporines, aminoglycosides : ototoxicité Insuline, sulfamides : régulation de la glycémie Corticoïdes : kaliémie D-tubocurarine : potentialisation AINS : efficacité  2-Diuretic drugs_nov 2007

63 Furosémide : posologie (mg.kg-1 par 12h)
IV – IM PO 0.5 – 1C - 0.5 – 1 2 – 5 1 – 2 5 2 – 5 2 – 5 5 – 0 2 – 5 2-Diuretic drugs_nov 2007

64 Doses maximales pour le furosémide
Clinical Condition Dose of furosemide (mg) intravenous Oral Renal Insufficiency 0 < ClCr < 50 80 160 ClCr < 20 200 400 Nephrotic Syndrome 120 240 Cirrhosis 40 Congestive Heart Failure 40-80 80-160 Data from Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50. 2-Diuretic drugs_nov 2007

65 Thiazidiques 2-Diuretic drugs_nov 2007

66 Diurétiques thiazidiques
Diurizone, Vétoquinol (avec DXM) 2-Diuretic drugs_nov 2007

67 Trichlormethiazide (avec la déxaméthasone)
Naquadem® Schering-Plough 2-Diuretic drugs_nov 2007

68 Diurétiques thiazidiques: site d’ action
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69 Hydrochlorothiazide: Pharmacocinétique
Administration Orale - absorption (30 à 60% chez le chien) t1/2 de 8 heures Non métabolisé Élimination rénale Sécrétion par le canal des acides faibles pour agir 2-Diuretic drugs_nov 2007

70 Effets des thiazidiques
Action beaucoup plus faible que celle du furosémide Inefficace en cas de GFR trop bas 2-Diuretic drugs_nov 2007

71 FE Na (%) From Brater, DC. Pharmacology of Diuretics. Am. J. Med. Sci. 2000, 319:38-50. 2-Diuretic drugs_nov 2007

72 Effets des thiazidiques
Augmentation de l’excrétion urinaire de: Na+ Cl- K+ eau Réduction du VLEC (contraction) Réduction de la PA 2-Diuretic drugs_nov 2007

73 Résistance périphériques
PA Résistance périphériques Débit cardiaque Volume du plasma Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure (MAP), total peripheral vascular resistance (TPR), cardiac output (CO) and plasma volume (PV) during thiazide treatment of a hypertensive subject 2-Diuretic drugs_nov 2007

74 Rénine plasmatique 2-Diuretic drugs_nov 2007

75 2-Diuretic drugs_nov 2007

76 Utilisation thérapeutiques des thiazidiques
HTA Les thiazidiques sont les médicaments de première intention insuffisance cardiaque avec oedème En première intention pour des situations peu graves Insuffisance rénale chronique Si le GFR n’est pas trop diminué; autrement furosémide Néphrolithiases dues à des hypercalciuries idiopathiques 4. Diabètes insipide Thiazidiques réduisent la production d’urine production de 30-50%. 2-Diuretic drugs_nov 2007

77 Thiazidiques: Toxicité
Les mêmes que le furosémide à l’exception de l’ototoxicité peuvent être associés aux antibiotiques potentiellement ototoxiques. Risque allergique (sulfamide) Photosensibilité 2-Diuretic drugs_nov 2007

78 Les diurétiques d’ épargne potassique
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79 Spironolactone: Site d’action
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80 Les diurétiques d’ épargne potassique
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81 Les diurétiques d’ épargne potassique
Ex: spironolactone, triamtérene Diurétiques doux Améliore le rapport d’élimination urinaire Na+ : K+ 2-Diuretic drugs_nov 2007

82 Spironolactone 2-Diuretic drugs_nov 2007

83 Spironolactone Prilactone Ceva®
Analogue structural de l’aldostérone Inhibe l’aldostérone par compétition Rappel: la sécrétion excessive d’ aldostérone (hyperaldostéronisme secondaire) contribue aux oedèmes 2-Diuretic drugs_nov 2007

84 Administration: Prilactone Ceva®
Voie orale pendant un repas Dose (2 mg/Kg/Jour) à vie 2-Diuretic drugs_nov 2007

85 Spironolactone: pharmacocinétique
Biodisponibilité: La prise simultanée d’aliment augmente la biodisponibilité à % Effet de premier passage intense et formation de métabolites primaires actifs (canrénone & 7α- thio-spironolactone) Les métabolites ont des temps de résidence prolongés ( de 9 à 14h); La spironolactone elle-même n’a qu’un temps de demi-vie de 10min et les effets sont essentiellement ceux des métabolites administration possible du métabolite lui-même (Canrénoate) Pas d’induction ou d’inhibition enzymatique Pas de modification du métabolisme par le furosémide ou le meloxicam 2-Diuretic drugs_nov 2007

86 Spironolactone: pharmacocinétique
Large fixation aux protéines plasmatiques (89%) 70% de la dose administrée est retrouvée dans les fèces et 20 % dans l’urine (sous forme de métabolites). 2-Diuretic drugs_nov 2007

87 Spironolactone: action
Antagonisme compétitif de l’aldostérone (rein, cœur, vaisseaux) Action lente à s’établir (24-48h) car il faut que les protéines (canaux) exprimées sous l’action de l’aldostérone disparaissent Action propre modeste en terme de diurèse (pas vraiment un diurétique) car à ce site d’action, la récupération du Na+ n’excède pas 3%; on doit considérer ces diurétiques comme des correcteurs de l’action d’autres diurétiques comme le furosémide et les thiazidiques vis-à-vis des risque d’hypokaliémie Ne pas associer aux autres diurétiques doux (risque d’hyperkaliémie) 2-Diuretic drugs_nov 2007

88 Spironolactone: action structurale & sur le remodelage
L’aldostérone stimule la synthèse de collagène par les fibroblastes Chez le rat, la spironolactone a un effet bénéfique sur la fibrose indépendante des effets sur la tension artérielle Dans un modèle d’insuffisance cardiaque congestive chez le chien, l’éplérénone (un anti-aldostérone) a réduit la fibrose Dans un essai clinique randomisé chez l’homme (essai RALES), la spironolactone a diminué les concentrations des marqueurs de fibrose 2-Diuretic drugs_nov 2007

89 Spironolactone: principes d’usage thérapeutiques
Prévenir les pertes potassiques liées à l’usage des autre diurétiques dans: Hypertension Les oedèmes réfractaires Insuffisance cardiaque Traiter les hyperaldostéronismes secondaires (œdème d’origine cardiaque..) car ici la condition cardiovasculaire « trompe » le rein qui « croit » en un déficit de réabsorption de Na+ (en fait un déficit circulatoire au niveau de l’artériole afférente) et stimule le système rénine/angiotensine/aldostérone 2-Diuretic drugs_nov 2007

90 Spironolactone: usages thérapeutiques (Prilactone Ceva®)
Chez les chiens : en association avec une thérapie standard (incluant un diurétique, si nécessaire),traitement de l’insuffisance cardiaque congestive due à une régurgitation valvulaire (mais pas d’indication revendiquée dans le traitement des cardiomyopathies dilatées). En association avec les autres traitements usuels (IEC; Pimobendane) Dès le stade II avant l’apparition des oedèmes Traitement à vie (2mg/kg) Pour voir le RCP de Prilactone Pour voir l’évaluation de l’EMEA 2-Diuretic drugs_nov 2007

91 Spironolactone: résultats cliniques (1) voir le rapport de l’EMEA
Essais multicentrique contrôlé sur 12 mois Chiens (11 ans d’âge en moyenne) à Insuffisance cardiaque congestive (pathologie valvulaire mais peu d’entre eux étaient en cardiomyopathie dilatée) traités au moins avec un IEC et éventuellement de la digoxine et du furosémide; Les critères d’exclusion ont été les traitements autres que ceux à base d’IEC ou de digoxine, les chiens traités avec des AINS ou des corticoïdes dans les 2 semaines précédant le début de l’essai, les chiens avec des OAP, ayant des insuffisances rénales ou hépatiques sévères, ou encore des maladies chroniques type diabète, Cushing etc. 2 groupes: groupe1=IEC ± furosémide + placebo groupe2=IEC ± furosémide + Prilactone Ceva® à 2mg/kg 2-Diuretic drugs_nov 2007

92 Spironolactone: résultats cliniques (2) voir le rapport de l’EMEA
Critère de jugement principal Principal: Taux de survie Secondaires: qualité de vie, excrétion de sodium, signes cliniques divers Résultats Dans le groupe PRILACTONE le taux de survie à 1 an a été de 92% contre 77% pour les témoins ne recevant que le traitement standard; la différence est proche de la signification statistique (p=0.08) lorsque l’analyse se fait “per protocole c’est à dire sur les chiens qui ont suivis de façon adéquat le protocole) et elle est significative (p=0.036) lorsque l’analyse se fait selon l’approche dite en « en intention de traiter» (c’est à dire en considérant tous les chiens enrôlés dans l’essai) A 15 mois les taux de survie sont respectivement de 84 et 67% (en intention de traités) Diminution du risque de morbidité et de mortalité de 66% dans le groupe PRILACTONE par rapport au groupe contrôle Pas d’effet statistiquement significatif sur la qualité de vie et l’excrétion du sodium 2-Diuretic drugs_nov 2007

93 Spironolactone: effets secondaires
Hyperkaliémie Faire un bilan avant de démarrer un traitement Effets anti-androgéniques Compétition avec les androgènes sur le récepteur à la dihydrotestosterone sur la prostate Gynécomastie chez l’homme Atrophie réversible de la prostate chez le chien Troubles gastro-intestinaux rapportés chez l’homme mais pas le chien 2-Diuretic drugs_nov 2007

94 Spironolactone: toxicologie
DL50 >1000mg/kg par voie intragastrique chez le rat Interférence possible avec la reproduction Infertilité chez la femelle par défaut d’ovulation Décroissance de la richesse du sperme en spermatozoïdes Non mutagène; non génotoxique Probablement non carcinogène Non immunotoxique Pas d’écotoxicité 2-Diuretic drugs_nov 2007

95 Spironolactone: toxicologie
Dans une étude menée par voie orale à des doses allant jusqu’à 20 mg/ kg pendant 91 jours, il a été montré une augmentation du poids du foie pour la dose de 20mg/kg Des effets anti-androgéniques ou œstrogéniques (augmentation des concentrations en progestérone, diminution des concentrations de la testostérone et atrophie de la prostate) ont été observés même à la dose thérapeutique (2 mg/kg/jour. 2-Diuretic drugs_nov 2007

96 Spironolactone: interaction médicamenteuse
La spironolactone diminue la vitesse d’élimination de la digoxine Les AINS diminuent l’activité de la spironolactone L’administration de la spironolactone avec des IEC peut théoriquement conduire à des hyperkalièmies Pas d’interaction démontrée avec le furosémide et le Pimobendane chez le chien 2-Diuretic drugs_nov 2007

97 Spironolactone: contre-indications
Ne pas administrer aux animaux reproducteurs ou destinés à la reproduction. Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d’ hypoadrénocorticisme, d’hyperkaliémie ou d’hyponatrémie. Ne pas associer la spironolactone aux AINS chez les chiens insuffisants rénaux. 2-Diuretic drugs_nov 2007

98 Triamtérene & Amiloride
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99 Triamtérene & Amiloride
Le triamtérene (Teriam ®) et l’amiloride inhibent directement le transport electrogénique du Na+ Ce sont des adjuvants utiles à l’utilisation de diurétiques dépléteurs de K+ 2-Diuretic drugs_nov 2007

100 Risque d’hypokaliémie
La déplétion potassique peut-être minimisée par: Une association avec un diurétique d’épargne potassique Une Supplémentation en Potassium KCl est la forme préférée car le Cl est le principal anion éliminée avec le Na+ 2-Diuretic drugs_nov 2007

101 Triamtérene & Amiloride: Toxicité
Hyperkaliémie Éviter une supplémentation en K+ Ne pas utiliser avec la spironolactone (effet plus qu’additifs) Attention à l’association avec les IEC 2-Diuretic drugs_nov 2007

102 Les risques de l’hyperkaliémie
Troubles du rythme fatals Risque accru en cas de maladies rénales Risques très augmenté en cas d’utilisation d’autres médicaments qui réduisent la rénine (Beta-bloquants, AINS,) ou qui antagonisent l’activité de l’angiotensine II (IEC) 2-Diuretic drugs_nov 2007

103 Utilisation des diurétiques résumé
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104 Défaillance rénale et syndromes néphrotiques
Diurétiques de l’anse: Déterminer la bonne dose Ajouter un Thiazidique en fonction de la CCr: <20ml/min ~50ml/min >50ml/min 100~200mg/day ~100mg/day ~50mg/day Ajouter un diurétique distal Ccr: clearance à la créatinine 2-Diuretic drugs_nov 2007

105 Défaillance cardiaque congestive
légère CCr > 50ml/min légère CCr < 50 ml/min Sévère Ajouter un diurétique de l’anse: Determine effective dose Thiazidique 25~50mg bid ou Ajouter un thiazidique selon la to CCr: <20ml/min ~50ml/min >50ml/min 100~200mg/jour 50~100mg/jour ~50mg/jour Ajouter un diurétique distal Ccr: clearance à la créatinine 2-Diuretic drugs_nov 2007

106 Les principales interactions médicamenteuses
Diminuent la réponse aux diurétiques AINS IEC Beta-Bloquants Supplementation en K+ Diurétiques de l’épargne potassique Heparine Hyperkalemie Induite par les diurétiques de l’épargne du potassium Augmentation de l’otototoxicité du furosémide Substances Ototoxiques 2-Diuretic drugs_nov 2007