La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

1 Immunosia G. Falgarone INSERM ERI18, EA-4222 Service de Rhumatologie Hôpital Avicenne AP-HP, Université Paris 13 Bobigny AVICENNE GHU Nord AP-HP Immunité

Présentations similaires


Présentation au sujet: "1 Immunosia G. Falgarone INSERM ERI18, EA-4222 Service de Rhumatologie Hôpital Avicenne AP-HP, Université Paris 13 Bobigny AVICENNE GHU Nord AP-HP Immunité"— Transcription de la présentation:

1 1 Immunosia G. Falgarone INSERM ERI18, EA-4222 Service de Rhumatologie Hôpital Avicenne AP-HP, Université Paris 13 Bobigny AVICENNE GHU Nord AP-HP Immunité innée : Illustration pratique, la physiopathologie de la SPA

2 2 Définition Immunité innée Non spécifique Barrières physiques pré-existantes Indépendante de lantigène Réponse maximale demblée Pas de mémoire Immunité adaptative Spécifique Réponse dépendante de lantigène Temps de latence entre lexposition et la réponse maximale Mémoire immunitaire

3 3 1ère étape : Les barrières physiques

4 Mécanismes effecteurs de limmunité innée (1) Cellules épithéliales Peau Cellules Sueur Desquamation lavage, acides gras Cils bronchiques Poumon Ascenseur mucus surfactants Site acteur fonction Nasopharynx Yeux Mucus, salive, larmes Lavage, lysozyme Phagocytes, K, NK & LAK Sang Organes lymphoïdes Phagocytose & lyse intra- cellulaire Cytolyse directe et dépendante des anticorps Tractus digestif Péristaltisme, pH ac. biliaires, ac. gras

5 Sérum et autres sécrétions lactoferrine transferrine chélation ion interferons, TNF- protéines antivirales activation phagocytose lysozyme hydrolyse peptidoglycane fibronectine complément opsonisation, phagocytose augmentation, inflammation Mécanismes effecteurs de limmunité innée (2) Site acteur fonction

6 6 Action cellulaire : La phagocytose

7 7 LT CD8 LT CD4 LB NKT DC Mastocytes PN Baso PN Eosino PN Neutro Macro NK

8 8 Phagocytose Lyse pathogène intracellulaire Inflammation et dégât tissulaire Noyau caractéristique, cytoplasme Granules, CD67 Phagocytose Lyse pathogène intra et extra-cellulaire Réparation tissulaire présentation antigénique Noyau caractéristique et CD14 Endocytose, micro- pinocytose Phagocytose Cellules présentatrice de lantigène (APC) professionnelle Dendrites selon le stade de maturation CD80, CD86, CD11b/ouc, CD1a

9 IgG FcR Éboueurs (polymères anioniques ou lipoprotéines acétylées de faible densité) Complément Récepteurs : La phagocytose : Les PRR 3 types de PRR –Internalisé : scavenger (éboueurs), R au mannose, FcR –Sécrété : complément, mannose-binding lectin (MBL) PRR = pathogen recognition receptor

10 10 La phagocytose : AC-récepteur FC Digestion ds Lysozyme Bactérie extra-cellulaire Opsonisation

11 11 PRR, TLR et autres PAMPS… PRR = pathogen recognition receptor –Sécrété : complément, mannose-binding lectin (MBL) –Internalisé : scavenger, R au mannose –Signal cellulaire : TLR TLR : Toll/like receptor PAMPS : pathogen associated molecular pattern, les ligands

12 12 Superfamille des IL-1 /Toll récepteurs Système de défense archaïque Commun avec la drosophile (toll) Défense anti-bactérienne et fungique Superfamille commune au récepteur à lIL-1 Toll like receptor Récepteurs Toll-IL-1 –Immunité innée (réponse « non spécifique » aux bactéries, virus) –Récepteur au LPS –Récepteur IL-1 –Domaine extra-cellulaire = LRR –Domaine intra-cellulaire = TIR

13 13 Bell, Trends Immunol, 2003 Super- famille des IL-1 /Toll récepteurs

14 14 Les TLR et leurs PAMPs PAMP: pathogen associated molecular pattern Type de macromolécules reconnues par les TLR ARN double brin Flagelline CpG non méthylés Peptidoglycane (Gram positifs) Lipoprotéine Lipoarabinomannane (Mycobactérie) LPS (leptospires) GPI (trypanosome) Zymosan (levure) LPS (gram négatifs) Acide lipoteïchoique (gram positifs) Protéine RSV F ARN simple brin

15 15 B7.1/2 CD28 T naïf TCR DC CMH II TLR PAMPsPathogène PRR endoc y - tosiqu e B7 CD28 T naïf TCR

16 16 DC : interface entre immunité innée et spécifique

17 17 (Iwasaki & Medzhitov, Nat. Immunol., 2004) Monocytes CD myéloïdes CD plasmacytoïdes CD CD8 + CD CD11b+ IL-12, TNF, IL-6 Interférons type I IL-12 IL-10TLR Bactéries Gram+ Bactéries Gram- Champignons Virus à ADN Virus à ARN sb Virus à ARN db Monocytes: tous les TLRs Cellules dendritiques: plasmacytoïdes: TLR7 et 9 Myéloïdes: TLR1, 2, 3,4, 5, 6 et Récepteurs de type Toll Expression différentielle

18 18

19 19 Spondylarthropathies Rhumatisme psoriasique Spondylarthrites ankylosante Uvéites B27 Rhumatismes articulaires des MICI Arthrites réactionnelles

20 20 Spondylarthropathies au HLA-B27 (%) Association au HLA-B27 (%) Spondylarthrite ankylosante95 SpA indifférenciée80 Arthrites réactionnelles50-80 Rhumatisme psoriasique50 Rhumatismes infl. digestifs50-75 SpA juvénile 80 Population générale6-8 Maladies fréquentes 0,52% de la population (Saraux, J. Rhumatol 1999) 0,53 F / 0,41 H Sexe ratio 1 à 3 études familiales : autres gènes ? DR4 ! (Said-Nahal, Ann Rheum Dis, 2002) Maladie génétique mais B27 explique 50% maladie

21 21 HLA-B27 Gènes hors CMH

22 22 A Associé maladie de Crohn Pas SPA

23 23 HLA-B27 :appartient au CMH Complexe Majeur dHistocompatibilité Dénomination générique (toutes espèces) Human Leukocyte Antigen – (HLA) CMH humain (Jean Dausset, 1950) chromosome 6, (6p21.3) Complexe : > 200 gènes codant pour des produits très divers. Majeur : Les produits sont à lorigine de différences allogéniques importantes entre individus de la même espèce. Histocompatibilité : A lorigine de phénomènes de rejet de greffe entre sujets incompatibles.

24 24 Structures du CMH Classe I et Classe II Classe IClasse II Une chaîne TM: HLA-A, B et C associée à la 2-microglobuline Deux chaînes TM: HLA-DPA, DPB; DQA, DQB et DRA, DRB Membrane plasmique Cytosol Domaines extra- cellulaires Sillon peptidique 2-micro globuline HLA-A HLA-B HLA-C H2-K H2-D H2-L HLA-DR HLA-DQ HLA-DP H2-I-A H2-I-E

25 25

26 26 HLA-B27 : Sous-types

27 27

28 28 B27 = molécule CMH de classe I Peptide présenté par B27 »Parham, Immunol. Today, 1990 »Lopes de Castro, Curr. Opin. immunol LT CD8+ cytotoxiques dans larticulation »Hermann E., Lancet, 1993 »Ugrinovic S., J. Immunol., 1997 Peptide arthritogénique

29 29 Peptides liés par B27, réponse T et mimétisme moléculaire Séquences peptidiques bactériennes se liant à B27 – PPLRRYLEARRDVIP. aeruginosa methyl transférase – EWLRRCVEAFGLQPK. pneumonaie nitrogénase nifN –ARVTARRYLEFLE B. megaterium Scofield R.H., Lancet1995 Séquence peptidique de classe I se liant à B27 –EWLRRYLENGKETLQRVDP région HV3 »Scofield R.H., PNAS 1993 »Boisgérault F., JCI 1996

30 30 ERp57 2-m tpn crt cln CL Membrane cellulaire externe Golgi Réticulum endoplasmique Peptides

31 31 « Misfolding » Défaut de « repliement » Stabilisation du classe I par 2m Accumulation de chaînes lourdes libres Dépendant de la poche peptidique »Colbert, PNAS, 1993 Homodimères à la surface »Bowness, J. Immunol, 1999 Homodimères

32 32 Modèle du rat transgénique pour le HLA-B27 –Plusieurs lignées de rats transgéniques pour HLA-B27/ m (Hammer, Cell, 1990) Quelques copies (6) 21-4L (Lew) développement normal Nombreuses copies (150) 33-3 (F344) 21-4H (Lew)« Spondylarthropathie »

33 33 Modèle du rat transgénique pour le HLA-B27 «Spondylarthropathie» du rat : Inflammation digestive Arthrites Psoriasis conjonctivite Inflammation rachidienne Orchite

34 34

35 35

36 36

37 37 Rats transgéniques B27 Dépendant du niveau dexpression de B27 à la surface cellules hématopoïétiques LT CD4+ pathogènes Liaison peptidique influencent maladie Arthrites et inflammation digestive dépendant de flore digestive Lignées germfree 33-3 an 21- 4H –Disparition des arthrites et inflammation digestive –Peau, ongles, orchites inchangés Recolonisation des rats B27 –Inflammation digestive en qq jours –Arthrites –Bacteroides Expériences de décontamination –Metronidazole

38 38 Yersinia-Are-B27 Infections à Yersinia pseudotuberculosis (Ypst) et Yersinia enterocolitica (Yent) compliquées darthrites réactionnelles (Are) Association au HLA-B27 Dans larticulation : –Pas de Yersinia vivante –Antigènes yersiniens présents –Clones anti-Yersinia dans le liquide articulaire et la synoviale »Hermann E., Lancet, 1993 »Ugrinovic S., J. Immunol., 1997 Première mise en évidence in vivo de cellules cytotoxiques anti-Yersinia Spécificité anti-Yersinia Restriction par le CMH de classe I Cellules T CD8 + Cibles infectées par la bactérie vivante Falgarone G., J. Immunol., 1999

39 39 d'après Cornelis & Wolf-Watz (Mol. Microbiol., 1997) adapté par Silhavy (Science 1997)

40 40 Cytotoxicité anti-Yersinia et B27 Réponse CTL spécifique de Yersinia chez le rat B27 : –Pas de restriction B27 : > Hypothèse du peptide arthritogénique infirmée Mais rôle de B27 : –Réponse CTL plus faible chez les rats B27 –Lyse des cibles B27+ diminuée Diminution des défenses anti-bactériennes ? > Persistance de la bactérie ? –Mécanismes indépendant de lantigène –fonction CMH B27

41 41 Interaction beta2microglobuline- chaperonne (persistance bactérienne) Macrophages (U937) B27 infectés par Salmonelle Persistance de la bactérie prolongée Production NO diminuée (- IL-10, +TNF ) Transduction NF B altérée »Granfors, A&R, 2000

42 42 Spondylarthrite, immunité innée Et stress cellulaire

43 43 Spondylarthrite, immunité innée Cellules dendritiques Macrophages

44 44 Défaut de stimulation des T allogéniques et syngéniques DC Ntg DC B27 DC Ntg DC B27 Cpm DC per well (x 10-3 ) Allogénique Syngénique 10

45 45

46 46 Stress intracellulaire : Misfolding Accumulation de HLA-B27 non replié Production de chaperonne Modification métabolisme cellulaire réponse stress modifié production interferon augmentée après stimulation TLR Turner, Colbert et al, A&R, 2007

47 47 Expression membranaire Dimères ou B27 anormaux Reconnus KIR : –Killer Inhibitory Receptor

48 48 Cellules NK Cytotoxicité NK naturelle : –cellules Natural Killer, killers et IFNgamma Lyse cellules tumorales, cellules infectées par les virus, cellules en vieillissement. Cytotoxicité repose expression des antigènes CMH class I 10-20% lymphocytes circulants LGL : large granular lymphocytes CD16+, CD56+, CD57+, CD69+, CD94+, CD122+, CD158+, CD161+, CD8+ Lyse des cellules nexprimant pas le classe I Apoptose, après contact cellulaire en 30 à 90 mn

49 49 Cellules NK KIR et KAR Killer Inhibitory/Activating Receptor CD158 Sous-famille KIR2DL KIR2DL1 KIR2DL2 KIR2DL3 KIR2DL4 Sous-famille KIR3DL KIR3DL1 KIR3DL2 Sous-famille KIR2DS KIR2DS1 KIR2DS2 KIR2DS3 KIR2DS4 KIR2DS5 Sous-famille KIR3DS KIR3DS1

50 50 KIR3D KIR2D

51 51 Regulation des fonctions NK MHC I KIRKARKAL Pas de lyseLyse

52 52 KIR et SPA KIR3DL1KIR3DS1 Chan, A&R, 2005

53 53 Récepteurs éboueurs et SPA CD63 macrophagique augmenté dans les sites inflammatoires –Action anti-inflammatoire –Inhibition fonction T »Baeten, A&R, 2004 –Observés dans intestin –Synthèse amines vasoctives? –TLR2 et TLR4 augmentés –Cytokines-monokines (TNFalpha)

54 54 B7.1/2 CD28 T naïf TCR DC CMH II TLR PAMPsPathogène PRR endoc y - tosiqu e B7 CD28 T naïf TCR Stress cellulaire: -Défaut repliement -hétérodimère Défaut régulation défense contre pathogène : -diminution? -Entretien inflammation) Interaction dépendant ag : rôle lymphocytes T


Télécharger ppt "1 Immunosia G. Falgarone INSERM ERI18, EA-4222 Service de Rhumatologie Hôpital Avicenne AP-HP, Université Paris 13 Bobigny AVICENNE GHU Nord AP-HP Immunité"

Présentations similaires


Annonces Google