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Candidoses systémiques Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation Groupe Hospitalier Nord, Amiens France.

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1 Candidoses systémiques Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation Groupe Hospitalier Nord, Amiens France

2 Place des levures dans les infections nosocomiales (Alberti, Intensive Care Med 2002)(Vincent, JAMA 1995)

3 Place des levures aux USA dans les sepsis sévères (Martin, N Engl J Med 2003)

4 Evolution de la mortalité aux USA (Pfaller, Clin Microbiol Rev 2007)

5 Sepsis sévère et choc septique (Vincent, Crit Care Med 2006) 41,6% 38,4% 15,2% Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation

6 Incidence des candidémies parmi les hémocultures +

7 Epidemiologie des candidémies

8 Evolution de la distribution des Candida (Marchetti, Clin Infect Dis 2004)

9 N=24563 souches sur 18 ans (Leone, J Hosp Infect 2003) Evolution de la distribution des Candida

10 C. non albicans : évolution (Trick, Clin Infect Dis 2002)

11 Variabilité selon la clinique Chirurgie (933) Réa (839) Tumeurs (471) Hématologie (257) VIH (63) Néonat (125) % of isolates C. tropicalis C. glabrata C. parapsilosis C. albicans (Tortorano, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004)

12 Facteurs de risque de candidémie Très nombreux facteurs décrits: Neutropénie Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) Colonisation préalable Antibiothérapie antérieure Chirurgie abdominale lourde Insuffisance rénale Corticothérapie ou anti-H 2 Gravité de la maladie Durée de séjour en réanimation (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

13 Invasion ExogèneEndogène Dissémination Adhésion (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003) colonisation neutropénie brûlure prématurité iléus…

14 Index Colonisation (1) n = 39 patients Développement dun index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés IC > 0,5Se 100 % Sp 69 % VPP 66 %VPN 100 % (Pittet, Ann Surg 1994)

15 Index de colonisation (2) Analyse multivariée des facteurs de risques dinfection à Candida spp : Apache II : OR 1,03 par point, IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007 Index colonisation corrigé : OR 4 IC 95 % [2,2-7,4] p 0,001 (Pittet, Ann Surg 1994)

16 « Candida score » Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida Définitions des infections stricte (pas dinfections urinaires ++) 4 FDR indépendants dinfection trouvés: Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39] (Leon, Crit Care Med 2006)

17 Développement dun score en fonction des coefficients de lanalyse multivariée: « Candida score » Présence élément suivantPoints Nutrition parentérale totale1 point Colonisation multiple à Candida1 point Sepsis sévère2 points Chirurgie admission1 point Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74% (Leon, Crit Care Med 2006)

18 Peritonitis score Etude monocentrique rétrospective en réanimation sur 221 patients avec une péritonite grave dont 71 infections prouvées à Candida 4 FDR indépendants de péritonite à Candida trouvés: Eta de choc : OR=2,5-IC95%=[1,3-4,6] Perforation sus-mésocolique: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,5] Sexe féminin: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,4] ATB en cours 48h: OR=2,3-IC95%=[1,2-4,3] (Dupont, Crit Care Med 2003)

19 Peritonitis score (Dupont, Crit Care Med 2003) Score 3 : Sensibilité 84%, Spécificité 50%, VPP 67%, VPN 72% Présence élément suivantPoints Etat choc admission1 point Perforation susmésocolique1 point Sexe féminin1 point ATB en cours 48h1 point Développement dun score en fonction des coefficients de lanalyse multivariée et validation sur une population prospective de 57 péritonites graves

20 Signes cutanés Assez fréquents Peu spécifiques dans ce cadre

21 Signes occulaires 180 patients avec une candidémie : rétinopathie dans 15% Aucun facteur prédictif (Rodriguez-Adrian, Medicine 2003)

22 Antigénémie Candida Plusieurs antigènes détectables: énolase, ß-glucane, mannane ++ Plusieurs méthodes détection: ELISA++ Mais grande variabilité de positivité chez les cas (mauvaise sensibilité) alors que la positivité chez les contrôles est faible (bonne spécificité) (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002) 277 candidémies 894 témoins

23 PCR Candida Technique complexe, non utilisable en routine Valeur opérationnelle excellente (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002) 98 candidémies 258 témoins

24 « Real time » PCR? (McMullan, Clin Infect Dis 2008) 23 candidémies 134 témoins Technique moins complexe si standardisée Résultats dans la journée Valeur opérationnelle excellente

25 Détection antigène plus anticorps? Peu détudes Seuils non définis Chez immunodéprimé (n=52): Se 89%, Sp 84%, VPP 86% et VPN 88% (Prella, Diagn Microbiol Infect Dis 2005) En réanimation (n=141) : Se 100% et Sp 83% (Bar, Mycoses 2002) En cours dévaluation

26 Détection antigène plus anticorps? Manan plus anti-manan Etude portant sur 27 patients avec candidémie (Alam, BMC Infect Dis 2007)

27 Délai de traitement n = 157 candidémies 3 FDR indépendants de mortalité: - Apache II - TT ATB antérieur - Délai TT antifongique (Morrell, AAC 2005) n = 230 candidémies, rétrospectif (Garey, Clin Infect Dis 2006) 2 FDR indépendants de mortalité: - Apache II - Délai TT antifongique

28 Délai de traitement (Kumar, Crit Care Med 2006) Augmentation du risque de mortalité associé au délai de traitement dans le sepsis sévère

29 Adaptation du traitement (Parkins, J Antimicrobial Chemother 2007) n = 199 candidoses invasives FDR indépendants de mortalité: - admission en réanimation - inadéquation TT antifongique - âge élevé

30 Bonne posologie n = 111 candidoses invasives en réanimation Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque (Labelle, Crit Care Med 2008)

31 Bonne posologie n = 84 candidémies (Baddley, Antimicrob Agents Chemother 2008)

32 (Rex, Clin Infect Dis 1995) Ablation du cathéter ? p<0,001 Diminue la durée de candidémieDiminue la mortalité p<0,0001 (Weinberger, J Hosp Infect 2005) 272 candidémies206 candidémies

33 Ablation du cathéter ? (Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2007) 172 candidémies avec cathéter central enlevé 24h après lHC+ ou plus tard précoce tardif

34 Ablation du cathéter ? 77,8% de succès quand le KT central est enlevé contre 63,2% quand il est laissé en place, p=0,006 (Pappas, Clin Infect Dis 2007)

35 Pronostic et type Candida 272 candidémies FDR mortalité en analyse multivariée: C. non albicans protecteur: OR 0,39 IC95% [0,2-0,9] (Weinberger, J Hosp Infect 2005)

36 108 candidémies: 54 avec C albicans et 54 avec C glabrata Pronostic et type Candida (Levay, Diagn Microbiol Infect Dis 2008)

37 Pronostic candidémies Variable Candidémie (n=8949) Contrôles (n=17267) Augmentation attribuable (IC95%) Mortalité (%)30,616,1 14,5 [12,1-16,9] Durée séjour (j)18,68,5 10,1 [8,9-11,3] Coût total ($) [ ] (Zaoutis, Clin Infect Dis 2005)

38 Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans 146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans (Chow, Clin Infect Dis 2008)

39 PolyènesAzolésPyrimidineEchinocandines Amphotéricine BFluconazole(Flucytosine)Caspofongine (Nystatine)(Itraconazole)Micafongine VoriconazoleAnidulafongine (Posaconazole) (Ravuconazole) Les antifongiques systémiques Pas dAMM en France Lancement en 2008

40 Mécanismes daction

41 Amphotéricine B AMB complexe lipidiqueAMB liposomale AMB deoxycholate

42 Amphotéricine B Voie intraveineuse seulement Fongicide Grand volume de distribution, très liée aux protéines Stockée par les organes Relargage lent et demi-vie de 15 jours Seulement 2-5% de la dose éliminée inchangée dans les urines, avec une élimination biphasique Nombreux effets secondaires: Liés à la perfusion TOXICITÉ RÉNALE (moindre avec les formulations lipidiques) Hypokaliémie, hypomagnésémie

43 Echinocandines: caspofungine IV seulement Volume de distribution 10l Demi-vie 40-50h Fongicide Pas de modification de PK en cas dinsuffisance rénale ou hépatique Très liée protéines plasmatiques Pas dinteraction médicamenteuse Peu deffets secondaires rapportés (Deresinski, Clin Infect Dis 2003)

44 Triazoles: fluconazole Disponible IV et per os Demi-vie 25 – 30 h Excrété sous forme inchangée Bonne pénétration LCR Fongistatique Effets secondaires assez rares Céphalées Nausées, vomissements Rash cutané, alopécie Rarement toxicité hépatique (le moins des azolés) NN N N HO F F N N

45 Triazoles: voriconazole Disponible voie orale et IV Large volume de distribution Demi-vie de 6h (200mg) 58% lié aux protéines plasmatique Concentration LCR 50% sérum 5% excrêté sous forme inchangée dans les urines. Attention, risque daccumulation du solvant voie IV en cas dinsuffisance rénale Risque interaction médicamenteuses élevé Effets secondaires: Photopsie, douleurs abdominales, rash cutané, maux de tête,nausées, vomissements, diarrhée, Toxicité hépatique (Johnson, Clin Infect Dis 2003)

46 Résumé du spectre des antifongiques AMBFCZVRZCAS Candida albicansSSSS Candida tropicalisSS/SDDSS Candida parapsilosisSSSS/? Candida kruseiS/IRSS Candida glabrataS/ISDD/RS/?S Candida lusitaniaeS/RSSS S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

47 VRZ (µg/ml) 0,030,060,120,250, , Résistance croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149) FCZ (µg/ml) (Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

48 Fongicidie / fongistase : Amphotéricine B Echinocandines Azolés Pertinence clinique ?

49 Etude multicentrique randomisée en aveugle incluant 206 candidémies Fluconazole vs amphotéricine B (Rex, N Engl J Med 1994)

50 Caspofongine vs amphotéricine B Etude randomisée multicentrique en double aveugle 224 patients avec une candidose systémique (80% de candidémies) (Mora-Duarte, N Engl J Med 2002) p=.02 Fin Tt

51 Voriconazole vs amphotéricine B Etude multicentrique ouverte randomisée incluant 370 candidémies chez des patients non-neutropénique (Kullberg, Lancet 2005) Différence stratifiée : 0,04 ; IC 95 % : [- 10,55 ; 10,63] ; borne inférieure de non infériorité : - 15 % 3 mois

52 Anidulafongine vs fluconazole (Reboli, NEJM 2007) Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 245 candidémies chez des patients non-neutropénique

53 Anidulafongine vs fluconazole Première étude clinique qui montre quun Tt fongicide est supérieur à un Tt fongistatique (Reboli, NEJM 2007)

54 Micafongine vs caspofongine (Pappas, Clin Infect Dis 2007) Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 595 candidoses systémiques (85% candidémies, 8% neutropénie)

55 Micafongine vs amphoB liposomale (Kuse, Lancet 2007) Etude prospective multicentrique randomisée en double aveugle incluant 494 candidoses systémiques (90% candidémies, 11% neutropénie) Toxicité rénale >>> groupe amphoB liposomale

56 Fluconazole versus fluconazole plus amphotéricine B Etude multicentrique randomisée en aveugle 219 patients inclus Pas de neutropéniques P=.04 (Rex, Clin Infect Dis 2003)

57 Avant identification Spectre large Dautant plus que le malade est instable Fonction rénale* Après identification Molécule active sur la souche Fonction rénale* Effets secondaires Voie orale (?) Coût Les contraintes dun traitement antifongique *Quid dune créatinine normale mais état de choc ?

58 *Risque daccumulation de la SBECD chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère ParamètresAmbAMB-LFlucoVoricoCaspo Spectre ++ +/-++ Toxicité rénale Oui< AmbNonNon*Non Interactions médicamenteuses majeures (1) + (médic néphroto- xiques) ++ Voie orale Non Oui Non Coût FaibleElevéFaible Elevé (IV) Modéré (oral) Elevé Critères de choix

59 Consensus 2004

60

61 AmarCAND Analyse du management en Anesthésie Réanimation des candidoses invasives Octobre 2005-Mai services Réanimations médicales ou chirurgicales Prospective Observationnelle sur 271 patients Leroy, AFAR 2008

62 271 patients 39,5%32,1%28,4% CandidémieCandidose invasive + Leroy, AFAR %41%49% Mortalité 210 isolats testés, 17% SDD ou R au fluconazole

63 Amarcand: avant indentification Leroy, AFAR 2008

64 Amarcand: après indentification Leroy, AFAR 2008

65 Recommandations IDSA Avant identification de lespèce : soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), soit une échinocandine : caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), ou micafungine (100 mg/j), ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1 2. Une échinocandine est préférable pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé. A3 (Pappas, CID 2009)

66 Recommandations IDSA Remplacer léchinocandine par le fluconazole si le patient est stable et infecté par une espèce sensible 4. En cas de candidémie à Candida glabatra, une échinocandine est recommandée B3. Si le choix initial était un triazolé et que létat du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement (Pappas, CID 2009)

67 Recommandations IDSA En cas de candidémie à C. parapsilosis, le fluconazole est recommendé B3. Si le choix initial était une échinocandine et que létat du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement 6. Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pas disponibles, le traitement initial peut être lamphotéricine B chez les patients en état grave 7. Le voriconazole nest pas recommandé comme traitement initial. Il peut être utilisé par voie orale après changement de traitement en cas de candidémie à C. krusei B3 (Pappas, CID 2009)

68 Candidose systémique Signes de gravité ? NON Facteur de risque souche FLU-R? Echinocandine OUI Fluconazole NON

69 Quel coût?

70 Place du traitement préventif Définitions: Traitement prophylactique: traitement donné à toute une classe de population (réanimation, chirurgie digestive….) Traitement préemptif: traitement donné à une population colonisée à levure avec dautres facteur de risques mais qui nont pas de signes de candidose systémique Traitement probabiliste: signes dinfection systémique après élimination des étiologies bactérienne chez des patients à risque (Dupont, Réanimation 2007)

71 Etudes publiées (Dupont, Réanimation 2007)

72 N=101 N=103 P=.15

73 Mortalité de 39,6% groupe fluconazole vs 39,8% groupe placebo (Garbino, Intensive Care Med 2002)

74 270 patients à risque en réanimation randomisés fluconazole (800mg/j pendant 15j) vs placebo (Schuster, Ann Int Med 2008) Mortalité de 24% groupe fluconazole vs 17% groupe placebo

75 Méta-analyse ? Impact sur la mortalité (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006) ?? (Dupont, Réanimation 2007)

76 Métaanalyse: mortalité I 2 =14,5% P=0,35 I 2 =0% P=0,89 I 2 =0% P=0,01 I 2 =14,5% P=0,08

77 Mortalité: impact du nombre de patients I 2 =13,4% P=0,61 I 2 =11,5% P=0,03

78 Mortalité: impact de la qualité méthodologique I 2 =0% P=0,81 I 2 =18,6% P=0,02

79 Méta-analyse ? Impact sur les infections (Shorr, Crit Care Med 2005) (Vardakas, Crit Care Med 2006) ?? (Dupont, Réanimation 2007)

80 Infections I 2 =0% P=0,01 I 2 =0% P=0,006 I 2 =0% P=0,0001

81 Intérêt du traitement préventif ? Etude de type « avant-après » (Piarroux, Crit Care Med 2004)

82 Conclusion Infections graves et assez fréquentes en réanimation nécessitant un traitement précoce et adapté Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie) Nombreuses options thérapeutiques, mais le fluconazole et les échinocandines restent les 2 à utiliser en réanimation (tolérance++) Pas darguments forts pour le traitement préventif (prophylactique ou préemptif)


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