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M.F. Ruiz-López, UMR CNRS-UHP 7565 Université Henri Poincaré, Nancy GDR « Agrégation, Fragmentation et Thermodynamique des Systèmes Complexes Isolés »

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1 M.F. Ruiz-López, UMR CNRS-UHP 7565 Université Henri Poincaré, Nancy GDR « Agrégation, Fragmentation et Thermodynamique des Systèmes Complexes Isolés » Modélisation, Dynamique et Thermodynamique Des Systèmes Complexes Isolés Ecole thématique du CNRS Porquerolles, 22 au 27 mai 2005

2 I. Historique, aspects fondamentaux, mise en œuvre Problèmes posés par létude de gros systèmes moléculaires La méthode QM/MM Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF ONIOM, approches QM/QM Couplage avec la Dynamique Moléculaire Couplage avec le modèle du Continuum Exemple : étude dune molécule deau dans leau II. Potentiels dinteraction. Nécessité d une paramétrisation Stratégies de paramétrisation Au delà du potentiel de Lennard-Jones (Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques) III. Simulation de réactions chimiques Difficultés Calcul de profils d énergie libre Calcul de trajectoires

3 Articles de revue Gao J., Methods and Applications of Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Potentials, Lipkowitz K.B; Boyd D.B., Eds.; Reviews in Computational Chemistry Vol. 7; VCH, 1996; P. Amara and M. Field Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Potentials, Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg M. F. Ruiz-López and J.L. Rivail, Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Approaches to Chemical and Biochemical Reactivity., Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg G. Monard and K.M. Merz Jr., Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Methodologies Applied toBiomolecular Systems, Acc. Chem. Resd. 1999, 32, THEOCHEM Special Issue « Combined QM/MM calculations in Chemistry and Biochemistry », Vol. 632 (2003)

4 Problèmes posés par létude de gros systèmes moléculaires Objectifs : Décrire les propriétés électroniques dun système « complexe »: formation ou rupture des liaisons chimiques, spectroscopies,…. Difficultés : Grand nombre délectrons Grand nombre de degrés de liberté nucléaires Approches « traditionnelles » : Calculs poussés sur un système modèle de petite taille Calculs approchés (semiempiriques) sur un modèle « réaliste » Approches actuelles : Méthodes quantiques à croissance linéaire Dynamique Moléculaire « Ab initio », Car-Parrinello, …. Méthodes mixtes QM/MM, ONIOM, QM/QM…

5 Comparaison du temps de calcul en fonction de la méthode (les calculs ab initio et DFT utilisent une base 6-31G*) Problèmes posés par létude de gros systèmes moléculaires

6 MM system QM System Principe : Processus chimique (plus ou moins) local Il est donc possible de diviser le système complet en deux parties : Sous-système chimique : il est décrit par une approche de mécanique quantique: ab initio, DFT, semiempirique Environnement : il est décrit par un champ de force de mécanique moléculaire QM System MM system La méthode QM/MM

7 Un modèle quantique/classique pionnier: le modèle Un modèle quantique/classique pionnier: le modèle du continuum - le soluté est décrit par une méthode de Chimie Quantique - le solvant est représenté par un milieu continu diélectrique (polarisable) - interaction électrostatique prise en compte dans lhamiltonien du soluté - interaction non-électrostatique évaluée par des formules paramétrées D. Rinaldi & J. L. Rivail, Theoret. Chim. Acta, 32 (1973) 57 O. Tapia & O. Goscinski, Mol. Phys., 29 (1975) 1653 S. Miertus, E. Scrocco, & J. Tomasi, Chem. Phys., 117 (1981) 117 H = H° + V soluté-solvant Molécule « quantique » Diélectrique polarisable La méthode QM/MM

8 Premiers modèles QM/MM Niveau semiempirique Warshel & Levitt J. Mol. Biol., 103 (1976) 227 P. A. Bash, M. J. Field & M. Karplus, JACS, 109 (1987) 8092 M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus, J. Comp. Chem., 11 (1990) 700 Ab initio /MM Alagona, Desmeules, Ghio, Kollman (JACS 1984) Singh, Kollman (JCC,1986) Stanton, Little, Merz (JPC 1995) Freindorf,Gao (JCC 1996) DFT/MM Stanton, Hartsough, Merz (JPC, 1993, 1995), ions en solution Tuñón, Martins-Costa, Millot, Ruiz-López (JMM, CPL, 1995) molécules en solution Parrinello et col. (JCP, 1999), ondes planes Local SCF method Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996) La méthode QM/MM

9 H TOTAL = H QM + H QM / MM + H MM H QM Hamiltonien du système QM H QM Hamiltonien du système MM QM MM On suppose quil ny a pas de liaison chimique entre les sous-systèmes QM et MM, pour le moment La méthode QM/MM H QM / MM Hamiltonien dinteraction

10 Termes électrostatiques On suppose que le sous-système MM contient des charges q s et des moments dipolaires permanents ° s Les champs électriques E MM et E QM sont définis par avec La méthode QM/MM s, t MM centres n QM noyaux i QM électrons

11 Termes de polarisation (cas dun champ de force MM polarisable) Supposons maintenant que le sous-système MM est polarisable avec ind s = moments dipolaires induits : s = polarisabilité isotrope) La somme des 2 termes conduit à : Énergie nécessaire à la création du dipole induit (théorie de la réponse linéaire) La méthode QM/MM s, t MM centres n QM noyaux i QM électrons

12 répulsion dispersion Termes de van der Waals Interactions non-électrostatiques. En général = Lennard-Jones. Excellent rapport qualité/prix dans les simulations standard. Principales limitations du potentiel de Lennard-Jones : - pas très flexible (2 paramètres seulement) - indépendant des coordonnées électroniques => correction « post-SCF » with La méthode QM/MM

13 Equations Hartree-Fock (Kohn-Sham) lopérateur de Fock doit contenir tous les termes dépendant explicitement des coordonnées électroniques. Modèle non-polarisable Modèle polarisable L opérateur doit inclure en plus la contribution à l énergie de polarisation totale (MM + QM/MM) qui contient de termes quadratiques de la matrice densité. La contribution est : La résolution des équations SCF et le calcul des moments induits dans la région MM doivent être faits par un processus itératif auto-cohérent. Coût = environ 5 fois celui d un modèle non-polarisable ! La méthode QM/MM

14 Dérivées premières Calcul analytique possible (comme dans la méthode QM) => Loptimisation de géométrie du système QM/MM est possible => forces sur les atomes, dynamique moléculaire fonction d onde perturbée du sous-système QM Energie totale La méthode QM/MM

15 Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF QM MM Recent reviews Reuter, N.; Dejaegere, A.; Maigret, B.; Karplus, M. J Chem Phys, 2000, 104, 1720 N. Ferré, X. Assfeld, J.L. Rivail, J. Comp. Chem., 2002, 23, 610 G Monard, X. Prat-Resina, A. González-Lafont, J.M. Lluch, Int. J. Quantum Chem., 2003, 93, 229

16 Approche Link-atom Singh, Kollman (JCC,1986) M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus (JCC, 1990) On ajoute des atomes H pour saturer la valence des atomes QM frontière. Ces atomes ninteragissent pas avec les atomes MM (pas toujours) Ils sont inclus dans le calcul QM Avantages : Méthode intuitive, simple à mettre en œuvre, réaliste si les atomes frontière sont loin. Inconvénients : Lexpression de l énergie total et celle de ses dérivées ne sont pas bien définies Rôle très important des charges MM proches Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

17 Méthodes dérivées du « Link-atom » Pseudo-halogen (Hyperchem, 1994) Cummins, Gready (JPC B 2000) Pseudo-bond approach Zhang, Lee, Yang (JCP 1999) Connexion Atoms Antes, Thiel (JPC A, 1999) H Y (7 electrons) Parameterized atom Effective Core potentials Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

18 Méthodes utilisant des orbitales gelées LSCF approach (Local SCF) Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996) Ferré, Assfeld, Rivail (JCC 2002) Fragment SCF Náray–Szabó, Surján (CPL 1983) Náray–Szabó (Comp Chem 2000) GHO approach (Generalized Hybrid Orbital) Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998) Frozen orbital QM/MM Philipp, Friesner (JCC 1999) Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

19 Localized SCF (LSCF) Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996) Ferré, Assfeld, Rivail, J. Comput Chem., 23, 610 (2002) Principe de la méthode : Décrire les liaisons frontière par des orbitales hybrides strictement localisées et gelées pendant le calcul SCF (SLBOs (= Strictly localized bond orbitals) Pour ce faire, on doit transformer la base dAOs Les SLBO sont obtenues dans un calcul de référence Orbitales hybrides SLBO Base dorbitales atomiques Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

20 Méthode : 1) Orthogonalisation des SLBO L orbitales gelées orthonormales : 2) Soustraire la projection des orbitales atomiques sur les SLBOs 3) Éliminer les L dépendances linéaires (orthogonalisation canonique) B est rectangulaire Nx(N-L) (équivalente à S -1/2 dans le SCF standard) On obtient (N-L) fonctions orthogonales entre elles et aux SLBOs Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

21 Related method : the GHO approach (Generalized Hybrid Orbital) Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998) - Semiempirical level - Use of 4 hybrid orbitals at the MM frontier atom (hybrid atom) - Auxiliary orbitals are not included in the SCF calculation - Auxiliary orbitals + nucleus charge act as an Effective Core Potential (ECP) - The ECP is optimized modifying the original semiempirical parameters of the boundary atom Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

22 IMOMM F. Maseras and K. Morokuma, J. Comp. Chem. 16 (1995) IMOMO S. Humbel, S. Sieber and K. Morokuma, J. Chem. Phys. 105 (1996) ONIOM M. Svensson, S. Humbel, R. D. J. Froese, T. Matsubara, S. Sieber, and K. Morokuma, J. Phys. Chem., 100, (1996). ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM High level Low level « modèle » Principe de la méthode ONIOM Choix dun sous-système, le « modèle » 3 calculs: système modèle au niveau de calcul HAUT => E1 système modèle au niveau de calcul BAS => E2 système complet au niveau de calcul BAS => E3 Lénergie du système complet au niveau HAUT, E4, est estimée à laide de léquation : E4 = E3 + (E1 - E2) Liaison frontière : link-atom

23 Réaction PM3 B3LYP PhOH PhO¯ + H DMP + H + DMPH PhOH + DMP PhO¯ + DMPH E(B3LYP) = E (PM3) - 24 kcal/mol Équation valable pour d autres systèmes proches ? ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

24 Correlation between PM3 and B3LYP results for the energies of (p-R-PhO¯ + HDMP + ) and (p-R-PhO¯··HDMP + ) (relative energies with respect to the separated neutral molecules). E(B3LYP) = E(PM3) R= ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

25

26 Méthode QM/SE-I Cui, Guo & Karplus, J. Chem. Phys., 117, 5617 (2003)) Système QM (ab initio ou DFT) Système SE (semiempirique) Principe: Approximation NDDO pour toutes les interactions SE et QM/SE Matrice densité QM/SE => P = 0 Seules les interactions de Coulomb QM/SE sont donc prises en compte au niveau de lopérateur de Fock Les interaction non-électrostatiques sont estimées par un potentiel de van der Waals (comme dans QM/MM) Les interactions coulombiennes sont calculées par lune de ces 2 méthodes : - base auxiliaire de gaussiennes pour décrire dans SE - distribution multipolaire pour représenter dans SE (charges de Mulliken dans la pratique) ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

27 Méthode basée sur l approche Divide & Conquer V. Gogonea, L.W. Westerhoff and K.M. Merz Jr., J. Chem. Phys., 113, 5604 (2000) Principe: ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM T valeur fictive (1000 K, valeur typique) F determiné itérativement, Nb total é constant Buffer Core

28 Méthodes basées sur la DFT Gordon-Kim, JCP, 1972 Système B Système A Principe: Supposons que lon connaît la densité électronique des systèmes A et B. L énergie du système AB, AB est calculée à partir de la densité AB = A + B en utilisant la fonctionnelle de la densité : E AB = F [ AB ] = T [ AB ] + V ne [ AB ] + V ee [ AB ] T kinetic term V ne Coulomb Z - e - V ee Coulomb e - - e- + exchange-correlation ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

29 A B Principale difficulté : T[ ] Thomas-Fermi C F 5/3 (r) dr (LDA) von Weizsacker (correction 2 ème ordre) Calcul SCF de A en présence du potentiel crée par B (charges ponctuelles, développement multipolaire,…). Calcul itératif nécessaire si B nest pas gelée. Implémentations : Frozen-density: Wesolowski, Warshel JPC, 1993 Méthode itérative: Jeanvoine, Ruiz-Lopez, 1994 Extensions possibles pour un calcul QM/QM général Carter et col., JCP ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

30 Energie dinteraction (HCl) 2 Calcul DFT standard Calcul DFT utilisant F[ a + b ] Y. Jeanvoine, D.E.A., Nancy 1994 ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

31 Approximations de base: Traitement « classique » des noyaux Born-Oppenheimer Algorithmes possibles: 1) Calculs QM/MM sur un ensemble de configurations issues dune simulation de dynamique moléculaire classique 1 simulation MD classique + quelques centaines de calculs QM/MM Limitations : celles du champ de force (réactions chimiques) 2) Calcul auto-cohérent QM/MM en présence dun champ électrostatique « moyen » obtenu par un simulation de dynamique classique. (Méthode ASEP = average solvent electrostatic potential) plusieurs simulations MD classiques + quelques calculs QM Limitations : pas de dynamique explicite pour le soluté 3) Simulations avec forces QM/MM calculées « on the fly » 1 simulation QM/MM impliquant plusieurs milliers (millions) de calculs QM/MM Couplage avec la dynamique moléculaire

32 Simulations QM/MM « on the fly » : Pour une configuration initiale donnée, il faut résoudre les équations SCF du système QM en interaction avec le système MM La fonction donde est stockée (« guess » de litération suivante) Calcul des forces sur les noyaux QM et MM Résoudre les équations du mouvement, déduire les nouvelles positions des noyaux au temps t + t. Itérer le processus pour la nouvelle configuration. t : suffisamment petit pour un échantillonnage correct du système, fonction des modes de vibration les plus rapides => typiquement les liaisons XH…. ( t = fs ) Couplage avec la dynamique moléculaire

33 Conditions initiales Configuration initiale : peut être déduite dune simulation purement classique. Cependant, le système doit être re-équilibré car le champ de force change !!! Fonction d essai : à chaque pas de la dynamique, la fonction d onde est calculée : le choix d une bonne fonction d essai est donc très important afin de réduite au minimum le nombre d itérations SCF : - Option standard : utiliser calculée dans litération précédente - Plus efficace : utiliser une technique dextrapolation (matrice densité, densité électronique) Couplage avec la dynamique moléculaire Percentage of SCF calculations requiring N iterations. Comparison between two simulations of 300 fs using the standard density guess (full line) and an extrapolated guess (dashed line)

34 Continuum ( o ) Continuum diélectrique polarisable, constante diélectrique o QM system MM system E total = E QM + E QM/MM + E MM + E solv S. Chalmet, D. Rinaldi and M.F. Ruiz-López Int. J. Quantum Chem., 84, 559 (2001) Couplage avec le modèle du continuum

35 Tu ñó n et al, J. Mol. Model., 1, 196 (1995) Modèle 1 molécule QM molécules MM (molécule QM rigide, géométrie =TIP3P) Niveau de calcul QM : DFT(BP) O(7111/411/1) H(41/1) MM : champ de force TIP3P Interactions QM/MM vdW = TIP3P Simulations MD Conditions périodiques Intégration 1 fs Durée : 70 ps après thermalisation ensemble NVE Exemple : étude dune molécule deau dans leau Première étude DFT/MM dune molécule en solution

36 Exemple : étude dune molécule deau dans leau (c) O(QM) - H (MM) (d)Q(MM) - H (QM)

37 Induced dipole moment « Experimental » 0.75 D (lower limit) Theoretical AIMD Car-Parrinello 1.08 D DFT/MM MD 0.82 D Exemple : étude dune molécule deau dans leau Internal energy in kcal/mol E i = 1/2(E QM+QM/MM -E° QM ) Experimental-9.92 Theoretical Standard TIP3P MD DFT/MM MD Chalmet et al, JCP 2001

38 Moment dipolaire instantané dans la simulation QM/MM MD Exemple : étude dune molécule deau dans leau

39 Modèle 3: QM/MM MD 1 molécule QM molécules MM TIP3P + conditions périodiques + simulation MD 25 ps. Modèle 2: QM/MM/Continuum 1 molécule QM + 4 molécules MM TIP3P + continuum Modèle 1: Continuum 1 molécule QM + continuum =80 Comparaison de différents modèles Exemple : étude dune molécule deau dans leau

40 Potentiel électrostatique créé par le solvant Moment dipolaire induit « Expérimental » 0.75 D Calculs AIMD Car-Parrinello : 1.08 D Continuum 0.60 D QM/MM/Continuum 0.80 D QM/MM MD 0.82 D QM/MM/ContinuumQM/MM MD Continuum Exemple : étude dune molécule deau dans leau

41 II. Potentiels dinteraction. Nécessité d une paramétrisation Stratégies de paramétrisation Au delà du potentiel de Lennard-Jones Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques

42 Pour un niveau QM et un champ de force MM donnés, seul lhamiltonien non électrostatique H vdW QM/MM nest pas complètement défini. s MM sites n QM nuclei n, n ? Nécessité d une paramétrisation

43 Molécule d eau dans l eau : simulation DFT/TIP3P MD utilisant des paramètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM g OO (R) Nécessité d une paramétrisation

44 Molécule d eau dans l eau : simulation AM1/TIP3P MD utilisant des paramètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM AM1/TIP3P expérimentale Nécessité d une paramétrisation g OO (R)

45 Donc : Une paramétrisation est en général nécessaire Les paramètres n, n devraient dépendre de la méthode QM utilisée Pour les approches QM ab initio ou DFT, les paramètres peuvent dépendre de la base d orbitales Dans un traitement QM semiempirique, les paramètres peuvent dépendre de la méthode (AM1, PM3,....) Nécessité d une paramétrisation

46 Paramétrisation : Que veut-on reproduire ? On peut envisager plusieurs cas : - Type de données : reproduire des calculs ab initio poussés, des calculs au même niveau QM ou encore des données expérimentales - Type de propriété : reproduire la structure (ou dautres propriétés, ex surface dénergie potentielle) dun complexe, dun liquide, dune solution, etc Stratégies de paramétrisation

47 Paramétrisation à partir de calculs « ab initio » sur des complexes de référence Recette : - calculer la surface dénergie potentielle ab initio du complexe AB -calculer lénergie dinteraction QM/MM électrostatique - la différence représente linteraction non-électrostatique - faire un « fit » de cette énergie à partir de lexpression de Lennard-Jones, cest-à-dire, minimiser la quantité : Stratégies de paramétrisation

48 QM MM Stratégies de paramétrisation Paramétrisation des interactions non électrostatiques NH 3 (DFT) - H 2 O (TIP3P)

49 Paramétrisation pour des simulations en phase condensée. la stratégie précédente nest pas valable : effets non-additifs ! Stratégies de paramétrisation QM/MM, vdW TIP3P QM/MM vdWdimer optimized classical experimental Exemple Tu &Laaksonen (JCP 1999) Eau liquide Calculs QM/MM au niveau HF/6-311G(d,p)/TIP3P => Résultats très mauvais lorsque la simulation est faite en utilisant les paramètres LJ optimisés pour le dimère de leau. Moment dipolaire induit : 0.35 D (exp 0.75 D) Energie interne kcal/mol (exp kcal/mol)

50 Stratégies de paramétrisation Paramétrisation pour des simulations en phase condensée Martín et al, Chem. Phys. 284 (2001) La paramétrisation doit se faire en ajustant une propriété du liquide (ou de la solution) => processus itératif (plusieurs simulations QM/MM !) - On peut remplacer les simulations QM/MM par des simulations ASEP, moins coûteuses, (ou par une simulation classique avec des charges atomiques appropriées) Les différences avec les paramètres du champ de force classique peuvent être significatives O(solute)-O(solvent) radial distribution function of H 2 O Experimental (full line) ASEP/MD (dashed line) DFT/MM/MD (dotted line).

51 Limitations du potentiel de Lennard-Jones 1) peu flexible : 2 paramètres répulsiondispersion Au delà du potentiel de Lennard-Jones

52 Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM electrostatic energy Dashed : Non electrostatic term, to be fitted Au delà du potentiel de Lennard-Jones Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM with optimized Lennard-Jones potential Paramétrisation des interactions NH 3 (DFT) - H 2 O (TIP3P)

53 repulsiondispersion Amélioration en utilisant un potentiel du type : exp-6 Plus flexible ( 3 paramètres) Meilleur comportement à courte distance (répulsion) Mais Incorrect lorsque R 0 (sans incidence dans la pratique, le terme électrostatique nest pas correct non plus !) Au delà du potentiel de Lennard-Jones

54 Fitting the interaction energy of the NH 3 ···H 2 O complex Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM with optimized non-electrostatic potential Au delà du potentiel de Lennard-Jones Lennard-Jones exp-6

55 Au delà du potentiel de Lennard-Jones Limitations du potentiel de Lennard-Jones 2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étendues

56 (r est une coordonnée électronique) Au delà du potentiel de Lennard-Jones Limitations du potentiel de Lennard-Jones 2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étendues Potentiel pseudo-6 Le terme de répulsion est défini par une somme de pseudopotentiels centrés sur les atomes classiques Très flexible (2*k paramètres par atome MM) Pas de paramètres pour les atomes QM ! Transférable !!!

57 III. Simulation de réactions chimiques Difficultés Calcul de profils d énergie libre Calcul de trajectoires

58 Etude théorique de réactions chimiques: décrire les espèces chimiques impliquées (intermédiaires, TS) => mécanisme estimer les variations dénergie libre mises en jeu => constantes cinétiques aspects dynamiques : coefficient de transmission => vitesse Difficultés Coordonnée de réaction G Théorie de l état de transition Coefficient de transmission

59 Systèmes complexes, particularités : grand nombre de degrés de liberté => moyennes statistiques réaction => processus plus ou moins local => justifie la séparation QM/MM considérer les échelles de temps (réaction chimique vs relaxation du milieu) Difficultés

60 Approche statique : Localisation de points stationnaires dans la surface dénergie potentielle (sous-système chimique) L optimisation du système complet est parfois possible. Sinon (notamment pour localiser les TS, points selle), 2 possibilités : Environnement gelé ou Environnement relaxé => micro - itérations Calcul dénergie libre comparable au calcul standard pour un système isolé - ZPE + contribution thermiques - Intrinsic Reaction Coordinate Calcul de profils d énergie libre Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003)

61 References GRACE, A. J. Turner, V. Moliner, and I. H. Williams. Phys Chem Chem Phys, 1,1323, Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003) Monard et al, Int. J. Quantum Chem., 93, 229 (2000). I. H. Hillier, (Theochem) 463, 45 (1999) Zhang, Liu, and Yang JCP 112, 3483 (2000) Billeter, Turner, Thiel, Phys Chem Chem Phys, 2, 2177 (2000) Frisch et col, J comput Chem, 24, 760 (2003) Calcul de profils d énergie libre

62 Approche dynamique : Intégration de lénergie libre (simulations) Le profil dénergie libre se calcule en utilisant les techniques de simulation habituelles et le champ de force QM/MM : « FEP » (free energy perturbation), umbrella sampling, … En général, on fait une hypothèse sur le chemin de réaction (1 coordonnée interne ou une combinaison de coordonnées ….) => Choix critique ! Le chemin pour le système « isolé » (en absence d environnement) est un mauvais choix en général ! On doit plutôt envisager : - une approche de type « champ moyen » (continuum, ASEP, …) - ou la méthode de micro - itérations Calcul de profils d énergie libre

63 Phase gazeuse Solution de dichlorométhane ( =9) Exemple de modification du mécanisme dune réaction par leffet du solvant Synthesis of -Lactams from Fluoroketenes and Imines: Ab Initio Potential Energy Surfaces in Gas-phase and in Solution. R. López, et al J. Phys. Chem., 100, (1996) Calcul de lIRC ( Intrinsic Reaction Coordinate ) dans un continuum Product

64 1)1 er cas : La barrière dactivation du processus est de lordre de kT Les trajectoires peuvent être obtenues dans une simulation directe partant des réactifs. Plusieurs dizaines ou centaines de trajectoires sont nécessaires pour un calcul des moyennes statistiques. 2)2 ème cas : La barrière dactivation du processus >> kT La probabilité datteindre le TS et les produits est très faible : la simulation ne peut pas démarrer au niveau des réactifs. Une technique adaptée à ce type de problèmes (rare event) doit être employée. Calcul de trajectoires

65 Exemple : transfert de proton dans le système modèle H 2 O ···OH¯ Simulation DFT/MM dans leau liquide (216 molécules classiques TIP3P) Evolution temporaire de q et distribution de probabilité (PT environ fs, fréquence environ 1 ps) Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633 d OO = 2.9 Å Boîte 18.8 Å T=25°C 40 ps + 6 ps G 1 kcal/mol PT 1 ps Calcul de trajectoires

66 Exemple : transfert de proton dans le système modèle H 2 O ···OH¯ Simulation DFT/MM dans leau liquide (216 molécules classiques TIP3P) Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (délai du solvant environ 50 fs) Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633 d OO = 2.9 Å Boîte 18.8 Å T=25°C 40 ps + 6 ps G 1 kcal/mol PT 1 ps Calcul de trajectoires

67 Exemple : transfert de proton dans le système modèle NH 4 + ···NH 3 Simulation AM1/MM dans leau liquide (216 molécules classiques TIP3P) Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (Valeurs moyennes, rôle des fluctuations du solvant) Li et al, Chem. Phys. 240 (1999) 93 d NN = 2.62 Å Boîte Å T=25°C 100 ps ps G 5 kcal/mol PT ps q(t) E(t) Calcul de trajectoires

68 2 ème cas : La barrière dactivation du processus >> kT => Rare event approach Le principe consiste à à démarrer les trajectoires à partir du TS : Déterminer la structure de transition TS à laide dune méthode de type champ moyen (ASEP, QM/MM/Continuum, Continuum) raffinée éventuellement par simulation. Equilibrer ce TS en solution (la coordonnée de réaction doit être « gelée », les autres coordonnées du système chimique et celles du solvant sont libres; une simulation de type umbrella sampling est aussi envisageable) A partir de cette simulation, sélectionner un ensemble de configurations soluté-solvant indépendantes ( t > 500 fs, vitesses selon la coordonnée de réaction aléatoires) Chaque configuration sert de point initial dune dynamique moléculaire sans contrainte. Intégrer les équations du mouvement pour t > 0 puis t < 0. Les 2 demi-trajectoires sont assemblées en une seule trajectoire allant de - t à + t Calculer les propriétés moyennes en utilisant ces trajectoires. Calcul de trajectoires

69 Chaque demi-trajectoire peut conduire aux réactifs ou aux produits (pas dhypothèse de départ) Chaque demi-trajectoire peut éventuellement rebrousser chemin et croiser le TS une ou plusieurs fois Les simulations conduisent donc à des trajectoires réactives (reliant les réactifs aux produits) et non-réactives (reliant les réactifs aux réactifs ou les produits aux produits). les trajectoires non réactives traduisent la présence des effets dynamiques de l environnement et contribuent à diminuer le coefficient de transmission du processus Calcul de trajectoires

70 Illustration 1. Simulation DFT/MM - MD de la réaction de bromation de l éthylène en solution aqueuse CH 2 =CH 2 + Br 2 CH 2 Br–CH 2 Br TS solvaté: projection sur le plan de Br - Calcul de trajectoires

71 Illustration 1. CH 2 =CH 2 + Br 2 CH 2 Br–CH 2 Br Trajectoire réactive « typique » Calcul de trajectoires

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73 Illustration 2. Simulation DFT/MM MD de l hydrolyse de la liaison amide dans l eau. R 2 CONHR 1 + H 2 O R 1 NH 2 + R 2 COOH Calcul de trajectoires TS for non-assisted concerted mechanism

74 Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction S N 2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp atomes + eau = total number Soriano et al, JACS, 2004 Calcul de trajectoires

75 Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction S N 2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp atomes + eau = total number Soriano et al, JACS, 2004 Calcul de trajectoires

76 Conclusion, perspectives Approches QM/MM : outil très intéressant pour l étude statique et dynamique de très gros systèmes mais nécessitant, selon les cas, un certain nombre dadaptations spécifiques (paramétrisation). Approches QM/QM : pas encore des méthodes performantes, sauf ONIOM, très pratique dans son domaine d utilisation Avenir proche : Méthodes mixtes « à la carte », méthodes à plusieurs « couches » Méthodes QM/MM et QM/QM avec « Linear Scaling » Méthodes de dynamique moléculaire avec des approches QM « rapides » (type AIMD ou Car-Parrinello) => Des méthodes QM « bon marché » sont nécessaires pour pouvoir aborder l étude des systèmes très complexes et/ou et des temps de simulations longs : Nouvelle génération des méthodes semiempiriques Approches « tight binding » basés sur la DFT, (Suhai et col., Phys Rev, B 58 (1998) 7260)


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