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Actualités Thérapeutiques dans les cancers colorectaux: TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NEOADJUVANTS PERSPECTIVES Jean-François S. (CHU Timone - Marseille) JFPD.

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2 Actualités Thérapeutiques dans les cancers colorectaux: TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NEOADJUVANTS PERSPECTIVES Jean-François S. (CHU Timone - Marseille) JFPD - Avril actualisé octobre 2004

3 1 - Un vrai problème de santé publique nouveaux cas/an en France en 2000: 15 % des cancers Le Cancer Colorectal : Localisations des 10 cancers les plus fréquents en 2000

4 1 - Un vrai problème de santé publique (suite) Incidence en augmentation : + 50 % Mortalité stable : décès par an Un pronostic qui s'améliore en France* : COLON :58 % ( ) vs 42 % ( ) RECTUM : 54 %vs 38 % * Survie relative à 5 ans (Eurocare, EJC 1998 ; 34 : ) Le Cancer Colorectal :

5 2 - Fréquence des Métastases: sur 100 pts, % présentent ou présenteront des métastases viscérales (8/10 : MH) Métastases Synchrones: 25 % Métastases Métachrones: 30 % La résection chirurgicale, seul traitement curatif, mais rarement possible -MH synchrones : 11 % (FFCD, 1990) -MH métachrones : 22 % Le Cancer Colorectal Dépistage organisé Traitements adjuvants Traitements combinés ConstatsRemèdes

6 3 - Les Progrès Majeurs de la Chimiothérapie Palliative entre 1980 et 2002 non résécable résécable Bismuth 1996 Qualité de vie : améliorée Survie : allongée Scheithauer 1993, NGTATG 1989, Glimelius 1994, Cochrane 2000

7 Avant traitement Après 8 mois Réponse Antitumorale Objective: dans 50% des cas avec les Bithérapies

8 4 - L avènement des Biothérapies ciblées Bevacizumab AC monoclonal anti - VEGF C225 ou Cetuximab (ERBITUX): AC monoclonal anti EGF - R 1962: S. Cohen isolates EGF 1987: he received Nobel price 2003: Results of BOND study 2004: enregistrement du Cetuximab –USA; février 2004 –Europe: été 2004

9 Signaux de transduction Domaine extra -cellulaire K R1 K Domaine intra -cellulaire Membrane cellulaire 1. Anticorps monoclonal 2. Inhibiteur de la TK X internalisation X ATP P ADP P K R1 K Ligand X X Stratégies d inhibition d EGFr (HER1) C225 (Cetuximab) ABX-EGF MDX-447 h-R3 ZD-1839 (Iressa) OSI-774 (Tarceva) CI-1033 PKI-166 GW-2016 PD PD Génistéine

10 Cancers colo-rectaux métastatiques Cunningham D et al. NEJM 2004, 351: Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab ,4%56% Contrôle de la maladie (réponse + stable) 0.48* 6,9 mois8,6 mois Survie globale < ,5 mois4,1 mois PFS ,8%23% Réponse p Cetuximab N = 111 Cetuximab + CPT11 N = patients lourdement pré-traités et résistants au CPT-11, EGF-R + - Randomisation 2/1 Cetuximab (111 patients) Cetuximab + CPT-11 (218 patients) *Cross-over autorisé

11 Mr D…G - 4 ème ligne de traitement

12 Toxicité cutanée : exemples J 192 J 304

13 Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab Conclusions Erbitux-CPT11 > Erbitux seul contrôle plus d une fois/2 la progression tumorale (56%) Efficacité liée à l apparition de réactions cutanées, pas à l intensité des récepteurs Cancers colo-rectaux métastatiques Réactions cut. RO Survie aucune0%2,5 mo. Présente13%8,1 mo. > grade 120%9,6 mo. modérée 2 + faible 1 + modérée 2 + forte 3 + 5%13% 12%

14 4 - L avènement des Biothérapies ciblées Bevacizumab AC monoclonal anti - VEGF 1971: Folkman publishes angiogenic hypothesis 1989: Ferrara (Genentech) purifies and clones VEGF 1997: First clinical trials of specific antiangiogenic therapy 2003: Results of ongoing Phase III trials anticipated 2004: enregistrement du Bevacizumab C225 ou Cetuximab (ERBITUX): AC monoclonal anti EGF - R

15 VEGF Angiogenesis VEGF médiateur central de langiogénèse

16 AC anti-VEGF VEGF

17 Regressing vasculature Shrinking tumor cell

18 Cancers colo-rectaux métastatiques Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (1) ASCO daprès Hurwitz H, abstr act. R Objectif principal : Survie globale 815 patients Les patients sous Bevacizumab pouvaient continuer à recevoir cette molécule en combinaison avec leur traitement de deuxième ligne IFL (Irinotecan 125 mg/m², 5FU bolus 500 mg/m², AF 20 mg/m²) + Placebo Traitement hebdomadaire 4 semaines / 6 IFL + Bevacizumab (5 mg/kg tous les 15 jours)

19 Cancers colo-rectaux métastatiques ASCO daprès Hurwitz H, abstr act. Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (2) HR = 0,65, p = 0,00003 Median survival : 15,6 vs 20,3 mos 0 0,2 0,4 0,6 0, Treatment group IFL/BV IFL/placebo Pourcentage de survie Durée de survie (mois) ,6 mois20,3 moisSurvie globale < ,2 mois11 mois Survie sans progression % 45% Réponse pBras PlaceboBras Bevacizumab

20 Cancers colo-rectaux métastatiques n.d.8,3%22,4%HTA n.d.16,1%19,3% Acc. thrombo-embolique NS2,8%2,5%Décès toxique n.d.25%33%Diarrhée gr 3-4 n.d.31%37%Neutropénie gr 3-4 n.d.1,9%0% Perforation digestive n.d.2,5%3,1%Hémorragie gr 3-4 < %85%Toxicité grade 3-4 p Bras Placebo Bras Bevacizumab ASCO daprès Hurwitz H, abstr act. Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (3) Le Bevacizumab est le premier anti-VEGF ayant démontré une activité significative dans les tumeurs colorectales.

21 CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives I - TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS DU COLON: Quels patients traiter en 2004 et Comment ?

22 Progrès dans la prise en charge en France (Côte d Or )* augmentation du taux de résection de 69 à 92 % augmentation du taux de stades I-II de 40 à 56,5 % réduction de la mortalité opératoire de 15 à 7 % augmentation de la Survie à 5 ans de 33 à 55 % Cancer du Côlon : *C. Finn-Faivre. Gut 2002; 51: 60-4.

23 Traitements adjuvants des cancers du Côlon 1- L exérèse Chirurgicale doit être optimale Critères de Qualité de la Chirurgie - une équipe entraînée (éviter la chirurgie en Urgence) - un nombre de ganglions examinés suffisant > 8 (Conf. Consensus - Paris - janvier 1998) > 12 (UICC) en fait, le plus possible,...

24 Traitements adjuvants des cancers du Côlon Critères de Qualité de la Chirurgie (suite): « Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analysed »* pts (stade II ou III) inclus dans l essai INT recevant tous une chimio. adjuvante (5FU-AF vs 5FU-Levamisole vs 5FU-AF-Levamisole): survie NS - Augmentation très significative de la survie à 5 ans avec le nombre de ganglions examinés (p=0.0001). Stades II: 73% (1-10 ggl) - 80% (11-20 ggl) - 87% (>20 ggl). Stades III: N1: 67% (1-10 ggl) - 74 % (11-40ggl) - 90% (>40 ggl) N2: 51% ( 35 ggl) *TE Le Voyer J Clin Oncol 2003; 21:

25 Traitements adjuvants des cancers du Côlon 2- La Chimiothérapie Adjuvante des cancers coliques stade III (N+)… … un STANDARD, plus que jamais

26 Traitements adjuvants des cancers du Côlon L association 5FU-AF pendant 6 mois dans les stades III (1,2,3) - réduit de moitié le RR de rechute - réduit d 1/3 le RR de DC - améliore la survie brute de 12 à 26 % les résultats se maintiennent à 10 ans... (4) (1) IMPACT 1995, (2) MAYO..., (3) FRANCINI…., (4) SEITZ 2003

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29 Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III Quels patients traiter et quand ? TOUT de SUITE, dans les 5 semaines post-op (maxi 8 semaines) TOUS, quel que soit l âge*, sauf : -état clinique et/ou biologique incompatible avec chimiothérapie, -espérance de vie** < ans *Sargent paper (NEJM 2001; 345: ): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts: ** à 75 ans, espérance de vie: 10 ans (Hommes) - 13 ans (Femmes) Sargent 2001

30 Chimiothérapie adjuvante chez le sujet agé Pas dinteraction entre âge et efficacité Pas dinteraction entre âge et efficacité Pas plus de toxicité (sauf neutropénies) Pas plus de toxicité (sauf neutropénies) Survie sans récidive < 70 ans > 70 ans Survie globale < 70 ans > 70 ans *Sargent paper (NEJM 2001; 345: ): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:

31 Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III Quelle Chimiothérapie ? FU-FOL ? LV5FU2 ? Formes Orales (Xeloda ®, UFT ® + AF) FOLFOX ? FOLFIRI ?

32 FUFOL ou LV5FU2 ? - Essai du GERCOR* : LV5FU2 vs FUFOL, 6 vs 9 mois,. 905 pts (stades II: 47% - stades III: 53%). Moins de tox. 3-4 avec LV5FU2: 11 % vs 26 % (p<0.001) Neutropénie:7 vs 16 % Diarrhée:4 vs 9 % Mucite:2 vs 7 %. EFS et OS: NS - PETACC 2 : (stades III: 1800 inclusions - résultats en attente) 5FUc-AF (LV5FU2, AIO,...) vs FUFOL *André T. J Clin Oncol 2003; 21:

33 Fluoropyrimidines orales ou I.V. ? Préférence des patients (étude EORTC) 1 -Etude en cross-over chez 37 patients atteints de CCR M+ (1) Borner M. et al. Eur J Cancer 2002; 38: (2) Liu et al. J Clin Oncol 1997; 15: % des patients préfèrent continuer le traitement par voie orale (UFT ® ) R UFT ® 300 mg/m 2 /j - AF 90 mg/jour X 28 /35 jours 5-FU 425 mg/m 2 /j - AF 20 mg/m 2 /j X 5 / 28 jours UFT ® 300 mg/m 2 /j - AF 90 mg/jour X 28 /35 jours 5-FU 425 mg/m 2 /j - AF 20 mg/m 2 /j X 5 / 28 jours A condition d une efficacité similaire, pour 70% des patients 2

34 <0.001 <1%18% Syndrome main-pied gr 3-4 NS0,4%0,5% Décès à 60 jours 22%6% Alopécie gr 1- 2 < %2%Mucite gr 3-4 < (<0.001) 26% (5%) 2% (<1%) Neutropénie gr 3-4 (fébrile) p FUFOL Capécitabine (Xeloda ® ) *ASCO daprès Twelves C, abstr act Etude X-ACT (Capécitabine vs FUFOL) : Tolérance améliorée* 1987 Colon stade III / 162 centres - Capécitabine 1250 mg/m² x 2 /j pendant 6 mois (996 patients) - FUFOL Mayo Clinic J1-J5 / mois pendant 6 mois (974 patients) Efficacité ? … ASCO 2004

35 Superior relapse-free survival (ITT) Estimated probability 3-year Capecitabine (n=1 004)65.5% 5-FU/LV (n=983)61.9% Years HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) p=0.0407

36 Trend to improved overall survival (ITT) Estimated probability Years HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) p= year Capecitabine (n=1 004)81.3% 5-FU/LV (n=983)77.6%

37 ASCO Daprès N. Wolmark et al., abstract 3508 actualisé UFT + acide folinique (24 sem.) FUFOL (Roswell Park) (24 sem.) NSABP C06 nÉvénements FU-LV UFT-LV ,3 66, Années DFS Pourcentage de survivants sans maladie 56 p = 0, nDécès FU-LV UFT-LV Années Survie Pourcentage de survivants 78,7 56 p = 0,88 R cancer du côlon en situation adjuvante

38 PLACE DES BITHERAPIES en ADJUVANT * LV5FU2-CPT11 - Accord 02 - FFCD 9802 : LV5FU2-CPT11 vs LV5FU2 (stade III à haut risque) - Petacc 3 : 5FUc-AF (LV5FU2,AIO,...) +/- CPT11 (stades III et II à haut risque) - USA (CALGB): FUFOL vs IFL (1264 stade III): NS (Saltz, ASCO 2004) * FOLFOX : Essai MOSAIC : FOLFOX vs LV5FU2 (stade II et III)

39 MOSAIC: Treatment arms R LV5FU2 FOLFOX4 : LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² n Primary: – Disease Free Survival (DFS) n Secondary: – Safety (including long-term) – Overall Survival (OS) Endpoints

40 LV OXA R MOSAIC: Treatment arms *Baxter LV5 infusors LV5FU2 FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² Every 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles) D1 5FU bolus D2 5FU bolus LV 5-FU infusion* D1 5FU bolus D2 5FU bolus LV 5-FU infusion*

41 MOSAIC: Patient characteristics FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123)(n=1123) Median age, years6160 Male/Female %56 /44 52 /48 KPS % Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % Perforation % 7 7

42 DFS by treatment arm (ITT) DFS (months) Probability Hazard ratio: 0.77 [0.65 – 0.92] p < 0.01 FOLFOX4 (n=1123) 77.8% LV5FU2 (n=1123) 72.9% FOLFOX4 (n=1123) 77.8% LV5FU2 (n=1123) 72.9% 23% risk reduction in the FOLFOX4 arm 3-year

43 Disease-Free Survival Stage III patients Probability DFS (months) 24% risk reduction for stage III patients in the FOLFOX4 arm Hazard ratio: 0.76 [ ] FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5% FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5% 3-year

44 Disease Free Survival Stage II patients Hazard ratio: 0.82 [ ] Probability DFS (months) 18% risk reduction for stage II patients in the FOLFOX4 arm FOLFOX4 (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9% FOLFOX4 (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9% 3-year

45 MOSAIC: Safety results Toxicity per patient NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia Neutropenic sepsis Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (Gr2) All cause mortality

46 MOSAIC: Peripheral sensory neuropathy Paresthesias FOLFOX4 arm Per patientOne year (n=1108)after Grade 08 %71 % Grade %24 % Grade %4 % Grade %1 % (NCI version 1)

47 Recovery from grade 3 neuropathy % of patients with Grade 3 N=137

48 cancer du côlon en situation adjuvante ASCO Daprès D. Sargent et al., abstract 3502 actualisé Corrélation entre la survie sans récidive (DFS) à 3 ans et la survie globale (OS) à 5 ans

49 Les Biothérapies Ciblées augmentent-elles l efficacité de la chimiothérapie adjuvante ? - Avastin - Erbitux Essais à venir

50 Etude randomisée, ouverte Critère de jugement principal : survie sans maladie Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale 350 centres dans 36 pays Durée du traitement24 semaines Bevacizumab alone (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) Bevacizumab alone (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab (5mg/kg toutes les 2 semaines) XELOX + bevacizumab (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) Chirurgie cancer du côlon stade II ou III (n = 3 450) BO : Schéma Etude Colon Adjuvant: Avastin ?

51 Etude randomisée, ouverte Critère de jugement principal : survie sans maladie Critères de jugement secondaires : tol é rance, survie globale Durée du traitement24 semaines FOLFOX-4 FOLFOX + Cetuximab (250mg/m2/ semaine) Chirurgie cancer du côlon stade III Haut Risque: N2 (n = 1 200) Colon Adjuvant: Erbitux ?

52 LA CHIMIOTHERAPIE SYSTEMIQUE EST-ELLE EFFICACE dans les stades II (Dukes B) ? 5FU-AF : Méta-Analyse IMPACT B2 Méta-analyse FUFOL + FU-Levamisole

53 Colon stade II : 5FU-ACIDE FOLINIQUE META ANALYSE IMPACT B2 (1999) 5 essais (GIVIO, NCI-Canada, FFCD, Mayo, Sienne) 1025 patients - suivi médian : 5,75 ans SURVIE 5 ans5FU-AFContrôleP (unilat) Sans événement76 %73 % (0.137*) Globale82 %80 % (0.130*) * ajusté sur âge et différenciation 2 facteurs pronostiques péjoratifs (COX) : âge, tumeur peu différenciée.

54 IMPACT B2 SSR 5 ans RR=0,83 [0,72-1,07] SG 5 ans RR=0,86 [0,68-1,07]

55 Using a Pooled Analysis to Improve the Understanding of Adjuvant Therapy Benefit for Colon Cancer S Gill 1, CL Loprinzi 1, DJ Sargent 1, SD Thomé 1, SR Alberts 1, DG Haller 2, J Benedetti 3, G Francini 4, L Shepherd 5, JF Seitz 6, R Labianca 7 and RM Goldberg 1 dont 1440 stades II ASCO 2003 et JCO 2004

56 Prognostic Impact on DFS (1)

57 Prognostic Impact on DFS (2)

58 Prognostic Impact on OS Prognostic model for OS similar to DFS with the exception of age Age > 60 y: HR 1.25 (1.11, 1.40)

59 Adjuvant Therapy Benefit 30% proportional reduction in risk of recurrence (p<0.001) -5 year DFS 55% versus 67% 26% proportional reduction in risk of death (p<0.001) -5 year OS 64% versus 71%

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62 Adjuvant Therapy Benefit according to stage Stage II (T3T4 -N0): 1440 pts (44 %) -DFS 5yr: 76 vs 72 (p=0.049) -OS 5yr:81 vs 80 (p=0.113) Stage III (1-4 N+): 1399 pts (42 %) -DFS 5yr:65 vs 48 (p<0.0001) -OS 5yr:71 vs 58 (p<0.0001) Stage III (>4N+): 463 pts (14%) -DFS 5yr: 40 vs 23 (p<0.0002) -OS 5yr: 44 vs 29 (p=0.0031)

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64 IMPACTB2 et Métaanalyse S. GILL: gain de survie (+ 1 à 2 %): NS QUASAR (ASCO 2004) première étude avec puissance statistique suffisante (3239 pts) mais hétérogène, (92% stade II et 71 % de colons), non encore publiée montre lintérêt dune chimiothérapie (FUFOL) pour les stades II (+ 3 % damélioration de la survie globale ; p = 0,04). Les résultats de cette étude concernant les stades II : ne doivent pas déboucher sur un traitement systématique doivent faire discuter au cas par cas avec le patient une chimiothérapie (modalités optimales non clairement définies), dautant plus quil sagit de stades II à haut risque (T4, perforation, occlusion, moins de 8 ganglions analysés, tumeur peu différenciée, emboles lymphatiques ou vasculaires, invasions périnerveuses) Les fluoropyrimidines orales doivent être préférées au 5-FU bolus + AF comme traitement adjuvant des cancers du côlon Côlon stade II – traitement adjuvant ? ASCO Daprès E. Van Custem, discussion des essais adjuvants

65 656 patients consécutifs avec un cancer colorectal Dukes C médiane de suivi 54 mois. Chimiothérapie adjuvante donnée chez 272 (42%) patients. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la survie est surtout marqué: pour les tumeurs du colon droit (48 vs 27 %) pour les femmes (53 vs 33 %) pour les tumeurs MSI + (90 vs 35 %) Elsaleh et al. LANCET 2000; 335:

66 Deux types de cancer colique Tumeur MSI + (15%) - diploide - Pas de perte allélique sur 17p, 18q, 5q - mutations rares des gènes APC et p53 - altérations des gènes hMSH2, hMLH1, hMSH6, hMSH3 - mutations du récepteur TGFß type II, de BAX, de TCF4, de Caspase 5 Instabilité génétique Tumeur LOH + (85%) - hyperploide - Pertes alléliques sur les chromosomes 17p, 18q, 5q - mutations fréquentes des gènes p53 et APC - mutations de l oncogène KRAS2 Instabilité chromosomique

67 RER+ 40% LOH + 30% RER- / LOH- 30% Cancer du colon droit LOH + 90% RER- / LOH- 5% RER+ 5% cancer du colon gauche Deux types de cancer colorectal

68 MSI phénotype et Chimiothérapie n=272 P=0,007 n=384 p=0,816 90% 35% 37% 32% Multivariate analysis Sex RR 2,1 [IC 95% ] MSI RR 0,07 [IC 95% ] Elsaleh et al. Lancet 2000;355: MSI positive tumeurs MSI négative tumeurs 1 died out of 23 vs 100 out of 249

69 Essai PETACC 4 (CT vs contrôle ) Cancers coliques stade II (ouverture avril 2004) R 5FUc - AF HD + CPT11 pendant 6 mois Surveillance Stratification: Centre - T3 vs T4 - complic initiale - MSI - Différenciation Buts - Améliorer la survie sans rechute (de 73 à 79% à 5 ans): 1900 pts - Identifier des facteurs pronostiques ou prédictifs de l efficacité de la CT adjuvante:. Instabilité des Microsatellites (facteur de stratification). différenciation, TS, P53, DCC, bcl-2, MMP,…)

70 CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives II - TRAITEMENTS (NEO)-ADJUVANTS DES CANCERS DU RECTUM:

71 Progrès dans la prise en charge en France (Calvados-Côte d Or; )* augmentation du taux de résection: de 66 à 80 % augmentation du taux de stades I: de 18 à 31 % augmentation du taux de conservation: de 33 à 68 % réduction de la mortalité opératoire: de 8 à 2,5 % augmentation de la Survie à 5 ans: de 35 à 57 % Cancer du Rectum *C. Finn-Faivre. Gut 1999; 44:

72 Outre la survie, Le contrôle local La conservation sphinctérienne Les fonctions urinaire et sexuelle La qualité de vie Les objectifs du traitement Cancer du Rectum

73 nRTRLMSurvie Dose/F VASAG II, ,5/18F??NS EORTC, ,5/18F15 vs 30 % p=0.003NSNS (0.08) STOCKOLM I, /5F11 vs 24 % p<0.01NSNS * NORWAY, ,5/18F13,7 vs 21 % p<0.01NSNS STOCKOLM II, /5F9 vs 16 % p<0.01p=0.02p=0.01 MANCHESTER, /4F13 vs 36 % p=0.001NSp=0.03 SWEDISH Cancer Trial, /5F11 vs 27 % p<0.001p=0.01 p=0.01(5ans) Essais randomisés ayant testé la RT pré-op à dose conventionnelle (25 à 35 Gy) 1. Efficacité de la RT pré-op avec une chirurgie « conventionnelle » JFS

74 NEJM 1997 mars février 1990 RT : 25 Gy en 5 fractions Analyse en ITT 1168p 583 RT 585 chir chir 1 sem R

75 EVOLUTION DE LA PRATIQUE DE LA RADIOTHERAPIE ADJUVANTE EN CÔTE-D'OR

76 La marge latérale* t n < 1 mm : 78% de Récives Loco Régionales > 1 mm : 10% de Récives Loco Régionales *Quirke P et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986; 1:

77 L équipe chirurgicale: un facteur pronostique indépendant dans le cancer du rectum Influence du Volume sur les Résultats* Nbre cancers rectum / an < % 83.7%76.6% Survie à 2 ans < % 1.6%4.8% Mortalité 30 j < % 29.5%36.6% Colostomies pgain > 20 / an < 7 / an * Hodgson DC. Relation of hospital volume to colostomy rate and survival for patients with rectal cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: (7257 cancers du rectum opérés, 94-97).

78 Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants OUI …. DUTCH TRIAL * RT + TME 1861 pts TME Equipes formées à la TME, et "supervisées" Résultats à 2 ans RT + TMETMEP Complic. Périnéales26 %18 %0.05 Survie82 %82 %NS Récidive locale2,4 %8,2 %<0.001 * E. Kapiteijn NEJM 2001,345: La RT préop reste-t-elle indiquée avec une chirurgie optimale ? R

79 Facteurs de rechute locale (Cox) VariableH. Ratiop TraitementRT+TME1 TME seule3.4*< Localisation /MA10-15 cm cm2.1 5 cm Stade TNMI1 II3.4 III9.7 IV16.2< * En analyse univariée réduction des rechutes seulement pour les tumeurs du 1/3 inf + 1/3 moy, pour les stades II et III ; en multivarié : pas d'interaction du siège ou du stade sur le bénéfice thérapeutique.

80 16.4%**Marge latérale < 1mm 14.9%Marge latérale 1-2mm 5.8%*Marge latérale > 2mm 8.4%Récidive locale globale TME Marijnen CAM. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55: Récidives locales après TME +/- RT en fonction de la marge Suivi médian: 34 mois (1-63) * l effet reste significatif si marge > 10mm (3.3 vs 0% - p= ) ** si marge +, la RT post-op ne réduit pas les Récidives (16 vs 17% - NS) TME+RT 2.1% 0 9,3% 0,9%

81 3. Quel traitement adjuvant pour les cancers du Rectum stade II et III non irradiés en pré-op ? La RT-CT post-op est supérieure -à la chirurgie seule (GITSG, 1985) (S5: 59% vs 42% - p=0.005) -à la RT post-op seule: oui: NCCTG (Krook 1991): 209 pts FUMeCCNUx2 + 5FU-RT - risque de rechute réduit de 34%, risque de décés réduit de 29% non?: ECOG (Mansour 1991):248 pts - NS (tendance à un gain de survie chez les hommes) Quel type de CT associer à la RT ? -Le MeCCNU n apporte rien (GITSG 1990; NCCTG O Connel 1991) -Le 5FU continu est > au 5FU Bolus pdt la RT (NCCTG O Connel 1991): SSR5: 63 vs 53 %(p=0.01) - S5 70 vs 60 % (p=0.005)

82 4. Quelle est la place de la RT-CT préop ? a. Tumeurs localement avancées, fixées et/ou M+ option logique : jusqu'à 50 % de RC ou R majeure Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants

83 4. Quelle est la place de la RT-CT préop? b/ Tumeurs résécables du bas et du moyen rectum ? Essai allemand (CAO/ARO/AIO)* : la RT-CT préop serait supérieure à la RT-CT post op (823 pts) -moins de rechute locales (7 % vs 11 %) -downstaging -plus de conservation -moins de sténoses anastomotiques Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants *Sauer IJROBP 2003

84 Essai EORTC 22921* et FFCD 9203** la RT-CT préop donne plus de pRC et plus de toxicité que la RT préop RT préopératoire 45 Gy RTCT préopératoire 45 Gy RT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RTCT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RTCT préopératoire + CT postopératoire ASCO Daprès J.F. Bosset et al. 1, abstract 3504 actualiséet T. Conroy et al. 2, abstract 3626 actualisé Bosset [1] Conroy [2] Nombre de patients Réponse complète histologique (pRC) – RT préopératoire (45 Gy) – RTCT préopératoire 5,3 % 14 % p 0,001 3 % 10 % p = 0,00001 Conservation sphinctérienne – RT préopératoire – RTCT préopératoire 52,4 % 55,6 % p = 0,05 51 % Toxicité de grade 2-4 et 3-4 – RT préopératoire – RTCT préopératoire 37,7 % 54,3 % p < 0,005 2 % 14 % p = 0,00001 RR EORTC 22921FFCD 9203

85 5. Essais en cours et futurs Phase II Capecitabine - Oxali - RT - Excision (CORE) Futur essai intergroupe RT Capecitabine - Oxali - RT R Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants

86 CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives III - METASTASES HEPATIQUES RESECABLES: Quand prescrire un traitement (néo)-adjuvant ?

87 CHIMIOTHÉRAPIE « ADJUVANTE » (très) peu détudes randomisées R Pas de chimiothérapie Chimiothérapie CHIRURGIE CIA (n=1) CIA + CIV (n=2) CIV (n=2) Exérèse (R0) des métas hépatiques

88 Chimio Systémique Etude FFCD ACHBTH - AURC R Pas de chimiothérapie n = 82 FUFOL n = 81 Objectif : Récidive moins 20% Portier G. ASCO 2002 SSRns 45 mois 62 mois Onze années pour 173 / 200 prévus…

89 Chimio Systémique Etude EORTC - NCI CTG - GIVIO R Pas de chimiothérapie n = 66 FUFOL n = 62 Objectif : SG > Langer B. ASCO mois 53 mois SSRns Fermeture prématurée faute de recrutement…

90 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE pas détude randomisée publiée CHIRURGIE R Pas de chimiothérapie Chimiothérapie Exérèse (R0) des métas hépatiquesrésécables En cours : EORTC FFCD

91 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Résécabilité : « évidente » (type I) Absence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Et/ou Hépatectomie conventionnelle max 4 segments Foie restant > 40% Métas : taille, nombre, bilobaires envahissement biliaire ou vasculaire…

92 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : pas de chimiothérapie pré-opératoire Résécabilité : « évidente » (type I) Accord professionnel Absence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Et/ou

93 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : chimiothérapie dintervalle à discuter Accord professionnel Cas particulier : Métastase(s) synchrone(s) Non réséquée(s) dans le même temps que la tumeur recto-colique

94 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Résécabilité : « difficile » (type II) Et Présence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Hépatectomie complexe Procédure difficile et/ou risquée Métas : taille, nombre, bilobaires envahissement biliaire ou vasculaire…

95 CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : chimiothérapie pré-opératoire à discuter Résécabilité : « difficile » (type II) Et Accord professionnel Présence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs

96 CONCLUSION La Chimiothérapie est un « Standard » -dans les cancers coliques stades III (N+) La FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) incite à poursuivre les essais: -stade III: à venir: FOLFOX vs Xelox +/- Bevacizumab -stade III à haut risque (N2): FOLFOX +/- CetuxiMab -stade II: LV5FU2-CPT11 vs Surveillance ( Petacc 4 ) -Rectum (II & III): Chimio post-op (AERO R98) -MH:. LV5FU2 vs FOLFIRI post op Traitements (neo)adjuvants des CCR

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