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Solutions de Préservation Pulmonaire S.Mussot Hôpital Marie Lannelongue Université Paris-Sud Mercredi 30 juin 2010 EFPMO.

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1 Solutions de Préservation Pulmonaire S.Mussot Hôpital Marie Lannelongue Université Paris-Sud Mercredi 30 juin 2010 EFPMO

2 Historique 1963 : 1 ère transplantation pulmonaire (18j) Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA : 1 ère survie prolongée (10 mois) Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac. Cardiovasc. Surg : 1 ère tentative de Transplantation Cœur- poumon (Cooley and all ) 1982 : 1 ère TCP avec survie prolongée (Reitz and all)

3 La greffe = 5 challenges à résoudre Le prélèvement : - choix du donneur - technique chirurgicale - technique de préservation pulmonaire Lexplantation et la réimplantation : « de la prouesse à la routine ». La lutte contre la Défaillance Primaire du Greffon (DPG) La lutte contre le rejet : limmuno-supression (IS) La lutte contre les pathologies liées à lIS

4 Les résultats actuels Greffes pulmonaires et cardio-pulmonaires

5 Les résultats actuels :la survie Après transplantation 1 –Survie moyenne à 1 an : 78% –Survie moyenne à 3 ans : 62% 15% des patients décèdent dans les 3 premiers mois 2 –Lésions pulmonaires induites par lIschémie-Reperfusion (IR) –Choc septique –Rejet aigu Diminution de lincidence de la DPG: de 30% à moins de 15% durant la dernière décennie 3 1.UNOS/ISHLT data as of September 24, The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth offical report – J Heart Lung Transplantation 1999;18: De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med ::

6 Les lésions pulmonaires induites par lIschémie- Reperfusion (< H 72) - dommage alvéolaire non spécifique - œdème lesionnel - hypoxie Lischémie bronchique Les infections favorisées par lIS Les rejets aigus et chroniques Les problèmes à résoudre } DPG

7 Effets cumulés des facteurs liés au donneur Ischémie froide Mort cérébrale Activation des paramètres De linflammation Ventilation Mécanique Hypotension Traumatisme Inhalation Pneumopathie IR DPG liée au donneur Dysfonction Endocrine transfusion

8 LIschémie-Reperfusion clé de voute de la problématique ? Ischémie Bronchique lésions pulmonaires induites par lIschémie-Reperfusion Rejet aigu Pneumopathie Forme évoluée : DPG Rejet Chronique ? VM

9 Limiter la durée dischémie froide Composition du liquide de pneumoplégie Technique de délivrance Comment lutter contre LIR ?

10 Lischémie froide : controversé mais … Plusieurs études : IF >6h navait pas dimpact sur la survenue dune DPG A linverse dautres : IF>8h était corrélée à des altérations de la fonction pulmonaire Les progrès récents de la préservation pulmonaire ont diminué limpact de lIF sur la DPG IF prolongée est un des nombreux facteurs de risque de la DPG mais pas une cause directe Plus cest court …

11 Impact dune IF prolongée sur la fonction pulmonaire post-op Ueno et al JHLT 1999;67: patients TBP séquentielles HTAPI et Eisenmenger exclus 3 groupes : –Gr I: IF < 5 heures –Gr II: 5 < IF< 8 heures –Gr III: > 8 heures PO2/FiO2 altéré si IF >8 hrs

12 Si on cumule les handicaps….. Interaction entre lâge du donneur et la durée IF sur la mortalité à 1 mois Novick et al JHLT 1999;18:425

13 Historique des liquides Euro-Collins ® -> rein Université du Wisconsin ® (UW) -> foie Solution de Cambridge -> poumon 1999 : Celsior ® (Genzyme) -> Cœur Perfadex ® (Addmedica) -> Poumon

14 Composition des liquides IntracellulaireExtracellulaire

15 Historique des liquides au CCML : 3 périodes 1986 à 1999 : pneumoplégie au sang froid solution de Cambridge (ou liquide de Papworth ou de Wallwork) 1999 à 2001 : Celsior T ® Depuis 2001 : Perfadex ®

16 Pourquoi changer ? Lutter contre lIR ? Principale motivation : les complications bronchiques !!! Etude de coût : Cambridge ® Perfadex ®

17 Mécanismes daction du Perfadex© Solution extracellulaire colloïdale (Dextran 40) développée pour protéger les organes riches en endothélium (Poumon) Démonstration dune conservation optimale des greffons pulmonaires sur des durées dIF +++ –Jusquà 12 heures en clinique –Démontrée sur 48 heures chez lanimal En clinique: Diminution des phénomènes dIschémie- Reperfusion et réduction des défaillances précoces du greffon démontrées dans plusieurs études

18 Composition du Perfadex ® Concentration pour ml de Perfadex ®

19 Pharmacologie Faible concentration en Potassium –Réduit la dépolarisation des cellules musculaires lisses et la production de radicaux libres 6 –Limite les échanges hydriques: Solution extracellulaire Dextran 40 –Dépose un film sur les cellules endothéliales, –Inhibe les interactions entre leucocytes 7,8 et soppose à la thrombose 9 –Réduit la formation dœdème en créant une pression osmotique colloïdale Kelly RF. et al. Ann Thorac surg. 2003;75: Menger MD. Et al. Transplant proceed. 1995;27;5: Hoffman H. et al. Z.Hetz-,Thorac-,Gefässchir. 1997; 11: Frost-Arner L. et al. Microsurg. 1995;16: Bergqvist D et al. VASA 1983;12:

20 Pharmacologie : résultats réduction du phénomène dIschémie- Reperfusion protège la micro-vascularisation contre les dommages tissulaires observés lors de lischémie - reperfusion

21 Etudes comparatives Perfadex ® vs Euro-Collins

22 Müller et coll. Etude de cohortes successives de 80 patients greffés: –Euro-Collins® (EC, n=48) –Perfadex® (LPD, n=32). Résultats –Paramètres respiratoires: significativement supérieurs avec LPD à 24h –Score de lésion dischémie-reperfusion: Groupe LPD: les patients après transplantation présentent un tableau clinique plus favorable lors de leur admission en unité de soins intensifs.

23 Müller et coll. (2) Résultats (suite) –Tendance à la diminution de mortalité à 30 jours et à 1 an

24 Strüber et Coll. Etude prospective de 51 patients dans le groupe Perfadex® (LPD) et de 55 patients rétrospectifs dans le groupe Euro-Collins® (EC). Résultats –Compliance pulmonaire 303 ± 122 mmHg pour LPD vs 282 ± 118 mmHg pour EC (p<0,05) –Paramètres respiratoires (PaO 2 /FiO 2 ) similaires. –Temps de ventilation mécanique 189 ± 365 h pour LPD vs 321 ± 500 h pour EC (p=0,006) –Temps de séjour en unité de soins intensifs 10,4 ± 16 jours pour LPD vs 17,2 ± 2,3 jours pour EC (p=0,012) –La survie à 30 jours a été significativement supérieure dans le groupe Perfadex® 92% comparée à 85,8 dans le groupe EC (p=0,045).

25 Fisher et Coll. Etude prospective sur 46 receveurs dans le groupe Perfadex® et 48 dans le groupe Euro-Collins® Résultats –Amélioration très significative des paramètres respiratoires sous Perfadex® PaO2/FiO2: 370±133 mmHg pour LPD vs 310±134 mmHg pour EC (p=0,017) en post-greffe pulmonaire. –Moins de patients en détresse respiratoire sous Perfadex® (p=0,044) : dans le Groupe Perfadex® seuls 5 patients sur 46 (10,9%) auront un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg contre 10 sur 48 (20,8%) dans le groupe Euro-Collins®. –Tendance à une plus faible mortalité à 30 jours

26 Celsior : La Solution Multi Organes Efficace en préservation de poumons, Créé pour le prélèvement et la conservation du cœur reins,foieet pancréas Composition extra cellulaire Prêt à lemploi

27 A Comparison Of The New Preservation Solution Celsior To Euro Collins And University Of Wisconsin Solutions In Lung Reperfusion Injury Roberts, Nishanian, Carey, Sakamaki, Starnes, Barr. Transplantation 1999 Figure 1. Compliance for all groups at 6 and 12 hr of storage. Compliance was measured as tidal volume/change in airway pressure and expressed in ml/cmH2O. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.01. Non Significatif Significatif Compliance Figure 2. pO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP< pO 2 Non Significatif Significatif Figure 3. AaDO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP< Alveolar arterial O2 differences Non Significatif Significatif Figure 4. Capillary filtration coefficient (Kf) for all groups at 6 and 12 hr of storage. Kf was normalized to 100 g wet lung weight and expressed in ml/min/mmHg/100 g. Significant comparisons at 6 hr of storage were: Celsior vs. EC, PPPPP<0.05. Capillarity Filtration Coefficient (Kf) Significatif Celsior dans les poumons : versus EuroCollins et Belzer UW Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h par rapport à EuroCollins et Belzer UW

28 Dextrane Free Preservation Improves Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany ISHLT 2010 Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire Celsior N=6 Celsior+dextran =Celdex N=6 LPD= Perfadex N=6 Survie après 7 h de greffe434 Indice doxygénation (ANOVA) 387±84*233±84341±225 Résistance vasculaire pulmonaire dyn*s -1 *cm -5 à 7h 584±194*910± ±620 Ratios poumons remplis/poumons secs [(W- D)/D]* ± ±1.18.1±0.8 Background: Perfadex (LPD = low potassium dextran) est-il le gold standard en transplantation pulmonaire? Objectif: Comparer la préservation de poumon de porcs par Perfadex, Celsior et Celsior + dextran (Celdex) Méthodes: Prélèvement de poumons gauches de 18 porcs Préservation dans 3 solutions différentes pendant 24 heures (3 groupes de 6) PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)

29 Initial Topical Cooling Followed by Backtable Celsior Flush Perfusion Provides Excellent Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany ISHLT 2010 Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire selon la technique du topical cooling Background: Test de solution de conservation et technique de refroidissement in situ. Objectif: Comparer la préservation de poumon de porcs sans et avec topical cooling pour Perfadex et Celsior. Méthodes: Prélèvement de poumon gauche de 24 porcs Rinçage classique avec LPD (n=6), Celsior (n=6), LPD après refroidissement in situ (n=6) et Celsior après refroidissement in situ (n=6). Conservation 24h Celsior N=6 LPD N=6 Celsior (topical cooling) N=6 LPD ex-situ (topical cooling) N=6 Survie après 7 h de greffe 4466 Indice doxygénation (ANOVA) à 7h 387± ± ±118*327±166 Résistance vasculaire pulmonaire dyn*s -1 *cm -5 à 7h 584±194*1310 ± ±116*1035±361 Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]* ±0.88.1±0.83.1±0.9*7.5±1.0 PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)

30 Eléments en faveur dune préservation allongée des greffons pulmonaires Etudes PerfadexConclusion Modèle expérimentaux Steen S, et al, Ann Thorac Surg.1994:57(2):450-7 King RC, et al, Ann Thorac Surg, 1997 ;64 (3) : Excellent pulmonary function in an experimental model after perfusion with Perfadex at room temp. followed by 24 hours of cold atelectatic storage in Perfadex. Experimental study; procedure as above, but perfusion followed by 48 hrs cold ischemic storage En pratique clinique De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med : Safe storage of excellent lungs for 12 hours in the clinical setting

31 Technique de délivrance De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003

32 Le flush rétrograde améliore la fonction du greffon 14 patients randomisés entre flush retrograde + antérograde ou seulement anterograde le flush rétrograde était associé avec une amélioration des paramètres : –gradient alvéolo-arteriel en O2 – pression de ventilation moyenne – score de loedeme sur Rx thorax Après 0, 6, 12, 24, 36, and 48 heures de reperfusion Venuta et al JTCVS 1999;118:107

33 Perfadex ® :How we do it Le pH initialement acide du Perfadex® doit être ajusté à 7,4 avec un tampon approprié : –THAM/TRIS (tromethamine) :1 mmol / litre : INDISPONIBLE en FRANCE –Tampon bicarbonate: 1 mmol de bicarbonate de Sodium par litre Il faut ajouter 0.6ml/l de Chlorure de Calcium (Ca Cl 2, 6H 2 O à 10%)

34 Perfadex ® :How we do it Pneumoplégie par voie antérograde : 4 litres injectés avec une pression comprise entre entre 5 et 15 mmHg Immédiatement après sur la « back-table » de la salle de prélèvement : - le bloc pulmonaire ou cardio-pulmonaire est mis dans un sac stérile rempli avec 2 litres de Perfadex tamponné - on injecte par voie rétrograde dans chaque veine pulmonaire 250 ml à laide dune sonde de Foley n°20 (TBP)

35 Conclusion >80% des greffes pulmonaires au niveau mondial sont réalisées avec des solutions extracellulaires modernes Lamélioration des techniques de préservation a diminué limpact - de la durée de lIF (DPG) - du retentissement des greffons limites La technique dadministration doit être irréprochable La qualité des nouvelles solutions ne doit cependant pas faire oublier limportance de garder une IF la plus courte possible +++

36 Conclusion II et les nécroses bronchiques dans tout ça ? Cest en fait beaucoup plus complexe Solution de pneumoplegie = 1 des facteurs Les autres : - technique de prélèvement - technique dexplantation - technique de réimplantation - Immunosupression …..


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