Coqueluche à l’ère des vaccins : La clinique change-t-elle ?

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1 Coqueluche à l’ère des vaccins : La clinique change-t-elle ?
Le germe change-t-il ? La clinique change-t-elle ? ou le diagnostic est-il meilleur ? Dominique GENDREL Paris Descartes Hôpital Necker Enfants-Malades

2 La coqueluche a longtemps été considérée comme une maladie uniquement infantile
Elle a été cliniquement identifiée au XVIe siècle (France et Angleterre) sur des signes marqués aisément reconnaissables Toux quinteuse Toux émétisante Chant du coq Signes rarement retrouvés chez l’adulte mais aucune donnée sur les formes bénignes à tous les âges car le diagnostic était avant tout clinique

3 Maladie grave de l’ENFANT
La coqueluche a longtemps été considérée comme une maladie uniquement infantile Maladie grave de l’ENFANT Années aux USA : la coqueluche est reconnue comme la première cause de décès entre 3 et 10 ans Formes graves du nourrisson connues Peu de choses sur l’adolescent et l’adulte qui, avant les vaccins, s’immunisaient de façon répétée avec la forte circulation du pathogène

4 Aucun consensus pour diagnostiquer une coqueluche !!!
COQUELUCHE : définitions cliniques Définition OMS • Pour tester l’efficacité vaccinale dans une maladie sévère chez des enfants vaccinés / non vaccinés :  21 jours ou plus de toux avec paroxysmes Définition CDC • Pour surveillance post-vaccinale :  14 jours de toux avec paroxysmes ou reprise ET LES FORMES ATYPIQUES ? ET LES FORMES PUREMENT BIOLOGIQUES ?

5 Effet spectaculaire du vaccin sur la mortalité dans le monde entier
France : Vaccin entier à partir de 1959 Vaccin acellulaire à partir de 1998 MAIS UNIQUEMENT FORMES TYPIQUES RECENSEES Rien sur les formes bénignes

6 Efficacité du vaccin à germe entier mais tolérance médiocre
Fièvre, encéphalopathie (mais existe lors de la coqueluche) Plusieurs pays ont abandonné la vaccination anticoquelucheuse dans les années : reprise immédiate des épidémies Donc passage à la fin des années 90, dans les pays occidentaux, au vaccin acellulaire mieux toléré Japon 1971 : 206 cas mais 2 morts après vaccin 1979 : cas 41 morts Lancet 1998

7 Malgré la vaccination, réémergence d’épidémies de coqueluche depuis les années 2000 principalement dans les pays où le vaccin acellulaire est utilisé Vaccin entier Vaccin entier Vaccin acellulaire CDC OMS

8 Coqueluche Les interrogations actuelles
Le germe A-t-il varié ? Partout ou seulement dans certains pays ? Spontanément ou à la suite de la vaccination ? Le diagnostic Il a varié Clinique : reconnait les formes classiques et les formes sévères PCR : reconnaît aussi les formes paucisymptomatiques et les porteurs sains

9 Bordetella parapertussis est peu présent
France CNR, Institut Pasteur

10 Le bacille de Bordet-Gengou reste mystérieux
Aucune action inflammatoire directe du germe Nombreuses toxines produites mais aucune donnée sur leur action au niveau des cellules respiratoires Pourquoi des quintes ? Une toux prolongée ? Le seul effet toxinique prouvé est l’hyperlymphocytose Culture difficile mais indispensable pour apprécier les changements structuraux (et les résistances qui apparaissent)

11 343 souches collectées depuis 100 ans
Les souches s’adaptent aux vaccins Transmission très rapide dans le monde de souches avec modifications de gènes Impliqués dans la virulence Codant pour des protéines de surface et d’adhésion Modifications apparues après l’introduction des vaccins ENTIERS et surtout ACELLULLAIRES

12 Les souches de Bordetella pertussis évoluent dans le monde entier
France : souches pertactine-négatives Japon : variations des souches pour les gènes de fimbriae, toxines coquelucheuses et pertactine

13 Des épidémies récentes dans les pays fortement vaccinés
avec le vaccin acellulaire sont dues largement à des souches Pertactine-négatives Pertactine : protéine de membrane externe 69kd, un des antigènes des vaccins acellulaires Australie, Emerg Infect Dis 2014 USA, Clin Infect Dis 2015

14 Maladie > Vaccin entier > Vaccin acellulaire
L’immunité anticoquelucheuse est dirigée contre les toxines et les protéines de membrane externe La durée de protection est limitée dans le temps Maladie > Vaccin entier > Vaccin acellulaire Pertussis USA NEJM, Halperin 2007 et Cherry 2012

15 Les symptômes cliniques de la coqueluche sont variables
Non vaccinés : Formes graves du nourrisson Formes typiques de l’enfant Les formes atténuées existent aussi chez le non-vacciné Vaccinés : Formes atténuées ou bénignes de l’adulte ou de l’adolescent Portage asymptomatique fréquent et très sous-estimé

16 Le diagnostic biologique de coqueluche est difficile
Où prélever ? Nez, gorge , arbre respiratoire ? Le germe pousse mal dans les milieux habituels mais il faut essayer de le cultiver pour qu’il entre dans les collections des laboratoires centraux Sérologie peu sensible, (IgG ou IgA ?) et d’interprétation difficile (2 prélèvements dans quel délai ?) La PCR est très sensible mais chère

17 Dans les pays à forte couverture vaccinale,
la coqueluche SEVERE est une maladie du nourrisson parfois mortelle Mais sous-estimation des formes paucisymptomatiques du grand enfant et de l’adolescent car les patients ne sont pas hospitalisés

18 Mortalité par infection bactérienne communautaire
COQUELUCHE 1) OMS : 200 à morts par an 2) France : enquête GPIP en réanimation infantile 2002: Mortalité par infection bactérienne communautaire chez l ’enfant Pneumocoque 28% Méningocoque 24% Coqueluche 13% Purpura fulminans 10% non documenté COQUELUCHE, 1ère cause avant 2 mois

19 La coqueluche du nourrisson est toujours grave
COQUELUCHE DU JEUNE ENFANT : une mortalité sous estimée USA 1994 – 1997 : 62 morts par coqueluche retrouvés par dossiers 70% des morts dues à la coqueluche improprement rapportés (1 signalement, pas de déclaration au CDC) 56/62 morts par coqueluche ont < 6 mois dont quelques « morts subites inexpliquées » K Edwards , PIDJ 2006

20 England 2012 : 9 deaths all in infants < 12 months of age
Pertussis outbreaks during vaccination era : Always mortality in young infants 2010 Pertussis Outbreaks US / Canada vaccination rate > 90% California (population 37.6 million) 9,477 cases (24.2/100,000) Highest rate in infants <6 months of age 10 deaths, all in infants < 2 months of age Saskatchewan (population 1.0 million) Over 120 cases (around 11.7/100,000) Highest in infants under 1 year of age (>140/100,000) 6 deaths, all in infants < 3 months of age England 2012 : 9 deaths all in infants < 12 months of age the highest rate since 1982

21 NOURRISSONS NON VACCINES :
IMPORTANCE DES APNEES SVP

22 NOURRISSONS NON VACCINES : formes atypiques fréquentes

23 Bronchiolites sévères : la coqueluche est fréquente
PCR enfant et famille PCR coqueluche Cas index Famille Statut VRS (+) Evolution Coqueluche : toux typique Réa 28 (+) 17(+) 8 apnées 9(+) /6(-) 2 non testées 11 5 3 11 (-) 5 apnées 11 (+) / 11 8 40 (-) 19 (-) 2 apnées 0 (+) /19 15 1 21 (-) Non testées 17 ESPID 2006 St Vincent de Paul,

24 La bronchiolite est plus sévère en cas de coqueluche associée, mais sans signes spécifiques

25 Coqueluches sévères et coinfection virale
A. Borgi , A.Bouziri,, N. Ghali, S. Bel Hadj, A. Hamdi, A. Khaldi, K. Menif, N. Ben Jaballah Service de Réanimation Pédiatrique, Hop Bechir Hamza, Tunis Coqueluches graves en réanimation Décés 4/17 Importance des rhinovirus ? Coinfection virale: 8/15 (53%)

26 et protection du nourrisson
Coqueluche : circulation du pathogène et protection du nourrisson Infection naturelle : Forte couverture vaccinale : Formes classiques de l’enfant nourrissons formes sévères adolescents formes bénignes BEH 1995 Le jeune nourrisson est protégé par les anticorps de la mère ET par une vaccination précoce

27 En dehors de la vaccination en cours de grossesse
les mères fournissent peu d’anticorps à l’enfant

28 COQUELUCHE : Une cible privilègiée :
Medecins, externes et internes et leurs enfants St Vincent de Paul : 1 à 2 coqueluche par semestre jusqu’en 2004 (ensuite : conseil de rappel) Hiver : 2 jeunes patients - 3 semaines, apnée brutale, PCR positive, le père, chef d’un service d’urgences, tousse depuis 15j : PCR positive, la mère ne tousse pas, PCR négative - 6 semaines, bronchiolite VRS, vomissements, PCR positive le père, assistant en maladies infectieuses, tousse depuis 1 semaine : PCR positive. la mère ne tousse pas , PCR négative

29 Meilleur diagnostic : OUI
Le PARADOXE La coqueluche augmente chez l’adolescent et l’adulte dans beaucoup de pays où la population infantile est bien vaccinée Meilleur diagnostic : OUI Efficacité du vaccin acellulaire limitée : OUI Avec la couverture vaccinale, la circulation de la bactérie se réduit partiellement et le nombre de rappels naturels diminue Mais les symptômes cliniques de la coqueluche restent-ils les mêmes chez les anciens vaccinés infectés ?

30 Epidémies massives malgré la vaccination
Patients souvent peu symptomatiques Epidémies de : Ouest des USA plus de 90% des sujets atteints ont été vaccinés

31 La vaccination antérieure réduit les symptômes
mais ne protège pas contre la maladie CID 2014

32 Infection coquelucheuse chez le grand enfant vacciné
Californie 2010, 501 enfants avec PCR positive, Age moyen 8,5 ans , 93% vaccinés 34% Paroxysmes et quintes, 30% Toux émétisante mais pas de forme grave 10% ont des sibilants ou un asthme aigu Les autres ont une toux banale, parfois prolongée, ou toussent peu PIDJ 2014

33 S’intéresser à la coqueluche des adultes
car ce sont les principaux contaminateurs des enfants Existe-t-il des éléments cliniques permettant de diagnostiquer la coqueluche de l’adulte ? Ou ne peut–elle être dépistée que par des PCR systématiques ? (Bacteriologie et sérologie insuffisantes)

34 PCR positive Beaucoup d’adultes anciennement vaccinés
(St Vincent de Paul) ont reçu vaccin entier ont reçu vaccin entier ou acellulaire Beaucoup d’adultes anciennement vaccinés sont asymptomatiques mais contaminateurs

35 ET TOUX CHRONIQUE DE L ’ADULTE
COQUELUCHE ET TOUX CHRONIQUE DE L ’ADULTE Gilberg S , JID 2002 Réseau médecins généralistes, région parisienne 217 patients adultes : Toux chronique avec radio normale 1 culture positive, 36 PCR positives 40 sérologies positives Donc 70/217 coqueluches % Danemark, 201 patients adultes : CID 1999;29:1239 Toux chronique avec radio normale 4 cultures positives , 11 PCR positives (incluant les 4) 33 sérologies positives (incluant 10 PCR+) Donc 34/201 coqueluches %

36 Mais cette toux est rarement typique de coqueluche
La coqueluche est trouvée chez 10 à 35% des adultes avec une toux prolongée de plus de 15 jours Mais cette toux est rarement typique de coqueluche Van König Lancet Infect Dis 2002 Et ceux qui ne toussent pas ?

37 L’infection coquelucheuse chez l’adolescent et l’adulte n’est pas recherchée
La coqueluche n’est trouvée que chez 7 à 30% des adultes ou adolescents avec une toux prolongée 15 à 50% des porteurs identifiés par PCR (adultes ou enfants) autour d’un cas-index ne toussent pas

38 Parmi les patients avec PCR + dans l’entourage du cas index
PIDJ 2007 Etude multicentrique (France, Allemagne, USA, Canada) Parmi les patients avec PCR + dans l’entourage du cas index ASYMPTOMATIQUES Enfants : 8,5%, Adultes 15,8% 17/34 des contacts avec PCR + ne toussent pas St Vincent de Paul Med Mal Infect 2008

39 Très peu d’études sur le portage asymptomatique de B Pertussis en population générale
Chine (Scandin J Inf Dis 2014) 629 écoliers de 7 à 15 ans vaccinés dans l’enfance et sans aucun signe clinique 30 (4,8%) PCR + pour B Pertussis La presque totalité des recherches effectuées retrouvant un portage asymptomatique l’ont été dans l’entourage d’un cas index

40 DONC PORTAGE ASYMPTOMATIQUE TRES SOUS-ESTIME
En raison de la perte d’immunité beaucoup d’adultes ont un risque théorique d’être infectés DONC PORTAGE ASYMPTOMATIQUE TRES SOUS-ESTIME Modèle construit par projection des données des épidémies canadiennes 2013

41 Un modèle animal cohérent : le babouin
aP did not prevent infection B pertussis T.J. Merkel et al Laboratory of Respiratory and Special Pathogens CBER/FDA La maladie protège contre le portage Le vaccin entier protège mal contre le portage Le vaccin acellulaire très mal

42 Autour d’un cas de coqueluche
Recommandation : traiter l’entourage par macrolides pour éviter la dissémination du pathogène Mais l’efficacité est très limitée traitement trop tardif insuffisamment ciblé car l’entourage est mal défini Conseil de rattraper la vaccination de l’entourage si pas de vaccin depuis 5 ans Mais pas de vaccin anticoquelucheux seul qu’il soit entier ou acellulaire Rappel vaccinal souvent mal acceptée chez l’adulte

43 Ce qui a changé est une meilleure connaissance de la coqueluche
Grâce à la PCR, identification des formes bénignes et du portage Grâce à la génétique, démonstration que le germe s’adapte aux vaccins Grâce à l’épidémiologie, démonstration que la durée de protection vaccinale est faible FAUT-IL CHANGER DE VACCINS ou de STRATEGIE VACCINALE ?

44 La coqueluche : l’avenir
Avant tout, estimer exactement la circulation du pathogène, donc rechercher les formes atypiques et les portages simples Autour d’un cas En population générale C’est-à-dire, faire de la médecine … pour améliorer le vaccin qui reste indispensable

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47 Les vaccins coquelucheux entiers varient beaucoup
Coqueluche au Canada et aux USA 2 vaccins différents à partir des mêmes souches vaccinales

48 Aucun vaccin anti-coquelucheux non associé à d’autres valences
Les différents vaccins acellulaires varient et les équilibres entre les antigènes peuvent influer sur leur efficacité Aucun vaccin anti-coquelucheux non associé à d’autres valences n’est commercialisé

49 M … 16 ans toux quinteuse émétisante depuis 15 jours avec fracture de côte
Cliniquement coqueluche évidente (pas de rappel récent) Mais PCR coq negative et sérologie IgG pos faible Famille proche PCR coq neg 2ème PCR et serol : NEG Mycoplasme positif en PCR et IgM chez M… et dans sa famille

50 La protection contre les manifestations cliniques
de la coqueluche n’est jamais définitive ESTIMATIONS Immunité après infection naturelle 10 à 15 ans Immunité après vaccination V. entier 5 à 7 ans V. acellulaire 3 à 5 ans Le taux réel de portage asymptomatique chez les adolescents et adultes est inconnu

51 Aucun vaccin anti-coquelucheux non associé à d’autres valences
Les différents vaccins acellulaires varient et les équilibres entre les antigènes peuvent influer sur leur efficacité Aucun vaccin anti-coquelucheux non associé à d’autres valences n’est commercialisé

52 Les vaccins acellulaires sont mieux supportés que les vaccins entiers
Mais ils protègent moins longtemps que les vaccins entiers contre la maladie Mais ils ne protègent pas contre le portage On ne reviendra pas au vaccin entier, et on n’aura pas de nouveau vaccin avant longtemps

53 17/34 des contacts avec PCR + ne toussent pas
PCR sur aspiration naso-pharyngée 17/34 des contacts avec PCR + ne toussent pas ont reçu vaccin entier ont reçu vaccin entier ou acellulaire Beaucoup d’adultes sont asymptomatiques mais contaminateurs

54 On n’éradiquera pas la coqueluche, alors pourquoi vacciner ?
Pour éviter une maladie mortelle chez les nourrissons ? Cocooning et vaccination pendant la grossesse Pour éviter une maladie gênante chez les enfants et adolescents ? Augmenter le nombre de rappels Pour éviter la transmission ? Rappels chez les adultes

55 Nouveautés vaccin coqueluche France 2013
Coq acell 2 , 4 et 11 mois ans ans 25 ans (si vaccin < 5 ans) et cocooning

56 Coquelucheux acellulaire pendant la grossesse ?
Déjà aux USA, en cours en Suisse, UK, Australie (3 derniers mois) Efficace Quelle tolérance ? serait bien supporté (JAMA 2014) Assurer une protection avant la première dose de vaccin

57 Le vaccin : A court terme
Rappels chez les adolescents et les jeunes adultes Améliorer le cocooning Discuter Rappels après 30 ans ? Vaccination pendant la grossesse ? AMELIORER LA COUVERTURE VACCINALE chez l’enfant et l’adolescent

58 Un modèle animal cohérent : le babouin
L’hyperlymphocytose est un meilleur marqueur que la toux chez les primates, contrairement à l’homme wP and aP both protective against disease T. J. Merkel et al Laboratory of Respiratory and Special Pathogens CBER/FDA Les deux vaccins protègent contre la maladie