Déroulement du stage hospitalier

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1 Déroulement du stage hospitalier

2 Concrètement : stage hospitalier
Objectif: Familiarisation professionnel : malade, médecin, infirmière. Sensibilisation hospitalière. Continuité de fonction. Sans continuité pas de tache à « responsabilité ». Rémunération : 248€/mois brut = exercice professionnel, même si faible salaire vs vente pharmaceutique. (équivalent D2). Présence : 5 demi-journées : CHU d’Amiens classiquement Période universitaire : 9h-12h30 (minimum) : Lun ; Mar ; Mer ; Jeu + Mar AP (présentation cas clinique). Période estivale : 5 matinées. Signature au niveau pharmacie (nord – sud en déménagement)

3 Missions de l’externe en pharmacie
Missions variables selon service : Pharmacie clinique (conciliation méd, analyse, adaptation posologique, éducation thérapeutique,…) Participation aux visites, aux staffs. Responsabilité sur circuit médicaments (livret thérapeutique, suivi T2A, commande). Réalisation « active » de déclaration de pharmacovigilance. Recherche bibliographique (plus loin que le Vidal,…) Comparaison de DMS. Aide aux préparations. Aide à l’activité en laboratoire. Suivi d’essais cliniques. Suivi d’études spécifiques. Mission dans le cadre d’une continuité ou à initier.

4 Référents hospitalo-universitaire
Pour chaque étudiant, un référent hospitalo- universitaire. Pourquoi? En cas d’interrogation De difficulté de réalisation des missions. En cas de problèmes divers durant le stage. Suivi de l’étudiant Contact Contact avec présentation succincte (1page) des missions 1 fois par stage.

5 Travaux universitaires en rapport avec le stage
Présentation d’un cas clinique Ppt + oral 20-30 minutes Caractère original (thérapeutique dernière ligne, pathologie rare) ou pédagogique (PEC pathologie). Limiter diapo avec txt. Avec idéalement interaction avec le cas (IP, déclaration PV, conseil,…). Structure : présentation patient, antécédents+/-physiopathologie, TAD, hospitalisation/PEC+/-physiopath, traitement de sortie / éducation thérapeutique / source. Avec Analyse des prescriptions, PEC. Déroulement Présentation mardi AP à la fac. Planning à l’avance. Envoi des .ppt .pdf au plus tard l’avant-veille. Format : Nom_Prénom_Titre Mis à disposition sous INES. Présence et participation module note finale.

6 Travaux universitaires en rapport avec le stage
Réalisation d’un mémoire Sujet : utilisation innovante d’une molécule (hors AMM, ATU, Essai clinique, voire AMM récente ou médicament dernière ligne) ou sur l’usage d’un DM innovant, en rapport avec un cas ou un groupement de cas clinique. Objectif : Analyse critique cette utilisation (justifié ou non par la littérature scientifique : ex pubmed – accès BU ou hôpital). Respecter les référentiels de citations. (ex : utiliser zotero). Avoir mémoire structuré (plan, pages,…) Fixés à 10 – 20 pages (police 12 ; interligne 1,5).

7 Médicaments à statut particulier
Une vision hospitalière Innovation + hôpital statut particulier

8 Rappel : définition du médicament
article L du CSP « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. »

9 Le circuit du médicament
A l’hôpital, la définition du médicament reste la même Mais Circuits internes/externes Molécules spécifiques, Patient -hospitalisé -vente au public Médecin Infirmière Règle d’administration Pharmacien Préparateur ou manuel (réa, rétrocession) approvisionnement

10 Différence selon la fabrication
Préparation (Art. L CSP). Préparation magistrale « tout médicament préparé extemporanément en pharmacie selon une prescription destinée à un malade déterminé » « prescription à but thérapeutique en l'absence de spécialités équivalentes disponibles » Préparation officinale/POD Selon la formule Pharmacopée ou formulaire national. Préparation hospitalière Préparation en série réalisée en PUI pour pallier absence d’équivalence industrielle. Plusieurs patients. Demande ANSM Spécialités pharmaceutiques Bonne pratique. Contrôle processus. Qualité.

11 Préparation à l’hôpital
Préparation magistrale Exemple : casette de morphine, collyre renforcé, solution de morphine, nutrition parentérale. Préparation hospitalière : Gélules pédiatriques, collyre ciclosporine, AP-HP. Réalisée et dispensée à la PUI. Télédéclaration ANSM (Prosper : PA, forme,indication, justification) – délai 1 mois + bilan périodique tous les 2 ans. À cesser si développement d’une spécialité pharmaceutique (AMM, ou ATU) Avantage : Meilleure respect BPP : locaux dédié, qualifié (ex : norme ISO, PSM), contrôle (uniformité de masse, teneur, stérilité), étude stabilité. Protocole.

12 Domaine Préparation/contrôle
Juste les préparations magistrales et hospitalière? Activité de reconstitution: Cytotoxique Radiopharmaceutique  Statut de spécialités pharmaceutiques

13 Spécialités pharmaceutiques
Spécialités industrielles : différents statuts selon l’autorisation de mise à disposition AMM Autorisation sui generis ATU AIP Autorisation d’importation parallèle AIP délivré à un établissement pharmaceutique dans le cadre d’une rupture de stock d’un médicament. Médicaments en essai clinique.

14 AMM Autorisation de Mise sur le Marché.
Article L : toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement (…) doit faire l’objet avant commercialisation ou distribution (…) d’une AMM (sauf homéo/phyto) Dossier AMM (RCP, notice, essais clinique) Commission d’AMM : procédure nationale ANSM ou européenne EMEA. Commission transparence (HAS) (SMR/ASMR/remboursement) Comité Economique des produits de santé (prix) Suivi pharmacovigilance post-commercialisation. Pour tous Surveillance renforcée (25/04/2013) (5ans nouveau PA) plan de gestion des risques : liste ANSM)

15 Références spécialités AMM
En ville Référencement maximum Commande laboratoire + part grossiste importante. Prix et remise légiféré. Possibilité de substitution (+intéressement financier) A l’hôpital Limitation des références (dosages, d’une même classe) Commande laboratoire 98% Part grossiste minimum Existence d’un livret thérapeutique Possibilité de substitution et de proposition d’équivalence (nécessite réflexion pharmacologique)

16 AMM sui generis « de son propre genre » Art L5121-9-1
Situation juridique singulière non classable. Art L médicament autorisé dans une partie de l’UE. sans demande d’AMM en France pour raison de santé autorisation donnée par ANSM durée peut être limité et renouvellement fixées par décret en Conseil d'Etat. On dit souvent que l'Union européenne est une construction politique et juridique sui generis, étant donné qu'elle n'est pas une fédération d'États, une union d'États ni une confédération.

17 ATU Utilisation temporaire d’utilisation = exception à l’AMM
Accès précoce avant AMM Cadre juridique : Dérogation possible – art L : situations « exceptionnelles ». Pour traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies maladies graves ou rares (pré médicament orphelin) Absence de traitement approprié Activité et sécurité fortement présumées (essai clinique). Ou importés

18 ATU - dispensation Autorisation de dispensation pour un patient :
Durée maximale : 1 an renouvelable Parfois plus courte (5j). Dispensation : PUI Pas d’accès en ville 2 Types d’ATU : nominative cohorte.

19 ATU cohorte Concerne un groupe de patient,
Protocole d’utilisation thérapeutique (PUT) et de recueils d’informations. Tendance à raccourcir les durées d’ATU cohorte. (env 150 PA depuis 1994). Fort taux passage à l’AMM Fiche Demande d’ATU pour un patient Fiche d’initiation de traitement, de suivi, d’arrêt. Fiche d’EI. Commande tt ANSM Demande d’ATU Cohorte CR Prescripteur  PUI ATU donnée au fabriquant (pré-AMM). Utilisateurs demande auprès du fabriquant. Fiche de demande d’initiation de traitement retour fournir une évaluation efficacité/tolérance (PUT) Fiche d’initiation de traitement, de suivi, d’arrêt. Fiche d’EI. Compte-rendu régulier. Réponses / Queries Fabricant CR

20 Liste de médicament en ATU Cohorte
-7 en juin 2013 Nom commercial DCI Indication CHLORHYDRATE DE PROPRANOLOL Pierre Fabre Dermatologie, 3,75 mg/ml, solution buvable Chlorydrate depropranolol Traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs graves ou ulcérés ENZALUTAMIDE ASTELLAS 40 mg, capsule molle Enzalutamide Cancer de la prostate résistant castration et chimiothérapie. NEODEX 40 mg, comprimé sécable Dexaméthasone myélome multiple, de lymphome et de leucémie aiguë lymphoblastique. PASER 4 g, granulés gastro-résistants en sachet Acide para-aminosalicylique (PAS) le traitement de la tuberculose multi-résistante MDR-TB ou XDR- TB) ou en cas intolérance (IR) PHEBURANE 483 mg/g, granules Phénylbutyrate de sodium désordres du cycle de l'urée, chez patient dysphagique POMALIDOMIDE CELGENE 1, 2, 3 et 4 mg, gélules Pomalidomide myélome multiple réfractaire ou en rechute, en association avec la dexaméthasone REGORAFENIB 40 mg, comprimés pelliculés Régorafénib cancer colorectal métastatique, en échec de chimiothérapie (5FU, antiVEFG, antiE Remarque : Dexaméthasone : problème utilisation hors AMM des ampoules en per os.

21 ATU nominative Concerne un seul malade désigné (initiales)
Pas accès à recherche biomédicale Responsabilité prescripteur Niveau de preuve souvent plus faible. Aboutissement AMM plus rare (env 10% / an) Formulaire CERFA Demande argumenté du prescripteur Transmise ANSM par le pharmacien de la PUI. Médicament orphelin: critères de désignation Un médicament est désigné comme médicament orphelin: s'il est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d'une maladie affectant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté; s'il est destiné au traitement d'une maladie grave ou invalidante et qu'il est peu probable qu'en l’absence de mesures d'incitation la commercialisation génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire. Maladie de Gaucher (ATU cohorte  nominative) après refus (AMM déjà existante cerezyme médicament orphelin). glucocérébrosidase «Registre communautaire des médicaments orphelins»  certaines dérogations et limitations, d'un droit d'exclusivité commerciale pendant dix ans. Fabricant Commande tt avec accord ATU Formulaire Cerfa (fax) ANSM Prescripteur  PUI Accord ATU (fax) Rq : PUT possible mais rare (ex: UPLYSO :taliglucérase alfa)

22 Formulaire Cerfa : ATU nominative
Initiales patients tt prévu (DCI/poso/durée) indication justification (seule alternative thérapeutique envisageable). Signature médecin Signature pharmacien

23 ATU nominative Liste disponible site ANSM (135) Liste PUT (12)
Utilisation-ATU/ATU-nominatives Quelques exemples Souvent pas de RCP : simple notice ANSM Nom commercial DCI Indication CAPOTEN 5mg/mL sol buv Captopril Cardiologie pédiatrique ZOSTRIX crème Capsaïne Traitement de la douleur Regorafenib 40mg Regorafenib Hors ATU de Cohorte NATRIUMTHIOSULFAT 10 %, solution injectable thiosulfate de sodium Calciphylaxie (réserve hospi) Biobag larves de Lucilia sericata Larvothérapie Mylotarg Gemtuzumab ozogamicin leucémie aiguë myéloïde CD33+ usage compassionnel(refus d’AMM)

24 Médicament d’importation
Autorisation d’importation parallèle (R ) AMM centralisée (distribution parallèle) ou pays UE + France (importation parallèle) Import et distribution d’un médicament d’un Etat à l’autre, en dehors du réseau de distribution du fabriquant. Possibilité reconditionnement (changement de langue) (étape à risque sanitaire). Principe : un grossiste étranger achète des boites du fabriquant à l’étranger pour les revendre en France. Prix médicaments variant 20 à 50% selon les réglementations… Autorisation d’importation parallèle délivré à un établissement pharmaceutique dans le cadre d’une rupture de stock d’un médicament. Situation exceptionnelle : exemple fosfocina.

25 Prescription restreinte
Indiqué dans l’AMM ou dans l’ATU Possibilité de restriction de prescription Article R 5 catégories : 1° Médicament réservé à l'usage hospitalier ; 2° Médicament à prescription hospitalière ; 3° Médicament à prescription initiale hospitalière ; 4° Médicament à prescription réservée à certains médecins spécialistes ; 5° Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. 1,2,3 exclusif 4,5 inclusif

26 Traitement nécessitant une surveillance particulière
certains nombre d'examens (fixés par l'AMM) à réaliser Modalité de vérification? Indication examens réalisée peut être demandé sur l'ordonnance que les (Art. R ). Possibilité attestation remise information et mesure prise (Art. R ) Justification : Gravité des EI pouvant être engendré. Lié prescription et surveillance Exemple : Leponex (schizo) : NFS réalisé; PIH, R psychiatrie/neurologie/gériatrie. Ribavirine/INFgamma: test grossesse + information. Soriatane/isotrénitoïne : carnet suivi + contraception + test de grossesse. En ville qq applications. A l’hôpital à coupler à la validation pharmaceutique (ex: b-bloquant et bradycardie; Arava et bilan hépatique)

27 Liste de médicament à risque
Contexte hospitalier suite à erreur iatrogène gravisme (confusion NaCl/KCl ; Glc – MgCl2 12/2008 ; injection intrathécale au lieu IV) Estimation iatrogénèse décès/an hospitalisation/an Evitabilité 30-60% Définition médicament à risque (arrêté du 6 avril 2011) Médicaments requérant une sécurisation de la prescription, de la dispensation, de la détention, du stockage, de l’administration et un suivi thérapeutique approprié, fondés sur le respect des données de référence afin d’éviter les erreurs pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du patient. Il s’agit le plus souvent de médicaments à marge thérapeutique étroite. Notion de gravité > notion fréquence Réalisation de liste institutionnelle (selon retour d’expérience) Protocolisation, identification et suivi spécifique à mettre en place

28 Réservé à certains spécialistes
prescrits que par certains médecins spécialistes. Prescription initiale Ou toute les prescriptions Justification : contraintes de mise en œuvre du traitement, eu égard à la spécificité de la pathologie et aux caractéristiques pharmacologiques, du médicament, à son degré d’innovation, ou à tout autre motif de santé public. Exemple : aérosols atrovent/salbu (pneumo) ; B-bloquant de l’IC cardensiel (cardio) ; tt hép C (hépatogastro/interniste) ; tt alzheimer (gériatrie/neuro/psy) ; mircera (néphro/interniste/hémato) ; Humira (rhumato/dermato,…) En ville : application possible pas toujours simple (numérisation) A l’hôpital : en théorie faisable (prescription informatisée) ; interne prescripteur sous responsabilité senior (+reprise tt à domicile) ; avis oral. Protocole atrovent-bricanyl…

29 Prescription initiale hospitalière
1ere prescription hospitalière Validité prescription initiale 6 mois ou 1 an (selon AMM) Renouvellement à l’identique généraliste ou spécialiste Exception si nécessité, la posologie ou la durée de traitement peuvent être modifiées (Art. R à 89) Justification : diagnostic hospitalier de la pathologie traitée. Exemple : tt hépatite C (Pegasys/riba); antiVIH; EPO - gastrim ; immunosuppresseurs (ciclo, mycophenolate), octréotide. Problématique officinale.

30 Prescription hospitalière
Définition (Art. R à 86) Prescription à l’hôpital uniquement Dispensation en ville possible ou dispensation à l’hôpital (rétrocession). Justification :diagnostic hospitalier de la pathologie traitée et de son suivi. Exemple : C3G et C4G (cefepime, cefta), carbapénem, tazo claventin sortie réserve cipro IV, ferinject, inhibiteurs tyrosine kinase. En ville : difficulté sur la gestion nouveaux produites. A l’hôpital : réorientation des patients.

31 Réserve hospitalière Définition
Utilisation uniquement hospitalière (R et 83). Pas de prescription en ville. Dispensation en PUI Administration à l’hôpital. En semi-ambulatoire : possibilité de l’HAD Justification : contrainte technique d’utilisation ou de sécurité. Exemple : Anesthésiques (curare,NO,…), thrombolytiques, qq antibiotique (oflo, levoflo IV, fosfo, doripenem, ), foscarnet, dopamine, furosémide IV, Paracétamol injectable (+exception rétrocession : circulaire 20 déc 2004).

32 Rétrocession Dérogation :
Vente au public ambulatoire de spécialités par une PUI. Justification : contraintes de distribution, de dispensation ou d’administration, sécurité d’approvisionnement, de suivi de prescription ou de dispensation. Prix remboursement : Achat + TVA + marge 22€/ligne. Quelles spécialités? Liste (disponible ameli.fr) Liste arrêtée par le ministère Liste révisable. Réserve hospitalière = non rétrocédable. PIH ou PH : potentiellement rétrocédable D’office sur la liste : ATU, préparations hospitalières, préparations magistrales, autorisation d’importation. Dérogation pour médicaments dans le cadre de la douleur chronique et des soins palliatif (déc 2004) Tt MMH. Exemple : Anti-VIH, hépB et C : double circuit. Cancidas, piper, vfend, venofer, temozolomide, revlimid, anti-HTAp (tracleer, revatio), eskazol, facteur coagulation (VIII, IX,…), IgG, Tolérance pour rupture de stock : ascabiol gale chez enfant (vs spraygale)

33 Autres statuts particulier
Stupéfiant Couteux exception vs T2A MDS

34 Stupéfiants Non listé, liste I, II Stupéfiant A l’hôpital :
Détention coffre fermé à clef. Ordonnance sécurisée nominative en toute lettre Délivrance fractionnée sauf exception. Ordonnancier stupéfiant A l’hôpital : Coffre, salle sécurisée Dotation de service (entre pharmacien gérant et chef de service) + ordonnance nominative Traçabilité des administrations et délivrance (ordonnancier + réception) Stock relativement important (injectable)

35 Médicament d’exception
Restriction au remboursement (code de la sécurité sociale) La liste dispo sur : Meddispar/Theriaque. Prise en charge limité aux indications prévues Fiche d'information thérapeutique (FIT) Prescription FIT « Ordonnance de médicaments ou de produits et prestations d'exception » (n° S3326). « 4 volets » Remboursement possible Prescription hors FIT Ordonnance classique Absence de remboursement Exemple: Interferon B (et tt SEP), ondansétron, EPO, Edex, Biothérapie (anti-TNFalpha,…), Xolair. Couteux d’officine

36 T2A Médicament « hors GHS » Exemple Tarification à l’activité :
Remboursement SECU selon : GHM (malade)  GHS (financier) Modulation gravité Modulation temporelle (trop court / trop long) PEC spécialisée (hémodialyse, radiothérapie, SI…) DMI sur liste LPP (stent,…) Médicament onéreux, dit  « hors GHS » Médicament « hors GHS » Ordonnance nominative Indication renseignée (aide informatique) Remboursement SECU si indication AMM ou PTT. Exception pas toujours T2A (« plombe GHS ») (ex : INFb / ondansetron) Exemple EPO, biothérapie, Rituximab, IgG, fVII, PPSB, Cancidas, Vfend inj, Ambisome Possibilité suivre couteux au GHS (INF, foscarnet)

37 MDS Médicaments dérivés du sang
Législation spécifique : traçabilité+++

38 MDS En ville : A l’hôpital, une pièce froide entière.
Rhophylac, Gammatetanos dans un coin du frigo Et un cahier oublié A prendre la poussière 40 ans. A l’hôpital, une pièce froide entière. Un logiciel de traçabilité spécifique IgG Albumine Facteurs coagulations Colles biologiques Triple étiquettage : traçabilité délivrance, administration, retour (dotation ou nominative). Objectifs identification lot pour lutte contre risque infectieux. Souvent également « hors GHS »

39 La prescription hors AMM
Prescription en dehors des indications prévus dans l’AMM Autorisé Légalement Article L Si absence d’alternative thérapeutique avec AMM Si objet recommandation temporaire d'utilisation établie par ANSM Ou si jugé indispensable pour améliorer ou stabiliser l'état clinique du patient selon les données scientifiques Modalité Le patient doit être prévenu Mention : " Prescription hors autorisation de mise sur le marché ”. Non remboursement de la sécurité sociale Estimation 10-25% En ville : non systématiquement noté. A l’hôpital : parfois devenu une routine (remboursement GHS) Exemple : Tahor 80 pré-post angio syst. Doxylamine et NV femme enceinte. HCT dans IRC. Fluoxétine post AVC. Metformine et IRC. Xatral chez femme. Colchicine et péricardite. Usage pédiatrique. Association neuroleptique. Glucagon et B-bloquant…

40 Avant l’AMM et l’ATU : Essai clinique
Statut Médicament en cours d’étude. Statut de médicament expérimental Art médicament expérimental tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. AMM ou pas d’AMM Identifié ou randomisé versus placebo. Particularité Art.L.596 Respect des bonnes pratiques de fabrication. Dispensation +/-reconstitution en établissement de santé. Traçabilité protocole + ordonnancier. Avis CPP (protection des personnes) et autorisation ANSM (si interventionnel) Répertoire public des essais cliniques de médicaments (à partir phase 1-2) Rapport de sécurité annuel. Et avant l’essai clinique? composé chimique pour usage recherche

41 Spécialités pharmaceutiques
Conclusion Médicaments Préparation -Magistrales -Officinales -Hospitalières Selon le PA -Liste I -Liste II -Stupéfiant Mise à disposition AMM ATU AIP Essai clinique Prescription non restreinte Prescription restreinte 5 groupes +rétrocession Selon le PA -Liste I -Liste II -Stupéfiant +/- MDS +/- couteux exception/T2A Différents statuts : différentes réglementation Spécialités pharmaceutiques Stage Hospitalier : - Occasion de découvrir médicaments à statut particulier. - De participer la sécurisation du circuit.