Faculté de Pharmacie d’Amiens Filière Industrie

Présentation au sujet: "Faculté de Pharmacie d’Amiens Filière Industrie"— Transcription de la présentation:

1 Faculté de Pharmacie d’Amiens Filière Industrie
Master Analyse, qualité, réglementaire des produits de santé Module réglementaire : le dossier qualité Anne Charbonnet Développement Industriel et Innovations Site de Compiègne

2 L’univers réglementé du médicament
Pharmacie = Industrie réglementée Par les agences du médicament au niveau: National (AFSSAPS, FDA, MHRA, BFARM, JPMA…) Européen (EMA) Pour protéger le patient : 4 principaux textes de référence CSP : Code de la santé publique = le code pénal appliqué à la pharmacie BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication européennes ou cGMP : current Good Manufacturing Practices in the US Pharmacopée (Eur., USP, JP…) / ICH Monographies pour principes actifs et excipients Méthodes et de techniques de contrôle… AMM : Autorisation de Mise sur le Marché = carte d’identité du produit 2

3 Phases du développement d’un médicament

4 L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM)
. ENGAGEMENT ECRIT DU LABORATOIRE ENVERS LES AUTORITES = « CONTRAT » Toxicologie (animal) SECURITE EFFICACITE QUALITE Clinique (homme) Essais pharmaceutiques

5 Evolutions de la législation
Monde pharmaceutique en perpétuelle évolution Textes, guidelines, monographies…. Evolution des sciences et des techniques (équipements, méthodes….) Directive 2003/63/CE du 25 juin 2003 Les exigences scientifiques et techniques détaillées de l’annexe I de la directive 2001/83/CE doivent être adaptées pour tenir compte du progrès scientifique et technique et en particulier d’une gamme étendue de nouvelles exigences découlant d’une législation récente. Impacts lourds pour le monde industriel qui doit s’adapter car toute modification de l’AMM Déclarée : par le biais d’une variation Approuvée par les autorités compétentes avant implémentation (dans l’attente blocage) Change control (traçabilité) 5

6 Définitions Compliance : Conformité des informations et des données enregistrées dans le dossier pharmaceutique avec ce qui est réalisé et obtenu sur le site de fabrication. Notion de change control Variations à rédiger et à soumettre Conformance ou “State of the art” : Conformité des informations et des données enregistrées dans le dossier pharmaceutique avec les exigences réglementaires actuelles (textes ICH, EMEA…) Le dossier se doit de suivre l’évolution des sciences et des techniques

7 Législation Européenne - Eudralex
EudraLex - Volume 2 - Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use. Volume 2 of the publications "The rules governing medicinal products in the European Union" contains a list of regulatory guidelines related to procedural and regulatory requirements such as renewal procedures, dossier requirements for Type IA/IB variation notifications, summary of product characteristics (SPC), package information and classification for the supply, readability of the label and package leaflet requirements. Notice to Applicants Human (NTA – volume 2B) Edition 2001 – Révision Format du dossier d’AMM depuis juillet 2003 = CTD common Technical Document Ancien format Européen = NTA édition 1998 (4 parties) N’est plus autorisé

8 Ancien Format du Dossier d’AMM NTA (Volume 2B) – Notice to Applicant
Format Européen en 4 parties Partie I : Résumé du dossier IA : Données administratives IB : RCP IC : Rapports d’experts I C1 : RE pharmaceutique (Partie II) I C2 : RE toxicologique (Partie III) I C3 : RE clinique (Partie IV) Partie II : Documentation chimique, pharmaceutique et biologique Partie III : Documentation toxicologique Partie IV : Documentation clinique

9 Ancien Format du Dossier d’AMM Détail partie qualité du dossier = Partie II
IIA : Composition de la spécialité (démonstration de l’optimisation de la formule) Formule unitaire Brève description du conditionnement Formule(s) utilisée(s) pour les études cliniques Développement pharmaceutique IIB : Méthode de fabrication (démonstration de l’homogénéité et de la reproductibilité du procédé de fabrication) Formule de fabrication procédé, validation Validation du procédé IIC : Contrôle des matières premières (garantir et démontrer la qualité de toutes les matières premières) II.C.1 Principe actif II.C.2 Autres composants II.C.3 Matériaux d’emballage

10 Ancien Format du Dossier d’AMM Détail partie qualité du dossier = Partie II (suite)
IID : Produits intermédiaires IIE : Contrôle du produit fini (démonstration de la qualité du produit fini) Spécifications et contrôles de routine Données scientifiques (validation des méthodes, commentaires sur le choix des essais de routine, analyse de lots) IIF : Stabilité (durée de validité et conditions de conservation) II.F.1 stabilité du principe actif II.F.2 stabilité du produit fini Autres parties IIG : biodisponibilité – bioéquivalence IIH : Impacts sur l’environnement IIQ : autres informations IIV : sécurité virale IC1 : rapport d’expert Brève synthèse des données et évaluation critique de la partie II

11 Format actuel = CTD – 4 modules

12 Dossier Qualité - CTD Format en vigueur = CTD Module 2 Module 3
ICH M4 = guideline sur CTD Partie S et Partie P Proche avenir => e-CTD Module 2 2.3. Quality Overall Summary (QOS) Module 3 3.1 Table of contents 3.2 Body of data 3.3 Literature references

13 Module 3 - Qualité Harmonisation entre les 3 régions ICH (CE, USA, Japon) Uniquement sur le format Contenu Guidelines ICH Pharmacopées Un même objectif Démontrer et garantir la qualité du médicament Langue de référence = Anglais

14 3.2.R Regional information
Module 3 Qualité Granularité 3.2 Body of data Module 3 Quality 3.1 Table of content 3.2 Body of data 3.3 Literature reference 3.2 Drug Substance 3.2 Drug Product 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information

15 Drug Substance 3.2.S Part 3.2 Body of data 3.2 Drug Substance
3.2 Drug Product 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.S.1 General information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 Reference standards or materials 3.2.S.6 Container closure system 3.2.S.7 Stability

16 Procédure d’enregistrement d’un principe actif
Niveau d’information 3.2.S ≈ 3.2.P 3 possibilités réglementaires Données scientifiques Partie 3.2.S DMF (Drug Master File) Partie fermée Partie ouverte Protection propriété industrielle CEP (Certificat de conformité à la Pharmacopée Européenne)

17 Search data base online - certification
15 records matching your search string: " paracetamol" Nbr Substance Certificate Holder Certificate Number Issue Date Status 49 Paracetamol Atabay Kimya Sanayi Ve Ticaret AS TR Kadiköy, Istanbul R1-CEP Rev01 19/02/2007 VALID 49 Paracetamol M/s Farmson Analgesics IN Vadodara R1-CEP Rev02 09/07/2009 VALID 49 Paracetamol Rhodia Organique SAS FR Lyon R1-CEP Rev02 14/02/2005 WBH 49 Paracetamol Bristol Laboratories Ltd GB HA1 2EN Harrow R0-CEP Rev02 13/10/2004 WBH 49 Paracetamol Liaoyuan City Baikang Pharmaceutical Co Ltd CN Liaoyuan City R0-CEP Rev00 17/10/2008 VALID 49 Paracetamol Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co Ltd CN Wenzhou R0-CEP Rev00 30/06/2006 VALID 49 Paracetamol Mallinckrodt Inc US St Louis R1-CEP Rev03 02/05/2008 VALID 49 Paracetamol Sri Krishna Pharmaceuticals Limited IN Hyderabad R1-CEP Rev01 23/04/2007 VALID 49 Paracetamol Hebei Jiheng Pharmaceutical Co Ltd CN Hengshui City R0-CEP Rev00 08/11/2006 VALID 49 Paracetamol Weistar Industry Limited CN Huzhou R0-CEP Rev00 17/04/2008 VALID 49 Paracetamol Rhodia Opérations SAS FR Aubervilliers R1-CEP Rev00 18/06/2008 VALID 49 Paracetamol Anqiu Lu'an Pharmaceutical Co LtdCN Anqiu City R1-CEP Rev02 16/11/2009 VALID 49 Paracetamol Rhodia Opérations SAS FR Aubervilliers R2-CEP Rev02 31/08/2006 VALID 49 Paracetamol Indukern Chemie AG CH 8952 Schlieren R0-CEP Rev00 22/10/2001 WBE 49 Paracetamol GRANULES INDIA LIMITED IN Hyderabad R1-CEP Rev03 28/05/2009 VALID WBH Withdrawn By Holder; WBE Withdrawn By EDQM

18 Monographie Ph. Eur. Etude de la monographie du Paracétamol
Test Méthode Référence Critère d’acceptation Impact rédaction CMC Please refers to CEP Validation des méthodes implicites Lettre d’accès au CEP Cas des renseignements complémentaires Péremption – période de retest Méthode analytique alternative

19 Drug Product 3.2.P Part 3.2 Body of data 3.2 Drug Substance
3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.1 Description and composition of the DP 3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.4 Control of excipients 3.2.P.5 Control of the DP 3.2.P.6 Reference standards or materials 3.2.P.7 Container closure system 3.2.P.8 Stability

20 3.2.P.1 Description and composition of the drug product
Description du produit fini et de sa composition 32P11 Forme pharmaceutique Dosage Composition Principe actif et excipients Quantité théorique des composants par unité de prise Cas des principes actifs à titre Cas des principes actifs sous forme de sel : indiquer la correspondance en base Fonction des composants Référence à leur standard qualité (Monographie Ph. Eur., USP, interne….) 32P12 Brève description du packaging primaire utilisé (cross- référence 3.2.P.7)

21 Exemple 3.2.P.1 : Formidix® Nom du produit fini : Formidix® - comprimé pelliculé sécable Principe actif Miraculine° 150 mg Monographie interne Substance à titre? Excipients Noyau (500 mg) Gélatine : 30 mg / Liant / Ph. Eur. 0330 Amidon de maïs : 50 mg / Désagrégrant / Ph. Eur. 0344 Stéarate de magnesium : 20 mg / Lubrifiant / Ph. Eur. 0229 Lactose : Diluant / 250 mg ou qs 500 mg si substance à titre / Ph. Eur. 0187 Pelliculage (35 mg) Dioxyde de titane : 5 mg / Opacifiant / Ph. Eur. 0150 Macrogol : 20 mg / Coating agent, plasticizer / Ph. Eur 1444 Hypromellose : 10 mg / Coating agent / Ph. Eur. 0348 Red ferric oxide (E172) : 0.02 mg / Coloring agent / USP/NF Cas du Prémix => monographie interne Manufacturing additive eliminated during the process Eau purifiée, Alcool…

22 3.2.P.2 Pharmaceutical development
3.2 Body of data 3.2.P.2 3.2 Drug Substance 3.2 Drug Product 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P Drug substance 3.2.P Excipients 3.2.P.2.1 Components of the drug product 3.2.P.2.2 Drug product 3.2.P Formulation development 3.2.P Overages 3.2.P Physicochemical and biological properties 3.2.P.2.3 Manufacturing process development 3.2.P.2.4 Container closure system 3.2.P.2.5 Microbiological attributes 3.2.P.2.6 Compatibility

23 3.2.P.2 Pharmaceutical development
Objectifs Mise en évidence de l’optimisation de la formule Lien entre formulation retenue et choix du procédé Démonstration chiffrée de la qualité et d la reproductibilité des lots

24 3. 2. P. 2. 2 Pharmaceutical development 3. 2. P. 2
3.2.P.2.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.1 Components of the drug product 3.2.P Principe actif Discussion compatibilité principe actif / excipients listés en 3.2.P.1 Discussion sur caractéristiques physico-chimiques du principe actif (teneur en eau, solubilité, répartition de la taille des particules, forme polymorphique…) qui pourraient influencer la qualité du produit fini Si association, discussion sur la compatibilité des principes actifs 3.2.P Excipients Discussion sur le choix des excipients listés en 3.2.P.1, leurs concentrations, leurs caractéristiques qui pourraient avoir un impact sur la qualité du produit fini au regard de leurs fonctions respectives

25 3.2.P.2.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.2 Drug Product
3.2.P Formulation development Bref résumé décrivant le développement du produit fini, prenant en compte la voie d’administration proposée et son usage Différences entre les formulations cliniques et la formule retenue et décrite en 3.2.P.1 Résultats des études comparatives in vitro (par ex dissolution) ou in vivo (par ex bioéquivalence), si approprié 3.2.P Overages Les éventuels surdosages décrits en 3.2.P.3.2 doivent être justifiés Les US acceptent les surdosages, pas le Japon! 3.2.P Physicochemical and biological properties Paramètres pouvant avoir une influence sur la performance du produit fini pH, force ionique Dissolution, redispersion, reconstitution Particle size distribution, agrégation, polymorphisme…

26 3. 2. P. 2 Pharmaceutical development 3. 2. P. 2
3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.3 Manufacturing process development Sélection, optimisation et aspects critiques du process de fabrication (décrit en 3.2.P.3.3) Proposition d’utiliser des étapes alternatives dans le procédé de fabrication Apporter la preuve que tous les procédés conduisent de façon reproductible à produire un produit fini en compliance avec les spécifications Si pertinent, expliquer et justifier la méthode de stérilisation Discussion des différences entre le procédé de fabrication utilisé pour produire des lots d’essai clinique et le procédé décrit en 3.2.P.3.3 influençant les performances du produit

27 3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.4 Container Closure System
Adéquation du packaging (décrit en 3.2.P.7) pour le stockage, le transport et la prise du produit fini Eléments considérés Choix du matériel (blister, flacon, seringue …) Protection des moisissures et de la lumière Etude de photostabilité (ICH Q1B) Compatibilité du matériel avec la forme pharmaceutique Sécurité du matériel et performances

28 3. 2. P. 2 Pharmaceutical development 3. 2. P. 2
3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.5 Microbiological attributes Produits non stériles rationnel sur la non réalisation de test de microbiologie ou sur sa fréquence Produits contenant un agent antimicrobien Sirop, poudre pour suspension buvable…. rationnel pour la sélection et l’efficacité du système Produits stériles Intégrité du packaging pour éviter une contamination microbienne

29 3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.2.6 Compatibility
La compatibilité du produit fini avec les diluants de reconstitution ou le dispositif (par ex : précipitation du principe actif dans la solution …) doit être signalée Comprimé : Non applicable

30 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3 3.2 Body of data 3.2 Drug Product
3.2 Drug Substance 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) 3.2.P.3.2 Batch formula 3.2.P.3.3 Description of manufacturing process and process controls 3.2.P.3.4 Control of critical steps and intermediates 3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation

31 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.1 Manufacturer(s)
Nom, adresse et responsabilités de tous les fabricants Site(s) du périmètre de la société ou façonnier(s) Fabrication Packaging (primaire et secondaire) Contrôle Libération Demander systématiquement autorisation d’ouverture et certificat GMP S’assurer que le fabricant est bien enregistré pour la forme pharmaceutique

32 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.2 Batch formula
Liste de tous les constituants à utiliser dans le procédé de fabrication Principe(s) actif(s) et excipients Quantités pour la fabrication sur la base d’un lot industriel Si il en a, décrire les surdosages Si utilisation d’un premix pour le pelliculage décrire plutôt la formule détaillée et rajouter que la solution de pelliculage peut-être utilisée sous forme d’un premix (e.g. Opadry XXX) Référence aux standards qualité in house standard, Ph Eur …

33 Exemple 3.2.P.3.2 : Formidix® Pour une taille de lot industrielle de 550 kg correspondant à environ comprimés pelliculés Principe actif Miraculine° : 150 kg Substance à titre? Excipients Noyau (500 kg) Gélatine : 30 kg Amidon de maïs : 50 kg Stéarate de magnesium : 20 kg Lactose : Diluant / 250 kg ou qs 500 kg si substance à titre Pelliculage (35 kg) Dioxyde de titane : 5 kg Macrogol : 20 kg Hypromellose : 10 kg Red ferric oxide (E172) : 0.02 kg Cas du Prémix => 35 kg Manufacturing additive eliminated during the process Eau purifiée, Alcool…

34 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.3 Description of manufacturing process and process controls (IPC)
Diagramme Etapes du procédé Ne pas citer ce qui à trait à la qualité (pesée, propreté du matériel….) Matériels/équipements utilisés Équipement X ou équivalent Paramètres opérationnels Température, vitesse de rotation… Contrôles du procédé (In Process Controls) Distinguer ce qui a trait à la qualité et ce qui a trait au réglementaire Paramètres critiques Description narrative du procédé de fabrication Spécifications pour les paramètres et les IPC Range, valeur minimale, valeur maximale Conditions environnementales particulières Humidité régulée pour un produit effervescent Justifications si reprocessing

35 Intermédiaires de synthèse
3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.4 Controls of critical steps ans intermediates Tests et critères d’acceptations réalisés aux étapes critiques identifiés en 3.2.P.3.3 du procédé de fabrication Intermédiaires de synthèse Informations sur la qualité et le contrôle des intermédiaires pendant la fabrication Spécifications Procédures analytiques Validation des procédures analytiques Justification des spécifications

36 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation
2 objectifs principaux Garantir une qualité constante Démontrer que les étapes critiques sont sous contrôle Validation sur au moins 3 lots industriels Exception : si procédé standard lots pilotes (10% de la taille de lot) acceptables Numéro et taille des lots, numéro des lots de principe actif, date et lieux de fabrication

37 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.5 Process validation and/or evaluation
Protocole de validation Nombre de lots Type de validation Parfois rétrospective (10 lots industriels) Tests additionnels Minimum IPC et 32P51 Homogénéité du grain, profil granulométrique… Mise en stabilité Conditions de libération Rapport de validation Description, documentation et résultats de l’étude de validation Atteste de la maitrise du procédé

38 3.2.P.4 Control of excipients
3.2 Body of data 3.2.P.4 3.2 Drug Product 3.2 Drug Substance 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.4 Control of excipients 3.2.P.4.1 Specification(s) 3.2.P.4.2 Analytical procedures 3.2.P.4.3 Validation of analytical procedures 3.2.P.4.4 Batch analysis 3.2.P.4.5 Excipients of human or animal origin 3.2.P.4.6 Novel excipients

39 3.2.P.4 Control of excipients
Niveau d’information 3.2.P.4 ≈ 3.2.P.5 Cas particulier des arômes Fournir si possible la formule qualitative et son empreinte chromatographique avec identification des principaux pics Qualité Pharmacopée ou pas? Si Ph. Eur. : Please refers to CEP Exemple : stéarate de magnésium (0229)

40 Search data base online - certification
4 records matching your search string: " magnesium stearate". Issue date - Indicates date of issue of the Certificate number listed.‘ Type - The type of certificate is given as TSE or Chemical or Double and indicates whether a certificate is concerned by TSE risk evaluation ('TSE') or evaluation of chemical and microbiological quality ('Chem.') or both ('Double').‘ Substance Number Substance Certificate Holder Certificate Number Issue Date Status Type 229 Magnesium stearate Ferro Corporation US Independence R1-CEP Rev /11/2007 VALID TSE 229 Magnesium stearate SO.G.I.S Industria Chimica SpA IT Sospiro R1-CEP Rev /11/2006 VALID Double 229 Magnesium stearate Mallinckrodt Inc US St Louis R1-CEP Rev /11/2006 VALID TSE 229 Magnesium stearate PMC BIOGENIX Inc US Memphis R1-CEP Rev /05/2008 VALID TSE

41 3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.1 Specifications
Points à aborder Test Méthode Référence Critère d’acceptation

42 3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.2 Analytical Procedures
Procédures analytiques utilisées pour le contrôle des excipients Fournir la technique de contrôle pour chaque test et la référence de la méthode

43 Protocole et rapport de validation incluant
3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.3 Validation of analytical procedures Informations sur la validation analytique, incluant des données expérimentales obtenues avec les procédures analytiques utilisées pour le contrôle des excipients Protocole et rapport de validation incluant Data collectées pendant la validation, analyse statistique Formules utilisées pour les calculs Si Ph. Eur : validation implicite

44 3. 2. P. 4 Controls of excipients 3. 2. P. 4
3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.4 Justifications of specifications Décrire le rationnel justifiant les spécifications proposées pour les excipients Ex : granulométrie ou teneur en eau Bulletins d’analyse

45 3. 2. P. 4 Controls of excipients 3. 2. P. 4
3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.5 Excipients of human or animal origin Pour les excipients d’origine humaine ou animale Sources, pays d’origine, fabricant / fournisseur, étape d’utilisation Spécifications Description des tests réalisés Données de sécurité virale Détails dans 3.2.A.2 Certificate of suitability (3.2.R) Exemples: Excipient : albumine Source biologique : bovine Pays d’origine : USA Mais aussi stéarate de magnésium, lactose…. Toujours préférer la forme végétale si elle existe (stéarate de magnésium) A prendre en compte dans les développements

46 3.2.P.4 Controls of excipients 3.2.P.4.6 Novel excipients
Pour les excipients utilisés pour la première fois dans un produit fini ou par une nouvelle voie d’administration Details: Fabrication Caractérisation Contrôles Cross-références aux données de sécurité (non clinique/clinique) Sont détaillés en 3.2.A.3 Références croisées avec données de sécurité pré-cliniques et cliniques (module 4 et 5)

47 3.2.P.5 Control of the drug product
3.2 Body of data 3.2.P.5 3.2 Drug Product 3.2 Drug Substance 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.5 Control of the drug product 3.2.P.5.1 Specification(s) 3.2.P.5.2 Analytical procedures 3.2.P.5.3 Validation of analytical procedures 3.2.P.5.4 Batch analysis 3.2.P.5.5 Characterisation of impurities 3.2.P.5.6 Justification of specification(s)

48 3.2.P Drug Product 3.2.P.5.1 Specifications
A présenter sous forme d’un tableau Tests Méthodes Spécifications Libération Péremption (retest) Contrôles Caractères organoleptiques Essais analytiques (identification et dosage du principe actif, essais de pureté) Essais galéniques (désagrégation, masse ou volume délivrable, masse moyenne… Essais biologiques (qualité microbiologique, essai de stérilité…)

49 3.2.P Drug Product 3.2.P.5.1 Specifications
Exercice : rédiger un module 3.2.P.5.1 pour le comprimé Formidix® Se rapporter à la monographie de la pharmacopée 3.2.P.1

50 Exemple 3.2.P.5.1 : Formidix® 4 colonnes
Test Méthode ou référence critère d’acceptation test en stabilité Appearance : visual inspection White round film-coated tablet with a score-line on one face and X123 on the other face Identification of colouring agents Coloured reaction Miraculine identification HPLC Other test Assay of miraculine HPLC : mg of miraculine per tablet ( 95 – 105 % of label claim) Impurities Impurity A : < 0.3% Any other impurity < 0.2% Total < 0.6% Dissolution test Paddle/HPLC, Q = 80 % in 30 minutes Uniformity of dosage unit (2.9.40) Mass / Weight variation, Ph. Eur. Microbial contamination

51 3.2.P Drug Product 3.2.P.5.2 Analytical methods
E-CTD : un module par test Reprendre la technique de contrôle en détaillant le moins possible Essayer de raisonner en concentration Fabrication des solutions, des tampons

52 3.2.P Drug Product 3.2.P.5.3 Validation of analytical procedures
Toute méthode analytique non décrite dans une monographie doit être validée selon les paramètres suivants (ICH Q2(R1)) Specificity Linearity Range Accuracy Precision Detection limit Quantitation limit Robustness System suitability testing Cours/TP chimie analytique

53 3.2.P Drug Product 3.2.P.5.4 Batch analysis
Soit 3 certificats d’analyses signés De préférence lots undustriels Possibilité de reprendre les données dans un tableau Cohérence avec 32P51

54 Impureté de dégradation dans le produit fini
3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.5.5 Characterisation of impurities A renseigner si les impuretés sont différentes de celles décrites en 3.2.S.3.2 (impuretés du principe actif) Cas d’une nouvelle impureté de dégradation du principe actif dans le produit fini Impureté de dégradation dans le produit fini Seuil de report des résultats analytiques Dose maximale journalière Seuil de report ≤ 1 g 0,1% > 1g 0,05%

55 Impureté de dégradation dans le produit fini (suite)
3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.5.5 Characterisation of impurities Impureté de dégradation dans le produit fini (suite) Seuil d’identification Dose maximale journalière Seuil d’identification < 1 mg 1,0% ou 5 µg/jour (le plus petit) 1 mg – 10 mg 0,5% ou 20 µg/jour (le plus petit) > 10 mg – 2 g 0,2% ou 2 mg/jour (le plus petit) > 2 g 0,10% Seuil de quantification < 10 mg 1,0% ou 50 µg/jour (le plus petit) 10 mg – 100 mg 0,5% ou 200 µg/jour (le plus petit) > 100 mg – 2 g 0,2% ou 3 mg/jour (le plus petit) > 2 g 0,15%

56 3.2.P.5 Drug Product 3.2.P.5.6 Justification of specifications
Justifier les normes définies à libération par rapport aux résultats obtenus sur les premiers lots pilotes/industriels Démontrer que les résultats sont conformes aux exigences réglementaires Teneur en principe actif dans le produit fini répondant aux normes 100% ± 5%

57 3.2.P Drug Product 3.2.P.6 Reference Standards or materials
Informations sur les standards de référence ou les substances de référence utilisés pour contrôler le produit fini Renseigne entre autre sur le degré de pureté Fournir un certificat

58 3.2.P.7 Container Closure System
Exigences européennes pour les matériaux de conditionnements Plastic Primary Packaging Materials  : CPMP/QWP/4359/03 Fournir certificats d’alimentarité Description du packaging Packaging primaire Identité de chaque composant entrant en contact direct avec le médicament Spécifications (description and identification) Compendial methods and non-compendial methods (avec validation) Packaging secondaire Pour un packaging secondaire non-fonctionnel (= qui n’apporte pas de protection additionnelle) -> seule une brève description est exigée Pour un packaging secondaire fonctionnel : description (comme pour le packaging primaire)

59 Exemple 3.2.P.7 : Formidix® Niveau d’information Description
3.2.P.7 ≈ 3.2.P.4 Monographie Ph. Eur.? Description Film transparent de Poly-Vinyl Chloride (PVC), 250 µm Film d’aluminium, 20 µm Spécifications PVC Aspect Identifications (spectrophotométrie IR) Epaisseur (250 µ +/- 10%) Aluminium Masse par m2

60 3.2.P.8 Stability 3.2.P.8 3.2 Body of data 3.2 Drug Product
3.2 Drug Substance 3.2 Drug Product 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information 3.2.P.6 Stability 3.2.P.8.1 Stability summary and conclusion 3.2.P.8.2 Post-approval stability protocol and stability commitment 3.2.P.8 Stability data

61 3.2.P.8 Stability ICH température de stockage / humidité
Stability testing of new drug substance and product Invalidation pour les zones III-IV le 08 juin 2006 (voir Q1F) température de stockage / humidité 25°C/60%HR 30°C/65%HR 40°C/75%HR 5°C +/- 3°C Notion de «long terme » et « accéléré »

62 3.2.P.8 Stability 3.2.P.8.1 Stability summary and conclusions
Information sur les études conduites, protocoles utilisés et résultats Objectifs de l’étude(s) Lots testés (numéro de lot, date/lieux de fabrication, taille de lot, packaging…) Conditions de l’étude : température de stockage/humidité (25°C/60%HR, 30°C/65%HR, 40°C/75%HR ou 5°C +/- 3°C), durée, fréquence des tests Paramètres et spécifications suivi dans l’étude de stabilité (tests, références, conditions d’étude, spécifications, fréquence) Résumé des résultats (parfois peut inclure des résultats additionnels d’études de dégradation) But Proposer des recommandations pour: la péremption les éventuelles précautions de stockage

63 3.2.P.8 Stability 3.2.P.8.2 Post approval stability protocol and stability commitment
Non nécessaire si soumission avec 3 lots industriels couvrant la période de péremption proposée Sinon Soumission avec 3 lots industriels engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption Soumission avec moins de 3 lots industriels engagement à mettre en stabilité des lots industriels pour atteindre un total de 3 Soumission sans lot industriel engagement à mettre en stabilité long terme + accélérée sur les 3 premiers lots industriels

64 3.2.P.8 Stability 3.2.P.8.3 Stability data
Résultats complets et détaillés de l’étude de stabilité à présenter dans un format approprié sous forme de Tableaux Ou graphiques ou narratifs Informations sur les procédures analytiques utilisées pour générer les résultats et validation de ces procédures (cross-référence à 3.2.P.5 possible)

65 Exemple 3.2.P.8 : Formidix® 3 lots Conditions de stabilité selon ICHQ1
Site et date de fabrication, taille et type de lot Conditions de stabilité selon ICHQ1 25°C/60% HR (36 mois) 30°C/65% HR (36 mois) 40°C/75% HR (6 mois) Caractéristiques étudiées Aspect Identification du principe actif Masse moyenne Dissolution Dosage du principe actif/ produits de dégradation Qualité microbiologique Sur la base des résultats péremption proposée de 24 mois Précautions de stockage : do not store above 25°C

66 3.2.R Regional information
3.2.A et 3.2.R Module 3 Quality 3.1 Table of content 3.2 Body of data 3.3 Literature reference 3.2 Drug Substance 3.2 Drug Product 3.2.A Appendices 3.2.R Regional information

67 3.2.A.2 Adventious Agents Safety Evaluation
3.2.A Appendices 3.2.A.1 Facilities and Equipment Concerne les produits de biotechnologie et biologiques 3.2.A.2 Adventious Agents Safety Evaluation Pour NCE (New Chemical Entity) et biotech BSE (gélatine par ex) 3.2.A.3 Novel excipients Reprise de la partie S pour l’excipient Référence croisée au module 4

68 3.2.R Regional information
Toute information complémentaire spécifique à chaque région Medical device (CE) Information on TSE (CE) Validation protocol scheme (CE) Executed batch records (USA) Method validation package (USA)ritères d’acceptation

69 Module 2.3 - Quality Overall Summary - QOS
Aucune nouvelle information, donnée ou justification qui ne soit déjà présentée dans le module 3 Pas de création de nouveaux tableaux Directement importés du module 3 Les tableaux et schémas à inclure dans le QOS sont référencés dans la NTA vol. 2B Références croisées Volume / page des autres modules Souligne les points clés du dossier qualité Justification du non-respect des guidelines ICH Régionaux En pratique Rédaction par un expert interne ou externe Signature / CV / déclaration d’intérêts Module 1

70 QOS (Drug Substance) 2.3.S Part 2.3 Body of data 2.3 Drug Substance
2.3.2 Drug Product 2.3.A Appendices 2.3.R Regional information 2.3.S.1 General information 2.3.S.2 Manufacture 2.3.S.3 Characterisation 2.3.S.4 Control of Drug Substance 2.3.S.5 Reference standards or materials 2.3.S.6 Container closure system 2.3.S.7 Stability

71 QOS (Drug Product) 2.3. Part 2.3 Body of data 2.3 Drug Substance
2.3.A Appendices 2.3.R Regional information 2.3.P.1 Description and composition of the DP 2.3.P.2 Pharmaceutical development 2.3.P.3 Manufacture 2.3.P.4 Control of excipients 2.3.P.5 Control of the DP 2.3.P.6 Reference standards or materials 2.3.P.7 Container closure system 2.3.P.8 Stability

72 Links – sites spécialisés
Industrie Site de LEEM (ex SNIP) forum des métiers avec descriptifs : Bourse de l’emploi / stages Législation Partie Q (Quality) Q1 (stabilité), Q2 (validation analytique), Q3 (impuretés), Q4 (Pharmacopoeia), Q5 (biotech), Q6 (spécifications), Q7 (GMP), Q8 (Pharmaceutical development), Q9 (risk management), Q10 (Pharmaceutical Quality System) Partie M (guidelines pluridisciplinaires) M4 : CTD Importance de la maitrise de la langue Anglaise Europe Japon US

73 ????? DES QUESTIONS ???